黃連素對(duì)利培酮治療精神分裂癥患者癥狀及糖脂代謝的影響

張靜，趙永萍，賈瓊，，劉瑩，李美娟，李建功，陳海興，李潔

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市精神衛(wèi)生中心，天津300222；3.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津300450）

論著

黃連素對(duì)利培酮治療精神分裂癥患者癥狀及糖脂代謝的影響

張靜1，趙永萍2，賈瓊1，2，劉瑩2，李美娟2，李建功2，陳海興3，李潔2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市精神衛(wèi)生中心，天津300222；3.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津300450）

目的：探討黃連素對(duì)精神分裂癥患者精神病性癥狀、糖脂代謝的影響。方法：選取64例住院精神分裂癥患者，口服單一抗精神病藥利培酮，將其隨機(jī)分為兩組：研究組服用利培酮+黃連素(300 mg，3次/d)，對(duì)照組服用利培酮+安慰劑(300 mg,3次/d),治療12周。比較治療后外周血空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（Fins）、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白A1(Apo-A1)及載脂蛋白B（Apo-B）水平；并評(píng)估陽性及陰性癥狀量表(PANSS)、臨床療效總評(píng)量表(CGI)、不良反應(yīng)量表(TESS)。結(jié)果：（1）治療12周末,研究組在PANSS陽性癥狀得分[（10.93±2.23）分]與對(duì)照組[（12.24±2.40）分]相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.204；P=0.031）。（2）治療12周末，研究組FPG[（4.42±0.33）mmol/L]、Fins[（7.07±3.10）pmol/L]與對(duì)照組FPG[（5.59±0.60）mmol/L]、Fins[（9.73± 3.05）pmol/L]相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-9.199，P=0.000;t=-3.401，P=0.001）；研究組TC[（4.52±0.55）mmol/L]、TG[（1.34±0.62）mmol/L]、Apo-A1[（1.74±0.61）mmol/L]、Apo-B[（0.93±0.16）mmol/L]與對(duì)照組TC[（4.91±0.59）mmol/L]、TG[（1.86± 0.83）mmol/L]、Apo-A1[（1.24±0.27）mmol/L]、Apo-B[（1.11±0.17）mmol/L]相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.649，P=0.010；t=-2.573，P=0.008；t=4.245，P=0.000；t=-4.154，P=0.000）。(3)比較治療后兩組發(fā)生血糖升高及體質(zhì)量增加不良反應(yīng)的例數(shù)，研究組[1例（3.20%），5例（6.50%）]明顯低于對(duì)照組[8例（24.20%），14例（27.30%）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.842，P=0.016；χ2=5.295，P=0.021）。其余各不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：黃連素可有效拮抗利培酮引起的糖脂代謝異常，改善精神分裂癥患者的陽性癥狀且安全性良好。

精神分裂癥；黃連素；PANSS量表；糖脂代謝

研究顯示，精神分裂癥患者存在代謝相關(guān)酶的異常[1]，精神分裂癥患者出現(xiàn)糖耐量受損是疾病本身所造成的，是獨(dú)立于藥物治療之外的。有研究證實(shí)非典型抗精神病藥能夠造成精神分裂癥患者的血糖、血脂異常[2]。黃連素具有調(diào)節(jié)血脂、血糖和改善胰島素抵抗的作用，此外黃連素具有多巴胺D2受體拮抗劑和多巴胺D1受體激動(dòng)劑的作用，對(duì)緩解精神分裂癥的陽性和陰性癥狀可能有重要作用[3-4]。目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏黃連素用于精神分裂癥患者的相關(guān)研究，本研究采用隨機(jī)安慰劑對(duì)照的方法旨在明確其對(duì)精神分裂癥患者癥狀及糖脂代謝的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 研究對(duì)象均選自天津市精神衛(wèi)生中心2014年3月-2015年1月單一服用利培酮住院治療的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（Diagnosis and statistic manual for mental disorder-5，DSM-5）軸1關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～55歲，病程＜15年，性別不限；（2）目前使用的抗精神病藥劑量穩(wěn)定1個(gè)月以上；（3）無嚴(yán)重軀體疾病，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腦電圖及體格檢查結(jié)果無明顯異常；（4）基線陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分大于等于60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有DSM-5中其他精神疾病患者；（2）難治性精神分裂癥患者；（3）近1個(gè)月內(nèi)接受過無抽搐電休克治療,經(jīng)顱磁刺激治療或者使用長(zhǎng)效抗精神病藥物者；（4）有嚴(yán)重的軀體疾病,包括未控制的高血壓、嚴(yán)重的心血管、腦血管、肺部疾病、甲狀腺疾病、糖尿病、癲癇等；（5）目前正在接受抗炎或免疫抑制治療，包括口服甾體類激素；（6）有慢性感染史,包括結(jié)核病、艾滋病及肝炎等；（7）懷孕以及哺乳婦女。此研究方案經(jīng)過天津市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審查通過并簽署知情同意。

1.2 方法

1.2.1 分組 本研究共入組69名住院精神分裂癥患者（研究組有3名脫落，對(duì)照組有2名脫落，實(shí)際共64名患者）。研究組31例，其中男性14例，女性17例，平均年齡（40.14±9.40）歲。對(duì)照組33例，其中男性15例，女性18例，平均年齡（40.18±12.21）歲。取措施”欄用以評(píng)定對(duì)副反應(yīng)的處理，分成0～6分7個(gè)等級(jí)；依次為不采取任何處理措施、加強(qiáng)對(duì)受試者的觀察、予以癥狀相對(duì)應(yīng)的拮抗藥、改變研究藥物的劑量、改變研究藥物的劑量并予以癥狀相對(duì)應(yīng)的拮抗藥、暫停予以研究藥物治療及終止給予研究藥物治療。

1.2.4 研究過程 本研究為隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，將64名受試者采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法分為研究組和對(duì)照組。研究組服用利培酮+黃連素（300 mg，3 次/d），對(duì)照組服用利培酮+安慰劑（300 mg，3次/d，安慰劑成分為無糖淀粉模擬片），患者在研究期間保持原有利培酮治療劑量。所有患者入組時(shí)均接受基線檢測(cè)（上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及各量表），受試者在研究的第12周重復(fù)基線檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀及療效的比較 采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較臨床癥狀及療效，治療12周末研究組陽性癥狀得分與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.204，P=0.031）。見表1。

表1 治療后研究組與對(duì)照組主要癥狀評(píng)分的組間比較（±s）

表1 治療后研究組與對(duì)照組主要癥狀評(píng)分的組間比較（±s）

*P＜0.05

組別 PANSS總分陽性癥狀總分陰性癥狀總分一般病理分 CGI研究組 51.50±9.50 10.93±2.23 14.29±3.79 26.29±5.68 2.85±0.56對(duì)照組 54.70±7.97 12.24±2.40 15.18±3.08 27.29±6.47 2.91±0.45 t 1.443 2.204-1.020-0.654-0.425 P 0.154 0.031* 0.312 0.521 0.672

2.2 黃連素對(duì)血糖、血脂的影響 采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較研究組與對(duì)照組治療后FPG、Fins，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較TC、TG、Apo-A1、Apo-B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 治療后黃連素對(duì)空腹血糖、胰島素、血脂及載脂蛋白的影響（±s）

表2 治療后黃連素對(duì)空腹血糖、胰島素、血脂及載脂蛋白的影響（±s）

*P＜0.05

組別 FPG/(mmol/L) Fins/(pmol/L) TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) ApoA1/(g/L) ApoB/(g/L)研究組 4.42±0.33 7.07±3.10 4.52±0.55 1.34±0.62 1.74±0.61 0.93±0.16對(duì)照組 5.59±0.60 9.73±3.05 4.91±0.59 1.86±0.83 1.24±0.27 1.11±0.17 t-9.199-3.401-2.649-2.573 4.245-4.154 P 0.000* 0.001* 0.010* 0.008* 0.000* 0.000*

2.3 黃連素不良反應(yīng)評(píng)估 采用χ2檢驗(yàn)比較治療后兩組發(fā)生血糖升高及體質(zhì)量增加不良反應(yīng)的例數(shù)，研究組[1例（3.20%），5例（6.50%）]明顯低于對(duì)照組[8例（24.20%），14例（27.30%）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.842，P=0.016；χ2=5.295，P=0.021）。其余各不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示黃連素對(duì)利培酮引起的糖脂代謝異常有較好的調(diào)節(jié)作用且安全性良好。

3 討論

精神分裂癥是一種慢性、常見的重性精神疾病,給患者及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[5]。近幾年研究顯示，蛋白脯氨酰寡肽酶（POP）是治療精神分裂癥的重要靶點(diǎn)，在精神病狀態(tài)下，比如躁狂和精神分裂癥，脯氨酰寡肽酶活性升高。而黃連素能夠以濃度依賴水平抑制脯氨酰寡肽酶。由于黃連素對(duì)脯氨酰寡肽酶的抑制作用，其對(duì)精神分裂癥的癥狀有緩解作用。此外，黃連素具有多巴胺D2受體拮抗劑和多巴胺D1受體激動(dòng)劑的作用，這對(duì)緩解精神分裂癥的陽性和陰性癥狀有重要作用[4，6-8]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于黃連素對(duì)精神分裂癥患者臨床癥狀改善的研究甚少，本研究對(duì)兩組受試者治療后PANSS量表及臨床療效總評(píng)量表比較，發(fā)現(xiàn)陽性癥狀評(píng)分在第12周末時(shí)有改善，這一結(jié)果可能基于上述機(jī)制。另外，黃連素對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞也起到保護(hù)作用[9]。黃連素可能通過多種途徑輔助改善精神分裂癥的臨床癥狀。

目前有關(guān)非典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者糖脂代謝的影響已達(dá)成共識(shí)。黃連素可能通過減輕四氧嘧啶對(duì)胰島β細(xì)胞的損害，對(duì)胰島發(fā)揮保護(hù)作用而降低血糖[10]。黃連素還可通過對(duì)參與糖原以及脂類的合成轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的抑制參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)[11]。黃連素對(duì)糖尿病患者血糖的影響目前的研究結(jié)果較為一致[12]。本研究精神分裂癥患者口服黃連素12周，結(jié)果證實(shí)研究組FPG、Fins水平明顯低于對(duì)照組，這一結(jié)果與Zhou等[3]的研究一致，提示黃連素可有效改善精神分裂癥患者口服利培酮引起的血糖升高，具有明確地降低精神分裂癥患者血糖的作用。Zhou等[13]還證實(shí)黃連素能夠使糖尿病大鼠的甘油三酯和總膽固醇、載脂蛋白B含量降低。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示黃連素對(duì)高脂飲食聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模型的血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白均有降低作用[12]。本研究結(jié)果證實(shí)研究組與對(duì)照組相比，TC、TG、Apo-A1、Apo-B均顯著降低，提示黃連素可有效拮抗利培酮引起的血脂代謝異常。

黃連素通常被認(rèn)為在臨床使用劑量200～1000mg（每日2～3次）是安全的，最常見的副反應(yīng)是便秘。Liu等[14]研究顯示黃連素不存在細(xì)胞毒性。本研究采用TESS量表評(píng)估藥物不良反應(yīng)，出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為一過性，在給予相應(yīng)對(duì)癥處理后均可緩解。研究組在體質(zhì)量增加及血糖升高兩方面的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。

綜上所述，黃連素對(duì)精神分裂癥患者的糖脂代謝有顯著的調(diào)節(jié)作用及對(duì)陽性癥狀的改善作用，可有效提高患者的生存質(zhì)量，為精神分裂癥的治療和預(yù)后提供了新思路。黃連素作為臨床用藥安全性良好，為新型抗精神病藥物的研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。盡管本研究已盡量考慮并控制可能的干擾因素，選取單一服用利培酮且劑量穩(wěn)定的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，以排除抗精神病藥物對(duì)本研究的影響，但不足之處在于，本研究周期較短，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察以明確患者的恢復(fù)情況及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。此外，本研究樣本量較小，今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)，綜合分析黃連素對(duì)患者預(yù)后、社會(huì)功能及糖脂代謝的影響，從而指導(dǎo)精神分裂癥的治療，改善其預(yù)后及生活質(zhì)量。

[1]季慶，凌衛(wèi)明，程灶火，等.住院精神分裂癥患者血清蛋白和相關(guān)酶改變的對(duì)照研究[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2013，22（3）：199

[2]何妙珍，陳起江，于建華.利培酮對(duì)精神分裂癥患者代謝指標(biāo)影響的對(duì)照研究[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2011，20（12）：1104

[3] Zhou Y，Cao S，Wang Y，et al.Berberine metabolites could induce low density lipoprotein receptor up-regulation to exert lipid-lowering effectsinhumanhepatomacells[J].Fitoterapia，2014，92(8)：230

[4] Chu H，Jin G，F(xiàn)riedman E，et al.Recent development in studies of tetra hydroprotoberberines:mechanism in antinociception and drug addiction[J].Cell Mol Neurobiol，2008，28(4)：491

[5] Phanthunane P，Whiteford H，Vos T，et al.Economic burden of schizophrenia:empirical analyses from a survey in Thailand[J].J Ment Health Policy Econ，2012，15(1)：25

[6]WangX,WangR,XingD,etal.Kineticdifferenceofberberinebetween hippocampus and plasma in rat after intravenous administration of Coptidisrhizomaextract[J].LifeSci，2005，77(24)：3058

[7] Tarrago T，Kichik N，Seguí J，et al.The Natural Product Berberine is a Human Prolyl Oligopeptidase Inhibitor[J].Chem Med Chem，2007, 2(3)：354

[8] Kulkarni S K，Dhir A.Berberine：a plant alkaloid with therapeutic potential for central nervous system disorders[J].Phytother Res, 2010,24(3)：317

[9] Durairajan S S，Liu L F，Lu J H，et al.Berberine ameliorates βamyloid pathology,gliosis,and cognitive impairmentin an Alzheimer’s disease transgenic mouse model[J].Neurobiol Aging，2012,33(12)：2903

[10]Chueh W H，Lin J Y.Protective effect of berberine on serum glucose levels in non-obese diabetic mice[J].Int Immunophamacol，2012，12 (3)：534

[11]Xia X，Yan J，Shen Y，et al.Berberine improves glucose metabolism indiabeticratsbyinhibitionofhepaticgluconeogenesis[J].PLoSOne，2011，6(2)：e16556

[12]Wang Y，Campbell T，Perry B，et al.Hypoglycemic and insulinsensitizing effects of berberine in high-fat diet and streptozotocininduced diabetic rats[J].Metabolism，2011，60(2)：298

[13]Zhou J Y，Zhou S W，Zhang K B，et al.Chronic effects of berberine on blood，liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats[J].Biol Pharm Bull，2008，31(6)：1169

[14]Liu B，Wang G，Yang J，et al.Berberine inhibits human hepatoma cellinvasionwithoutcytotoxicityinhealthyhepatocytes[J].PLoSOne，2011，6(6)：1

（2015-12-17收稿）

論著

1006－8147（2016）04-0338-03

R749.3

A

天津市安定醫(yī)院（天津市精神衛(wèi)生中心）院級(jí)課題經(jīng)費(fèi)資助（1507）

張靜（1988-），女，碩士在讀，研究方向：精神病與精神衛(wèi)生學(xué)；通信作者：李潔，E-mail：jieli@tjmhc.com。