索利那新聯(lián)合三聯(lián)藥物膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征療效分析

王銳，高靖達(dá)，張衛(wèi)，劉春雨，孫二琳，劉利維

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所,天津300211）

研究組和對(duì)照組的教育年限分別為（10.29±3.14）年，（10.06±2.88）年；病程分別為（12.43±8.69）年，（11.76±9.79）年；利培酮用量分別為（3.77±0.85）mg/d，（3.85±0.94）mg／d。經(jīng)比較兩組性別、年齡、受教育年限、病程、服藥劑量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性。
1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法（GOD-POD）測(cè)定，參考值3.15～6.19 mmol/L；空腹胰島素采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，參考值：17.8～173 pmol/L；總膽固醇采用氧化酶法測(cè)定，參考值：＜5.2 mmol/L；甘油三酯采用去游離法測(cè)定，參考值：0.56～1.70 mmol/L；載脂蛋白A1參考值：1.2～
1.8 mmol/L，載脂蛋白B參考值：0.60～1.18 mmol/L，均采用免疫投射比濁法測(cè)定，以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均由天津市精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科協(xié)助檢測(cè)。
1.2.3 癥狀評(píng)定 （1）PANSS：用來(lái)評(píng)定各種精神分裂癥癥狀的嚴(yán)重程度，病情越重總分越高。采取1～7級(jí)的7級(jí)評(píng)分法，每一癥狀條目都按照從無(wú)、極輕、輕度、中度、偏重、重度、極嚴(yán)重從1～7分給以相應(yīng)的分?jǐn)?shù)。其主要的量表包括有陽(yáng)性癥狀量表、陰性癥狀量表、一般精神病理癥狀量表及附加癥狀量表。陽(yáng)性癥狀量表包含：妄想、幻覺(jué)等7個(gè)癥狀條目。陰性癥狀量表包含：情緒退縮、被動(dòng)/淡漠等7個(gè)條目癥狀。一般精神病理量表由緊張、焦慮、自罪感等16個(gè)癥狀項(xiàng)目組成。（2）臨床療效總評(píng)量表(CGI)：用以評(píng)定臨床療效，釆用8級(jí)記分法評(píng)估病情嚴(yán)重程度，按0～7分計(jì)分。比較病人與相同研究中其它病人的病情，每一癥狀條目都按照從無(wú)病、基本無(wú)病、極輕、輕度、中度、偏重、重度、極嚴(yán)重給以相應(yīng)的分?jǐn)?shù)。（3）副反應(yīng)量表（TESS）：可以體現(xiàn)常見(jiàn)的不良癥狀和體征及部分實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。嚴(yán)重程度和采取措施是本研究中主要評(píng)定內(nèi)容，嚴(yán)重程度包括：無(wú)癥狀、極輕或可疑、輕度、中度、重度。“釆

索利那新聯(lián)合三聯(lián)藥物膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征療效分析

王銳，高靖達(dá)，張衛(wèi)，劉春雨，孫二琳，劉利維

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所,天津300211）

目的：探討索利那新聯(lián)合三聯(lián)藥物膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征的臨床有效性及安全性。方法：回顧性分析61例間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者資料。均采用麻醉下行經(jīng)尿道膀胱鏡水?dāng)U張術(shù)后，行膀胱灌注三聯(lián)藥物混合溶液（肝素2.5萬(wàn)單位+2%利多卡因10 mL+5%碳酸氫鈉10 mL+0.9%氯化鈉溶液30 mL，共約50 mL），保留1 h后自行排出，每周1次，共2月。此外，給予口服索利那新5 mg，每日1次，共2月。分別于治療前及治療后1、2月對(duì)盆腔疼痛及尿頻評(píng)分（PUF）、O’Leary-Sant IC癥狀評(píng)分（ICSI）及問(wèn)題評(píng)分（ICPI）標(biāo)準(zhǔn)、平均排尿次數(shù)、最大膀胱容量等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，記錄排尿日記與不良反應(yīng)。結(jié)果：58例患者完成治療，3例因反復(fù)泌尿系感染、無(wú)法耐受膀胱灌藥等原因中止治療。1、2月治療后相關(guān)指標(biāo)與治療前相比，均有改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：索利那新聯(lián)合膀胱水?dāng)U張和膀胱灌注是治療間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征的有效、安全的療法。

間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征；索利那新；膀胱灌注；預(yù)后

間質(zhì)性膀胱炎（interstitial cystitis,IC）是一種慢性的、非感染性的累及膀胱壁全層的炎癥性疾病，是泌尿外科臨床常見(jiàn)的疑難疾病之一，主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿和（或）嚴(yán)重的下腹或會(huì)陰區(qū)疼痛，常反復(fù)發(fā)作[1]。2010年國(guó)際尿失禁咨詢委員會(huì)（International Consultation on Incontinence，ICI）將IC歸為膀胱疼痛綜合征（painful bladder syndrome，PBS）[2]。膀胱疼痛綜合征是一系列具有典型泌尿系癥狀的臨床綜合征，如膀胱、尿道疼痛及尿路刺激癥狀。確切病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前臨床治療多以控制癥狀和改善生活質(zhì)量為主。2011年AUA提出IC/BPS的治療總原則，即先行保守治療和多學(xué)科聯(lián)合治療，然后過(guò)渡到微創(chuàng)治療，最后才考慮尿流改道伴或不伴膀胱切除[3]。一項(xiàng)215例IC/PBS患者平均隨訪9.4個(gè)月的研究結(jié)果顯示，肝素+碳酸氫鈉+利多卡因膀胱灌注治療后，71.3%的患者疼痛癥狀緩解，65.3%的患者夜尿減少[4]。索利那新是選擇性M3受體拮抗劑，對(duì)膀胱有明顯選擇性，可有效降低膀胱逼尿肌的興奮性。我院自2011年1月-2015年9月采用索利那新聯(lián)合膀胱灌注治療58例IC/PBS女性患者，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）有尿急、尿頻、膀胱充盈后恥骨上區(qū)或盆腔疼痛癥狀。（2）麻醉后80 cmH2O壓力下持續(xù)膀胱擴(kuò)張3 min后，膀胱鏡檢發(fā)現(xiàn)彌漫性膀胱黏膜小球狀出血點(diǎn)或Hunner’s潰瘍。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）清醒狀態(tài)下患者排尿量或尿動(dòng)力學(xué)檢查最大膀胱容量＞350 mL。（2）100 mL氣體或150 mL液體充盈膀胱時(shí)無(wú)急迫性排尿感。（3）癥狀持續(xù)＜6個(gè)月。（4）應(yīng)用抗生素或解痙藥物后癥狀緩解。（5）每天清醒狀態(tài)下尿頻次數(shù)＜8次，夜尿＜2次。（6）伴發(fā)尿道或陰道感染、細(xì)菌性膀胱炎、結(jié)核性膀胱炎、放射性膀胱炎、化學(xué)性膀胱炎、盆腔炎癥性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、性傳播性疾病、泌尿系結(jié)石、膀胱癌等。

1.2 一般資料 本組61例女性患者，年齡25～68歲，平均（48.91±8.38）歲。初次發(fā)病到確診時(shí)間為0.5～12年。61例患者均以尿頻、夜尿增多、膀胱區(qū)疼痛或不適等癥狀就診，曾在外院或本院使用過(guò)一種或多種抗生素治療3個(gè)月以上。先經(jīng)門診尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、尿脫落細(xì)胞學(xué)、尿找抗酸桿菌、泌尿系B超、CT等檢查初步篩查，然后入院行尿動(dòng)力學(xué)等檢查、鉀離子試驗(yàn)、麻醉下行膀胱鏡鏡檢進(jìn)行確診，并行水?dāng)U張術(shù)。使用電切鏡切取深至膀胱肌層的1～3塊膀胱黏膜組織行病理學(xué)診斷。

1.3 治療方法 患者取截石位，會(huì)陰部常規(guī)消毒2次，留置10F導(dǎo)尿管，排空膀胱。將2.5萬(wàn)單位肝素、10mL 2%利多卡因、10 mL 5%碳酸氫鈉、生理鹽水配成50 mL混合液灌入膀胱，拔除導(dǎo)尿管，保留1 h后自驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法統(tǒng)計(jì)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

58例患者完成治療，3例因反復(fù)泌尿系感染、無(wú)法耐受膀胱灌藥等原因中止治療。1、2月治療后相關(guān)指標(biāo)與治療前相比，均有改善，并具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。未出現(xiàn)灌注相關(guān)的過(guò)敏、尿道不適等并發(fā)癥。膀胱灌藥期間，有2例出現(xiàn)灌藥后膀胱區(qū)疼痛加重，但能夠保留1 h。

表1 IC/PBS患者綜合治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況(±s)Tab 1 All indicators of the IC／PBS patients between pretreatment and post-treatment of 1 month and 2 months after treatment(±s)

表1 IC/PBS患者綜合治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況(±s)Tab 1 All indicators of the IC／PBS patients between pretreatment and post-treatment of 1 month and 2 months after treatment(±s)

與治療前相比*P＜0.05

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3 討論

IC/PBS所表現(xiàn)出來(lái)的癥狀復(fù)雜多樣，目前并沒(méi)有特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)國(guó)際尿控學(xué)會(huì)制定的間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，結(jié)合患者相關(guān)病史及癥狀對(duì)疑似患者進(jìn)行初步排除，對(duì)不能排除者可行鉀離子試驗(yàn)和膀胱水?dāng)U張等相關(guān)檢查進(jìn)一步明確。美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)現(xiàn)在不推薦鉀離子敏感試驗(yàn)，因?yàn)橛胁糠直颇蚣∵^(guò)度活動(dòng)的患者出現(xiàn)假陽(yáng)性。進(jìn)行水?dāng)U張后膀胱鏡下見(jiàn)到膀胱典型的瀑布樣出血有助于診斷，同時(shí)，膀胱水?dāng)U張也是臨床療效確切的治療手段，相關(guān)研究顯示單獨(dú)行膀胱水?dāng)U張后，IC/PBS患者長(zhǎng)期癥狀緩解率為37%～60%[6]。目前認(rèn)為其機(jī)制主要是人工制造神經(jīng)源性膀胱局部類似體，破壞膀胱黏膜的感覺(jué)神經(jīng)末梢[7]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，水?dāng)U張可能使膀胱微血管發(fā)生改變，肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子增加，從而促進(jìn)膀胱黏膜屏障修復(fù)。

由于個(gè)體確切病因及發(fā)病機(jī)制不明，目前沒(méi)有明確的根治性治療手段，現(xiàn)階段的治療主要以減輕癥狀、改善生活質(zhì)量為主。治療原則首先推薦保守治療和多學(xué)科聯(lián)合治療，然后到微創(chuàng)治療。如以上治療效果欠佳，病癥確實(shí)難以控制，才會(huì)考慮選擇行膀胱全切術(shù)，治療過(guò)程中根據(jù)患者情況及時(shí)調(diào)整治療方案。本次研究采取的是膀胱水?dāng)U張術(shù)后，索利那新聯(lián)合三聯(lián)藥物膀胱灌注綜合治療。索利那新是選擇性M3受體拮抗劑，對(duì)膀胱和尿道的M3受體具有潛在的選擇性。該藥作用機(jī)制是阻斷乙酰膽堿與M受體的結(jié)合過(guò)程，從而降低神經(jīng)和肌肉的興奮性和敏感性，改善患者膀胱疼痛和刺激癥狀的主觀感受，使患者的尿急、尿頻、膀胱疼痛等癥狀得到緩解[8]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)組連續(xù)服用索利那新12周后，與對(duì)照組相比，患者24 h平均排尿次數(shù)相對(duì)減少,平均排尿量增加[9]。在IC/PBS的病因?qū)W說(shuō)中，尿路上皮黏膜表層的氨基葡聚糖（GAGs）層缺陷致使發(fā)病是目前比較認(rèn)可的學(xué)說(shuō)。肝素是一種主要由多糖聚合而成的黏多糖硫酸脂，在膀胱黏膜GAGs層中存在，與透明質(zhì)酸等物質(zhì)共同組成膀胱黏膜屏障。膀胱灌注肝素，可使破損的膀胱黏膜屏障得到修復(fù)，避免尿液中的鉀離子等毒性物質(zhì)透過(guò)破損處進(jìn)入膀胱間質(zhì)中刺激末梢神經(jīng)，并可抑制血管、成纖維細(xì)胞增生，抗感染，保護(hù)膀胱黏膜屏障，從而降低膀胱疼痛感，減少尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀。利多卡因可通過(guò)膀胱黏膜上皮，作用于膀胱感覺(jué)神經(jīng)，產(chǎn)生局部麻醉效果，降低膀胱的敏感性，從而減輕患者疼痛等癥狀。同時(shí)，經(jīng)碳酸氫鈉堿化后利多卡因易于被膀胱黏膜吸收[10]，而且碳酸氫鈉能夠改善膀胱內(nèi)環(huán)境，減輕刺激癥狀。本次研究中，利用索利那新降低神經(jīng)和肌肉的興奮性和敏感性、肝素修復(fù)膀胱黏膜屏障、利多卡因迅速減輕膀胱疼痛及碳酸氫鈉改善膀胱內(nèi)環(huán)境等作用，經(jīng)綜合治療后，患者各項(xiàng)指標(biāo)較治療前顯著改善，癥狀緩解率較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，患者耐受性良好、依從性較強(qiáng)，療效維持時(shí)間較長(zhǎng)。從緩解患者癥狀及提高患者生活質(zhì)量角度來(lái)考慮，該方法是一種簡(jiǎn)便易行、創(chuàng)傷小、臨床療效確切的治療手段。

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（2015-12-28收稿）

論著

1006-8147（2016）04-0341-03

R694

A

王銳（1990-），男，碩士在讀，研究方向：泌尿外科；通信作者：劉利維，E-mail：liulw@tijmu.edu.cn。