腦缺血后谷氨酸通路及其調(diào)控的研究進展

胡捷先(綜述) 陳獻華(審校)

(復旦大學腦科學研究院醫(yī)學神經(jīng)生物學國家重點實驗室 上海 200032)

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腦缺血后谷氨酸通路及其調(diào)控的研究進展

胡捷先(綜述) 陳獻華△(審校)

(復旦大學腦科學研究院醫(yī)學神經(jīng)生物學國家重點實驗室 上海 200032)

谷氨酸作為主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在腦內(nèi)正常生理狀態(tài)下有重要作用,但在腦缺血等多種病理狀態(tài)下,谷氨酸在腦內(nèi)大量釋放和堆積,導致對神經(jīng)元的過度刺激,引起興奮性毒性,并成為缺血性神經(jīng)元損傷的主要誘發(fā)因素。谷氨酸的興奮性毒性主要通過與神經(jīng)元細胞膜上的受體結(jié)合,引起細胞內(nèi)Na+和Ca2+增加。胞內(nèi)Ca2+濃度增加會引起線粒體功能異常、蛋白酶激活、活性氧增加及NO的釋放,從而引起神經(jīng)元的死亡;胞內(nèi)Na+增加將引起過量水分進入細胞,造成神經(jīng)細胞毒性水腫和細胞死亡。因此,深入了解腦缺血后上述谷氨酸通路的調(diào)控機制,并針對該通路的不同環(huán)節(jié)進行干預,將為阻止或減輕缺血性神經(jīng)元損傷提供有效途徑。多種針對谷氨酸通路的腦缺血治療策略正在積極探索中,如抑制谷氨酸合成或釋放、增加谷氨酸清除、阻斷谷氨酸受體或抑制細胞內(nèi)Ca2+濃度增加等。本文將對缺血性腦中風后,谷氨酸引起興奮性毒性的機制以及該系統(tǒng)的調(diào)控機制、相應干預策略的研究進展進行綜述。

腦缺血; 谷氨酸; 受體; 轉(zhuǎn)運體; 興奮性毒性; 神經(jīng)保護

谷氨酸作為主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)廣泛分布于腦內(nèi),其在哺乳動物腦內(nèi)的濃度是多巴胺及5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的1000多倍。谷氨酸參與調(diào)控多項細胞活動和生理功能,如細胞的存活和凋亡、學習、記憶、認知、情緒及運動等[1]。盡管谷氨酸參與了中樞系統(tǒng)的一系列重要的生理功能,但從谷氨酸被報道是一種神經(jīng)毒素以來,結(jié)合后來所提出的谷氨酸-鈣超載學說[2],已證實其與多種疾病相關,如癲、神經(jīng)退行性疾病、腦血管卒中等,其與缺血性神經(jīng)損傷的關系尤為密切。近年來,谷氨酸釋放、轉(zhuǎn)運體功能改變、受體表達及其引起的神經(jīng)細胞損傷級聯(lián)反應等已成為腦缺血機制的研究重點[3]。本文主要介紹腦缺血卒中后谷氨酸造成損傷的機制,并針對其中相應的靶點尋找可能的臨床治療方法。

谷氨酸的合成、釋放和代謝 體內(nèi)生成谷氨酸的途徑有以下3條:(1)谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán);(2)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞利用葡萄糖合成谷氨酸;(3)神經(jīng)元利用神經(jīng)膠質(zhì)細胞所分泌的乳酸鹽合成谷氨酸。其中谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)是主要方式,但其他方式也是必不可少的[4]。

正常情況下,谷氨酸釋放進入突觸間隙與受體結(jié)合發(fā)揮作用,最后將被谷氨酸轉(zhuǎn)運體重攝取重新進入細胞。神經(jīng)膠質(zhì)細胞重攝取的谷氨酸經(jīng)谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS)轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺或經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸,谷氨酰胺由神經(jīng)末梢膜上的囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體(vesicular glutamate transporters,VGLUTs)攝入神經(jīng)元,在線粒體內(nèi)經(jīng)谷氨酞胺酶(phosphate activated glutaminase,PAG)催化脫氨轉(zhuǎn)變成谷氨酸,在VGLUTs和Ⅴ型ATP酶(Ⅴ-ATPase)的共同作用下進入囊泡,形成谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)。α-酮戊二酸則由神經(jīng)末梢膜上的酮戊二酸轉(zhuǎn)運體攝入神經(jīng)元,經(jīng)α-酮戊二酸轉(zhuǎn)氨酶作用生成谷氨酸[5](圖1)。

正常生理情況下,谷氨酸能神經(jīng)末梢突觸囊泡是胞外谷氨酸的主要來源,谷氨酸釋放分為Ca2+依賴性和非Ca2+依賴性。前者是指電壓依賴性Ca2+通道開放,胞外Ca2+進入胞內(nèi)使囊泡去極化,促使囊泡與突觸前膜融合遞質(zhì)釋放,主要負責中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸的釋放;后者是指谷氨酸轉(zhuǎn)運體的翻轉(zhuǎn)作用,當細胞內(nèi)外的離子電勢差改變時,轉(zhuǎn)運體將釋放谷氨酸至突觸間隙中。釋放到突觸間隙中的谷氨酸能夠快速被5種不同的Na+依賴性谷氨酸轉(zhuǎn)運體清除,從而維持谷氨酸穩(wěn)態(tài)[6]。

圖1 谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)示意圖

Fig 1 Schematic representation of glutamate-glutamine cycle

谷氨酸轉(zhuǎn)運體與腦缺血

谷氨酸轉(zhuǎn)運體的分類及轉(zhuǎn)運機制 正常生理狀態(tài)下,谷氨酸在腦內(nèi)不同部位的濃度是不一樣的,谷氨酸能神經(jīng)元細胞質(zhì)、突觸囊泡內(nèi)以及細胞外液中的谷氨酸濃度分別為10 mmol/L、100 mmol/L和1 μmol/L,即谷氨酸主要存在于神經(jīng)細胞內(nèi),囊泡中最多,并且與突觸間隙有顯著濃度差,這種濃度梯度依賴正常的谷氨酸轉(zhuǎn)運體來維持[7]。當突觸間隙的谷氨酸濃度出現(xiàn)異常時,谷氨酸轉(zhuǎn)運體就會迅速做出反應來維持突觸間谷氨酸的正常穩(wěn)態(tài)。由此可見,谷氨酸轉(zhuǎn)運體對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能是非常重要的。

谷氨酸轉(zhuǎn)運體主要包括存在于細胞膜上的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體(excitatory amino acid transporters,EAATs)、囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體(vesicular glutamate transporters,VGLUTs)以及谷氨酸-半胱氨酸轉(zhuǎn)運體(glutamate-cysteine transporters),本文主要介紹EAATs[8]。目前已知的位于細胞膜的轉(zhuǎn)運體有5種:EAAT1(GLAST)、EAAT2(GLT-1)、EAAT3、EAAT4和EAAT5。EAATs的主要功能是調(diào)節(jié)細胞外谷氨酸濃度,使之保持在較低的生理水平以避免毒性作用[9]。其中GLT-1(EAAT2)亞型負責95%的谷氨酸重攝取,Harvey等[10]利用帶有GLT-1基因的病毒載體感染大鼠后,通過微量滲析缺血引發(fā)的胞外谷氨酸堆積明顯降低,相反利用反義核苷酸封閉GLT-1后觀察到更嚴重的谷氨酸積聚。

正常情況下,谷氨酸轉(zhuǎn)運體的活性依賴于膜Na+/K+-ATP酶產(chǎn)生的Na+電化學梯度,它們以跨膜Na+、K+和H+濃度梯度為驅(qū)動力,EAATs每攝取1個谷氨酸同時攝入2個Na+和1個H+,并排出1個K+和1個OH-或(HCO3-)。細胞內(nèi)外Na+、K+的正常濃度由Na+-K+泵維持,因此EAATs轉(zhuǎn)運谷氨酸是一種離子依賴性的耗能過程,整個轉(zhuǎn)運過程是可逆的,轉(zhuǎn)運方向是否逆轉(zhuǎn)或何時逆轉(zhuǎn),取決于細胞膜內(nèi)外的離子濃度,當跨膜濃度差逆轉(zhuǎn)時,EAATs可變攝取為釋放谷氨酸[11](圖2)。

The activity of glutamate transporters rely on sodium electrochemical gradient that is maintained through the activity of Na+/K+ATPases.

圖2 谷氨酸的跨膜轉(zhuǎn)運示意圖

Fig 2 The extracellular glutamate uptake

腦缺血對谷氨酸轉(zhuǎn)運體功能的影響 Johnston等[12]采用核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRS)證明谷氨酸循環(huán)-谷氨酰胺與腦內(nèi)葡萄糖代謝速率密切相關,并且有研究表明谷氨酸的重攝取也是依賴ATP的。當缺血缺氧發(fā)生時,大腦供血不足,能量代謝出現(xiàn)嚴重障礙,谷氨酸的代謝和重攝取都將受到影響。缺血缺氧發(fā)生時,一方面,細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生減少,Na+/K+ATP酶功能障礙,K+在胞外堆積,使細胞去極化,Na+濃度梯度被破壞,轉(zhuǎn)運體無法攝取胞外谷氨酸,細胞內(nèi)高濃度谷氨酸便成為儲存庫,在胞內(nèi)高濃度谷氨酸的驅(qū)動下,谷氨酸轉(zhuǎn)運體發(fā)生逆轉(zhuǎn),造成細胞外谷氨酸堆積,過度激活谷氨酸受體,觸發(fā)引起神經(jīng)元死亡的級聯(lián)反應[13];另一方面,缺血后通過黃嘌呤氧化酶途徑等方式產(chǎn)生大量的氧自由基,這些氧自由基不但可以通過抑制Na+/K+ATP酶活性來影響谷氨酸轉(zhuǎn)運,還將氧化谷氨酸轉(zhuǎn)運體蛋白的半胱氨酸殘基,特別是Cys186 和Cys375,以此來抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運。這些位點都是谷氨酸轉(zhuǎn)運體高度保守區(qū)域,故能夠抑制各個亞型的谷氨酸轉(zhuǎn)運體[14]。

對于缺血缺氧發(fā)生后谷氨酸轉(zhuǎn)運體表達的變化,不同亞型、不同腦區(qū)、不同缺血時間點的變化趨勢和水平都不一致,如Ketheeswaranathan等[15]發(fā)現(xiàn)在大腦皮質(zhì)中,缺血缺氧6 h后GLAST表達開始上升,第2天達高峰,第3天恢復正常,GLT-1的表達遲于GLAST,但維持時間較長。而Yehth等[16]發(fā)現(xiàn)在海馬CA1區(qū),缺血缺氧發(fā)生后,無論是蛋白還是mRNA水平,GLT-1表達均迅速減少,甚至喪失。

谷氨酸受體與腦缺血

谷氨酸受體分類 谷氨酸受體包括離子型受體(ionic glutamate receptor,iGluR)和代謝型受體(metabolic glutamate receptor,mGluR)。離子型受體可分為3種亞型:N-甲基-D-天門冬氨酸受體(n-methyl-d-aspartate receptor,NMDA)和非NMDA受體,后者又分為海人藻酸受體(kainic acid receptor,KAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionicacid receptor,AMPAR)。

NMDA受體廣泛分布于海馬和皮層中,由NR1和NR2兩種亞單位構(gòu)成。該受體興奮時主要引起Na+、Ca2+內(nèi)流和K+外流。NMDA受體參與機體多項生理及病理活動,如學習與記憶、神經(jīng)元重塑、缺血缺氧毒性作用、癲及神經(jīng)退行性病變等[17]。AMPA和KA受體則對電位不敏感,谷氨酸為其內(nèi)源性激動劑,即無需去極化,與谷氨酸結(jié)合即可激活受體。其中AMPA受體的分布與NMDA平行,有4種亞基,主要介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)的快速興奮性突觸傳遞,與學習及記憶等功能有關[18];KA受體則主要分布在海馬CA3、皮質(zhì)等區(qū)域,由5個亞基構(gòu)成,主要與Ca2+代謝、突觸強化和氧化應激等有關[19]。

mGluR屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族,已經(jīng)克隆出mGluR的8種亞型:mGluR1～mGluR8。根據(jù)mGluR氨基酸序列的同源性、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制及藥理學特性分為3型,即Ⅰ型:mGluR1和mGluR5,Ⅱ型:mGluR2和mGluR3,Ⅲ型:mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8[20]。

谷氨酸的突觸釋放和突觸后效應 谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)以囊泡的形式儲存于神經(jīng)末梢,當突觸前膜去極化時,突觸前膜的電壓門控性Ca2+通道(voltage-gated calcium channel,VGCC)開放,囊泡的去極化促進囊泡與突觸前膜融合釋放谷氨酸,谷氨酸與突觸后膜上的NMDAR和AMPAR結(jié)合后發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用。發(fā)揮作用后,谷氨酸被轉(zhuǎn)運體快速重攝取進入胞質(zhì),可以在突觸囊泡中暫時保存,直至下一次釋放[21](圖3)。

Sequestered in vesicles of the pre-synaptic neuron,glutamate is released into thesynaptic cleft upon depolarization.Once released,glutamate binds to ionotropic or metabotropic receptorsof the post-synaptic neuron to potentiate signal transduction.Glutamate clearance from the synaptic cleft is primarily handled by astrocyte-specific excitatory amino acid transporters.The three actions join forces to keep the homeostasis of glutamate.

圖3 谷氨酸突觸釋放、受體激活及重攝取示意圖

Fig 3 The synaptic release,stimulation of glutamate receptor and uptake of glutamate in synapse

腦缺血后過度激活谷氨酸受體觸發(fā)引起神經(jīng)元死亡的級聯(lián)反應 在正常生理條件下,由于重攝取機制的存在,神經(jīng)元只可能短暫暴露于低濃度谷氨酸。但是當病理情況出現(xiàn)時,由于正常機制被破壞,神經(jīng)元會暴露于高濃度谷氨酸,細胞功能出現(xiàn)障礙,造成細胞損傷。

Choi等[22]發(fā)現(xiàn)在體外細胞培養(yǎng)中,當谷氨酸濃度達到10 μmol/L時即可導致神經(jīng)元的死亡,Benveniste等[23]發(fā)現(xiàn)當濃度達到100 μmol/L時可以持續(xù)過度地激活谷氨酸受體。缺血條件下,大腦血流下降,ATP供給減少,一方面直接抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運體的功能,谷氨酸在突觸間隙中積聚,過度激活谷氨酸受體;另一方面,由于過度激活谷氨酸受體,使得細胞內(nèi)外的Na+、Ca2+等的濃度穩(wěn)態(tài)無法維持,導致谷氨酸轉(zhuǎn)運體功能翻轉(zhuǎn),胞內(nèi)高濃度谷氨酸成為突觸間隙中谷氨酸的來源之一,以上各種因素循環(huán)相互影響,不斷加重谷氨酸超載。細胞間隙堆積的谷氨酸使谷氨酸受體過度激活,引起神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+超載、NO生成增多[24]等級聯(lián)式毒性反應,即興奮性毒性,最終導致神經(jīng)細胞死亡(圖4)。

腦缺血后谷氨酸興奮性毒性引起胞內(nèi)Ca2+超載對細胞的影響 Ca2+作為谷氨酸興奮性毒性級聯(lián)反應中的重要一環(huán),在缺血缺氧條件下,對細胞的損傷作用不容小覷。Ca2+是鈣元素在人體中的主要存在形式,也是機體各項生理活動不可缺少的離子,它在維持細胞膜兩側(cè)的生物電位,維持正常的神經(jīng)傳導功能,參與神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、激素合成與分泌中都有無可替代的作用。腦缺血后,大量堆積的谷氨酸可通過以下機制引起細胞內(nèi)的Ca2+濃度大幅上升:(1) 過度激活NMDAR引起鈣離子內(nèi)流;(2) 激活mGluR受體,控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+釋放,提高胞內(nèi)Ca2+濃度[25]。Ca2+濃度的急劇升高會使中性蛋白酶、核酸內(nèi)切酶和磷脂酶等被激活,造成細胞膜、DNA的破壞,使神經(jīng)元骨架破壞,同時產(chǎn)生大量自由基,形成凋亡小體,最終引起神經(jīng)元凋亡。

腦缺血后谷氨酸興奮性毒性引起線粒體功能障礙對細胞的影響 線粒體作為細胞的能量站,是細胞內(nèi)氧化磷酸化和合成ATP的主要場所,是細胞的生命線。除了為細胞供能外,線粒體還參與諸如細胞分化、細胞信息傳遞和細胞凋亡等過程,并擁有調(diào)控細胞生長和細胞周期的能力。研究發(fā)現(xiàn)當胞內(nèi)Ca2+濃度超過0.5 μmol/L時,線粒體將重攝取胞內(nèi)Ca2+[26];缺血再灌注24 h后,線粒體中Ca2+濃度從1～3 nmol/mg 上升到 6～9 nmol/mg[27]。線粒體中大量Ca2+涌入使其膜電位發(fā)生變化,進而引發(fā)線粒體多條途徑的功能障礙,包括抑制線粒體的呼吸作用、引起細胞色素c以及NADH的釋放及其后續(xù)的效應,進而導致線粒體和細胞的多種損傷,造成神經(jīng)元死亡(圖5)。

在上述由谷氨酸興奮毒引起的線粒體功能障礙級聯(lián)反應中,caspase-3在引起DNA損傷和神經(jīng)元凋亡中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn),capase-3功能被抑制后,由谷氨酸處理所導致的細胞死亡率大大降低(降低幅度達50%)[28]。此外,caspase-3還直接影響缺血缺氧損傷的嚴重程度(如壞死、水腫面積)。

谷氨酸興奮性毒級聯(lián)反應中,鈣激活的中性蛋白酶(calpains)也發(fā)揮重要作用。研究表明,當線粒體中Ca2+濃度升高能夠激活失活的蛋白酶(包括calpains),而calpains在壞死和凋亡中發(fā)揮著重要作用,能夠抑制Na+-Ca2+交換泵和mGluR-I。除此之外,caspase-3還將抑制抗凋亡因子蛋白分子(如Bcl-2、Bcl-XL和Bid)活性,并促進促凋亡因子Bax表達,激活下游的caspase-3,進一步清除鈣蛋白酶抑制蛋白,兩者相互作用,共同誘導神經(jīng)細胞死亡[29]。

腦缺血后谷氨酸興奮性毒性引起活性氧自由基產(chǎn)生對細胞的影響 在缺血缺氧中,活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)與谷氨酸興奮性毒性有密不可分的關系。ROS能夠通過氧化和損傷脂質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)來損傷細胞[30](圖6)。

腦缺血后谷氨酸興奮性毒性產(chǎn)生的NO對細胞的影響 腦缺血后,產(chǎn)生的大量谷氨酸會過度激活NMDA受體,導致一氧化氮合酶(nitric oxide synthetase,NOS)活化和高濃度NO產(chǎn)生,從而對細胞造成損傷;而NOS抑制劑可降低NMDA的神經(jīng)毒性[31]。NO主要通過減少細胞能量供給、增強DNA損傷、將超氧化合物轉(zhuǎn)化成過氧亞硝酸鹽等來破壞細胞。盡管Gepdiremen等[32]的研究表明低濃度NO具有神經(jīng)保護作用,但另一方面,NO作為一個高活性分子,可通過增加毒性自由基的水平來損傷細胞。

針對谷氨酸損傷機制的治療方式

缺血缺氧預處理 Blanco等[33]已證明短暫的輕微腦缺血能夠增加腦對缺血的耐受,這就是腦缺血預處理。腦缺血預處理在提高腦缺血耐受性中,通過上調(diào)非Ca2+依賴釋放谷氨酸以及提高谷氨酸轉(zhuǎn)運體表達等方式增強細胞對缺血的抵抗(圖7)。

干預谷氨酸通路的藥物在腦缺血損傷中的作用盡管大量文獻報道了腦缺血損傷中谷氨酸興奮性毒性的機制,但仍沒有找到在臨床上適用于腦缺血損傷的治療方法。谷氨酸在缺血中產(chǎn)生興奮性毒性這一過程涉及諸多方面,若只抑制其中某一環(huán)節(jié),谷氨酸還可以繞過這一環(huán)節(jié)通過其他路徑達到最終效果。針對單靶點的神經(jīng)保護藥物往往可以在動物實驗中減少梗死體積、改善神經(jīng)功能,但在臨床研究中卻得不到有效結(jié)果[34]。這些現(xiàn)象提示我們可以考慮采用聯(lián)合治療的方式,從多方面下手共同抵抗腦缺血損傷。

由于谷氨酸受體阻斷劑的治療效果低于預期,可以考慮從谷氨酸作用的更早階段入手,比如谷氨酸的合成和釋放;或?qū)劝彼崾荏w下游的信號通路進行干預,如使用抗氧化劑阻斷氧化等。具體干預位點見圖8。已有研究發(fā)現(xiàn),β-內(nèi)酰胺拮抗劑(如頭孢曲松鈉)能夠通過刺激GLT-1的表達增加,從而增加谷氨酸的重攝取,降低腦缺血損傷,而不影響其他轉(zhuǎn)運體[13]。

谷氨酸用于治療性研究的現(xiàn)狀和未來策略 關于谷氨酸在腦缺血中的毒性作用及其機制已有大量研究,但仍不能滿足臨床需要。目前關于腦缺血的治療方式仍局限于抗凝劑、溶栓劑等,亟待開發(fā)新的有效安全的藥物。近期發(fā)現(xiàn)結(jié)合力改進后的新型谷氨酸受體拮抗劑具有滿意的神經(jīng)保護作用,由此帶來了新的發(fā)展方向。

結(jié)語 在腦缺血過程中谷氨酸不是簡單的神經(jīng)遞質(zhì),其在神經(jīng)元死亡環(huán)節(jié)中也發(fā)揮一定的作用,其所引發(fā)的興奮性毒性是導致神經(jīng)細胞死亡的重要原因之一。雖然在臨床腦缺血治療上針對谷氨酸的干預已有各種嘗試,但尚未獲得安全有效的治療方式,仍需進一步的探索。

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Research progress of glutamatergic pathway after cerebral ischemia and its regulatory mechanism

HU Jie-Xian, CHEN Xian-Hua△

(StateKeyLaboratoryofMedicalNeurobiology,InstituteofBrainResearch,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Although acting as an important excitatory neurotransmitter and play roles in physiological state of mammalian brain,glutamate also play key roles under several pathological conditions,including cerebral ischemia.The extracellular glutamate was accumulated under cerebral ischemia,which leads to overexcitation of neurons,causing the exitotoxicity and injury of neurons.The eccessive glutamate stimulates the glutamate NMDA receptors on neuronal membrane,leading to influx of Na+and Ca2+.The overload of intracellular Ca2+will lead to a variety of cell abnormalities including mitochondrial dysfunction,activation of proteases and nitric oxide synthase,accumulation of reactive oxygen species and furthermore,cell death.In addition,the elevated intracellular Na+will also induce cytotoxic edema and cell death.Therefore,comprehensive understanding of the regulatory mechanism of glutamatergic pathway may provide novel therapeutic target for reducing neuronal injury under cerebral ischemia.Recently,a variety of neuroprotective strategies have been explored which focus on blocking of glutamate-mediated excitotoxity,e.g.inhibiting of synthesis and release of glutamate,increasing of glutamate clearance,blocking of glutamate receptors,inhibiting of the elevation of intracellular Ca2+and so on.This review aims to make a general summary on the progress in regulatory mechanism of glutamatergic pathway and the intervention strategies after cerebral ischemia.

cerebral ischemia; glutamate; receptor; transporter; excitotoxicity;neuroprotection

國家自然科學基金 (31571037)

Q51

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.0015

2016-01-18;編輯:段佳)

△Corresponding author E-mail:xhchen@fudan.edu.cn

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (31571037).