肌少癥的現(xiàn)況調(diào)查及發(fā)病機制研究進展

陳玲燕 (綜述) 高 鑫(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年科, 2內(nèi)分泌科 上海 200032)

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肌少癥的現(xiàn)況調(diào)查及發(fā)病機制研究進展

陳玲燕1(綜述) 高 鑫2△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年科,2內(nèi)分泌科 上海 200032)

肌少癥是以骨骼肌質(zhì)量減少及其功能減退為主要特點的復(fù)雜綜合征。目前國際上關(guān)于肌少癥的診斷標準各異,根據(jù)不同診斷標準統(tǒng)計肌少癥的患病率存在較大差異。肌少癥是與增齡密切相關(guān)的多種因素綜合作用的結(jié)果。目前對肌少癥的研究還處于初期探索階段,其發(fā)病原因仍不十分清楚,本文就目前肌少癥的現(xiàn)況調(diào)查及發(fā)病機制作一綜述。

肌少癥; 患病率; 發(fā)病機制

肌少癥(sarcopenia)源于希臘語,最早由美國塔夫茨大學(xué)教授Irwin Rosenberg于1989年提出,認為是隨著年齡增長的骨骼肌質(zhì)量的減少及其功能減退。2011 年歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)將肌少癥定義為:一種漸進性和全面的骨骼肌丟失及力量減退的綜合征,并可能導(dǎo)致機體殘疾、生活質(zhì)量下降甚至死亡的不良后果。人類的骨骼肌質(zhì)量在20～90歲之間大約減少了50%,肌肉力量大約在30歲左右達到峰值,50歲以后每十年下降15%,70歲以后大約每十年下降30%[1-2]。肌少癥不但降低了老年人的活動能力和生活質(zhì)量,增加了跌倒及骨折的風險,也給社會帶來了重大負擔。隨著人口老齡化加劇,對于肌少癥的關(guān)注逐漸增加,本文就肌少癥的發(fā)病情況及發(fā)病機制進行綜述。

肌少癥的診斷標準及患病率調(diào)查 目前關(guān)于肌少癥的診斷標準存在較多爭議,國際上使用較多的為EWGSOP標準、國際肌少癥工作組(International Working Group on Sarcopenia,IWGS)標準、美國國立衛(wèi)生研究院基金會(the Foundation for the National Institutes of Health,FNIH)標準。EWGSOP標準著重于骨骼肌質(zhì)量與力量或者功能,IWGS標準關(guān)注骨骼肌質(zhì)量與功能,二者均采用四肢骨瘦組織量(appendicular lean mass,ALM)除以身高的平方(ALM/height2)低于健康人群2個標準差,以此診斷肌肉量減少。EWGSOP標準定義肌少癥為ALM/height2下降(男性≤7.23 kg/m2,女性≤5.67 kg/m2)+步行速度<0.8 m/s和/或握力下降(男<30 kg,女<20 kg)[3]。IWGS診斷肌少癥為ALM/height2下降(男≤7.23 kg/m2,女≤5.67 kg/m2)+步行速度<1 m/s[4]。FNIH標準定義肌肉質(zhì)量減少采用ALM/體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI),診斷標準為:ALM/BMI(男<0.789,女<0.512)+步行速度<0.8 m/s和握力下降(男<26 kg,女<16 kg)[5]。不同的研究顯示[4,6-14]肌少癥的患病率存在較大差別,60歲以上人群患病率為3%～31%(表1)。這可能與診斷標準、研究人群、骨骼肌測量方法等的差異有關(guān)。目前關(guān)于肌少癥的流行病學(xué)研究多為橫斷面調(diào)查,而中國香港的Yu等[15]進行的一項前瞻性研究顯示,65歲及以上的社區(qū)人群肌少癥的年發(fā)病率為3.1%。

肌少癥發(fā)病機制 肌少癥隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸增加,其與增齡之間的關(guān)系已被證實。Martinez等[7]對110例住院患者進行橫斷面調(diào)查顯示,經(jīng)校正后肌少癥與年齡之間的OR值為1.14 (95% CI:1.06～1.23)。Yu等[15]香港學(xué)者對4 000例社區(qū)人群進行前瞻性隊列研究顯示年齡是肌少癥的危險因素,二者之間OR值為1.11 (95% CI:1.07～1.14)。人類的骨骼肌纖維分為Ⅰ型和Ⅱ型,其中Ⅰ型為慢纖維,Ⅱ型為快纖維,Ⅱ型可分為ⅡA與ⅡB兩種亞型。在人類的衰老過程中,骨骼肌纖維數(shù)量下降,Lexell 等[16]對43例15～83歲的健康標本進行尸體解剖,并從骨骼肌面積、大小、數(shù)量以及Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維所占的比例和分布情況進行分析,發(fā)現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量的下降始于25 歲左右,隨后下降速度逐漸加快。Leger等[17]研究顯示,肌少癥主要與Ⅱ型肌纖維的減少密切相關(guān)。增齡除了引起骨骼肌纖維數(shù)量的減少之外,激素水平變化、營養(yǎng)攝入減少、蛋白質(zhì)合成與分解失衡、神經(jīng)-肌肉功能衰退及運動單位重組、線粒體、染色體損傷、炎性因子與自由基氧化損傷及衛(wèi)星細胞的修復(fù)受損、細胞凋亡、熱量和蛋白質(zhì)攝入改變等均與肌少癥有關(guān),這些均是衰老相關(guān)的多因素綜合作用的結(jié)果(圖1)。探明肌少癥發(fā)生與發(fā)展的機制有助于其臨床干預(yù),隨著探討病因的研究不斷深入,目前尚無明確的首要致病因素,但對于以下幾個觀點較為認可。

神經(jīng)肌肉調(diào)節(jié)失衡 運動神經(jīng)元的退化被認為是骨骼肌質(zhì)量和骨骼肌力量下降的主要原因之一[18],從25～70 歲,骨骼肌神經(jīng)減少了25%～50%,尤其在60 歲后,神經(jīng)減少速度加快。運動單位在衰老過程中不斷地重復(fù)去神經(jīng)支配、軸索生長及神經(jīng)支配恢復(fù),而在這個循環(huán)過程中,某些失去運動神經(jīng)元支配的肌纖維在沒有重新獲得運動神經(jīng)元支配時便發(fā)生去神經(jīng)支配性萎縮,嚴重影響運動單位的數(shù)量和功能,可能最終導(dǎo)致骨骼肌減少癥。

營養(yǎng)與運動 蛋白質(zhì)約占肌肉重量的20%,隨著年齡增長,蛋白質(zhì)的攝入量相對不足,造成體內(nèi)蛋白質(zhì)合成減少、體重下降;老年人蛋白質(zhì)合成速度下降,線粒體蛋白和骨骼肌重鏈蛋白合成速率的降低也導(dǎo)致了骨骼肌蛋白合成的不斷下降,此外臨床許多慢性疾病及惡性腫瘤的發(fā)展過程均會不同程度消耗體內(nèi)的蛋白質(zhì),這些情況均會導(dǎo)致機體蛋白質(zhì)合成及分解代謝平衡失調(diào),進而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。Bauer等[19]美國學(xué)者建議老年人蛋白質(zhì)的攝入量應(yīng)該高于年輕人以防治肌少癥,達到1.2 g·kg-1·d-1,每餐約20～30 g,若存在慢性疾病者,則需適當提高蛋白質(zhì)的攝入量,約1.2～1.5 g·kg-1·d-1。近年來,關(guān)于各種氨基酸的研究顯示支鏈氨基酸(branched chain amino acids,BCCAs)對骨骼肌的重要性。補充BCCAs能增加骨骼肌磷酸化,激活p70s6激酶和4E-BP1,從而促進RNA翻譯與蛋白質(zhì)合成[20]。此外補充BCCAs有助于提高睪酮水平,降低皮質(zhì)醇,進而促進合成代謝[21]。多項研究已證明肌少癥會導(dǎo)致骨骼肌力量下降與機體活動功能缺陷,嚴重影響老年人的生活質(zhì)量,提示增加運動訓(xùn)練具有保護作用。一項關(guān)于121個隨機對照研究(RCT)的系統(tǒng)綜述顯示,每周2～3次中等強度以上的阻力訓(xùn)練能增加老年人的日?；顒幽芰?如行走、爬梯、從椅子上坐立等[22]。Kim等[23]進行的一項的RCT試驗結(jié)果表明,補充氨基酸聯(lián)合運動訓(xùn)練不僅有助于提高肌肉力量(OR 4.89,95%CI:1.89～11.27),同時能使大腿肌肉量增加(P=0.007),改善肌肉功能例如步行速度(P=0.007)。

激素水平 機體內(nèi)多種激素可參與蛋白質(zhì)合成與分解代謝,其中能促進蛋白質(zhì)合成的激素有睪酮(testosterone,T)、生長激素(growth hormone,GH)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1) 及維生素D 等。隨著年齡的增長,性腺功能逐漸減退,男性30歲以后T濃度大約每年下降1%,T水平的下降可以導(dǎo)致骨骼肌蛋白的合成減少,可能與肌少癥相關(guān)。一項關(guān)于前列腺癌內(nèi)分泌治療的研究顯示,經(jīng)過6個月的觀察,治療組與對照組相比四肢肌肉量、瘦組織量減少,但體脂增加[24]。但是對于補充雄激素是否有助于改善肌肉功能的看法不一,并且由于雄激素替代治療可能引起心血管、皮膚等方面的不良作用,因此需要進一步的研究。GH通過IGF-1能促進蛋白質(zhì)合成和脂肪分解,隨著年齡增長,其分泌逐漸減少。一項關(guān)于GH治療的系統(tǒng)綜述顯示GH能顯著減少肥肉量[-2.08 kg,95% CI:(-1.35)～(-2.80)],增加瘦肉量 (+2.13 kg,95% CI:1.32～2.94)[25],但由于GH可能導(dǎo)致組織水腫、關(guān)節(jié)痛、腕管綜合征、血糖升高等不良反應(yīng),限制其臨床應(yīng)用。許多研究顯示維生素D可能與肌少癥相關(guān),Kim等[11]研究顯示25 (OH) D與SMI呈正相關(guān)。補充活性維生素D除了可以增加骨量外,還有改善肌力和減少跌倒,進而防止骨折的作用,但是目前對于使用活性維生素D是否可以增加肌量尚無定論,需要進一步的研究。

表1 各橫斷面研究中肌少癥患病率對比

ASM:Appendicular skeletal muscle mass;SMI:ASM/height2(kg/m2);DEXA:Dual-energy X-ray absorptiometry;BIA:Bio-resistance body composition analyzer;KSOS:Korean Sarcopenic Obesity Study;KNHANES:Korea National Health and Nutrition Examination Survey.SMI%=total skeletal muscle mass (kg)/weight (kg)×100.

炎性因子與胰島素抵抗 增齡往往伴隨慢性炎癥狀態(tài),如肥胖、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖尿病等。全身性炎性反應(yīng)是肌少癥的重要因素之一,主要是由于機體中炎性因子增多所致,如腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor α,TNF-α)、IL-1、IL-6、C 反應(yīng)蛋白等。針對炎性因子對肌少癥發(fā)生發(fā)展的影響已經(jīng)有大量研究,Frost等[26]研究結(jié)果顯示TNF-α水平升高,通過Akt/mTOR途徑使肌肉分解代謝增加,從而引起肌肉量減少,Patel等[27]進行的HSS研究(Hertfordshire Sarcopenia Study)顯示IL-6、TNF-α與握力成負相關(guān)。骨骼肌作為人體最大的胰島素靶器官,胰島素抵抗通過mTOR信號傳導(dǎo)異常、E3酶表達增加等途徑,最終引起骨骼肌蛋白的降解增加[28]。Sayer等[29]報告握力的下降與胰島素抵抗指數(shù)HOMR-IR相關(guān)。韓國學(xué)者Kim等[10]對493例健康人群進行的研究顯示HOMR-IR與SMI呈負相關(guān)(男:r=-0.31,女:r=-0.29)。炎性因子與胰島素抵抗導(dǎo)致骨骼肌蛋白合成減少、分解增加,還可能與線粒體功能紊亂[包括線粒體數(shù)量減少及活性下降、過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α (peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma coactivator 1 α,PGC-1α)異常]、ATP生成減少、氧化應(yīng)激、自由基引起的氧化損傷等有關(guān)[29]。在老年糖尿病患者中胰島素抵抗及慢性炎性狀態(tài)十分常見,近些年研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生肌少癥的風險增高。美國的一項研究顯示高糖化血紅蛋白(hemoglobinA1C,HbA1C)水平與肌肉量減少、肌肉力量下降有關(guān)[30]。中國天津一項針對1 069名市郊居民的調(diào)查研究顯示糖尿病增加肌少癥的發(fā)病風險,男、女性O(shè)R分別為5.04 (95% CI:1.70～14.89)和2.36 (95% CI:1.06～5.25)[31]。但是目前尚缺乏控制血糖改善肌肉含量與肌肉力量的證據(jù),需要進一步深入此方面的研究。

遺傳因素 骨骼肌質(zhì)量與力量是肌少癥研究中最常見的兩種表型,二者在個體間差異較大,其中遺傳因素是引起差異的重要因素,可能是由于不同個體間的生長激素及其受體、轉(zhuǎn)運蛋白、肌肉生長抑制素及某些細胞因子的表達水平不同造成的蛋白更新差異所致。分子遺傳學(xué)研究顯示,遺傳因素在骨骼肌質(zhì)量表型中占45%～90%,在肌力中占30%～85%[32]。目前有關(guān)肌少癥表型的相關(guān)基因連鎖研究結(jié)果并不一致,其中人群、種族、樣本量不同等因素造成試驗的可重復(fù)性低、所涉及的染色體區(qū)域范圍較寬可能是其重要原因。在相關(guān)研究中,只有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、α-輔肌動蛋白3 (alpha actinin 3,ACTN3)、肌肉生長抑制素(myostatin,MSTN)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF) 和維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)等基因顯示可能與肌肉質(zhì)量與力量相關(guān),其中MSTN基因在連鎖分析與基因表達研究中的結(jié)果較一致[32]。目前關(guān)于肌少癥遺傳方面的研究還存在很多未知數(shù),需要進一步更深入細致的研究。

結(jié)語 肌少癥與增齡密切相關(guān),除了常見于正常的老年人,還可見于營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、惡性腫瘤及多種炎癥性疾病等情況。肌少癥的發(fā)生會增加跌倒率、致殘率、住院率甚至死亡率,并影響多種疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后,但目前對肌少癥的研究尚處于探索階段,其發(fā)病機制還不十分清楚,且缺乏大樣本數(shù)據(jù)以了解肌少癥的流行病學(xué)特點,基于營養(yǎng)、運動等的干預(yù)研究多數(shù)在社區(qū)老年人中進行,且大多數(shù)研究樣本量較小,缺乏實驗室及大規(guī)模的臨床試驗驗證肌少癥的有效治療策略,需要進一步擴大樣本量進行多中心、多地區(qū)的前瞻性研究。目前我國醫(yī)護人員對肌少癥的認識不足,因此需要加強醫(yī)護人員對肌少癥診斷意識,全民普及肌少癥相關(guān)知識,從而提高肌少癥早期篩查率并制定有效的干預(yù)措施,如預(yù)防跌倒、提高生存質(zhì)量,同時可減少與之相關(guān)的慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展,減少醫(yī)療資源的消耗,減輕社會負擔。

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Research of the current suitation and mechanism of sarcopenia

CHEN Ling-yan1, GAO Xin2△

(1DepartmentofGeriatrics,2DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Sarcopenia is a complex syndrome that is characterized by the loss of muscle mass and function.Without a consensus diagnostic criteria,the global prevalences of sarcopenia varies widely according to different diagnostic criteria.Sarcopenia which is closely related to aging results from multiple factors.The present studies of sarcopenia are at early stage,and the mechanism is still not very clear.In this review,we will review the current suitation and mechanism of sarcopenia.

sarcopenia; prevalence; mechanism

R589.3

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.019

2016-03-14;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:happy20061208@126.com