表皮葡萄球菌生物膜形成的基因調(diào)控及中藥對其抑制作用的研究進展

祖瑞鈴，李燕

·綜述進展·

表皮葡萄球菌生物膜形成的基因調(diào)控及中藥對其抑制作用的研究進展

祖瑞鈴，李燕

表皮葡萄球菌已成為目前生物材料相關(guān)感染的重要病原體，生物膜形成是其主要致病及耐藥因素。生物膜的形成主要有3個階段：黏附、聚集、成熟，每個階段都由不同的因子進行調(diào)控，且機制復(fù)雜。由于生物膜的產(chǎn)生導(dǎo)致表皮葡萄球菌對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，因此，中藥抑制表皮葡萄球菌生物膜的相關(guān)研究逐年增多。本文就近年來表皮葡萄球菌生物膜形成基因調(diào)控及中藥抑制其作用的相關(guān)研究進展作一綜述。

表皮葡萄球菌；生物膜；中藥；基因調(diào)控

表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，SE）是一種常見的定殖在人體皮膚上的凝固酶陰性葡萄球菌，但隨著高分子材料制成的醫(yī)療植入物（導(dǎo)管、人工心瓣膜、人工關(guān)節(jié)等）廣泛應(yīng)用，SE引起的生物材料相關(guān)性感染已逐年上升，生物膜形成是其重要的原因。生物膜（biofilm,BF）是一群粘性的，表面附著的細(xì)菌群，這些細(xì)菌嵌入在細(xì)胞外基質(zhì)，產(chǎn)生一系列分子，包括許多蛋白質(zhì)和胞外聚合物，例如胞間多糖黏附素（polysaccharide intercellular adhesion，PIA），抑制吞噬和免疫分子的活性，以躲避宿主防御[1]。

1 BF的形成及相關(guān)基因的調(diào)控

1.1 BF的形成

細(xì)菌BF的形成主要有3個階段，第一階段是黏附，早期細(xì)菌黏附于生物材料表面主要通過兩者之間存在的理化作用力，后期細(xì)菌通過細(xì)胞外基質(zhì)的某些成分和生物蛋白組分進一步粘附，這一過程需要受體與配體的相互識別與結(jié)合，因而具有選擇性和特異性。第二步是聚集，菌體附著于介質(zhì)表面后，就進入BF的發(fā)展階段，在PIA等因子的介導(dǎo)下，細(xì)菌之間相互聚集，繼而分化、增殖，形成多層的微菌落，同時分泌大量的黏液樣物質(zhì)將之包裹其中形成BF，隨后眾多微菌落的形成進而連接成大的擴散性結(jié)構(gòu)的過程。研究發(fā)現(xiàn)在菌體生長增殖的同時，其分泌的胞外多糖(expolysaccharide，EPS)顯著增加。EPS可黏結(jié)細(xì)菌而形成微菌落，大量微菌落使BF加厚。當(dāng)微菌落擴大到一定程度，BF就進入了成熟階段。在此階段中，細(xì)菌通過密度感應(yīng)系統(tǒng)監(jiān)測其群體的細(xì)胞密度，從而調(diào)節(jié)多種靶基因表達，以保證BF中營養(yǎng)物質(zhì)的運輸和廢物的排出，避免細(xì)菌過度生長而造成空間和營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏。

1.2 BF形成的基因調(diào)控

BF形成的過程十分復(fù)雜，涉及到眾多的基因參與調(diào)控（見圖1），就目前的研究成果來看，其中起重要作用且研究較多的有PIA的調(diào)控基因及密度感應(yīng)系統(tǒng)(quorum-sensing system,QS)。

圖1 BF基因調(diào)控示意圖[2]

1.2.1 PIA及其相關(guān)基因 PIA，也稱聚N-乙酰葡糖胺( PNAG)，缺乏 PIA 的表皮葡萄球菌初期黏附到生物材料上的能力正常，而后期細(xì)胞間相互黏附能力卻大大下降，無法形成BF，說明PIA在細(xì)菌間的粘附過程中起重要作用。PIA是一種粘多糖，是表皮葡萄球菌細(xì)胞外基質(zhì)材料的主要成分，大多數(shù)PIA的結(jié)構(gòu)為β-1,6 連接 2-脫氧-2-氨基-D-吡喃型葡萄糖殘基，其中 80%-85%的單糖 N 端乙?；痆3]。PIA 由 4 個開放閱讀框icaA，icaD，icaB，icaC組成的icaADBC操縱子編碼。4種基因在結(jié)構(gòu)上依次排列，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物分別為IcaA，IcaD，IcaB，IcaC 4種蛋白。icaR基因位于icaA的上游，其產(chǎn)物為IcaR，是DNA結(jié)合蛋白，與icaA的5'端轉(zhuǎn)錄起始點結(jié)合而抑制icaADBC操縱子的轉(zhuǎn)錄形成，從而抑制BF的形成[4]。

隨著對BF基礎(chǔ)研究的深入，新發(fā)現(xiàn)的某些基因如sarA基因、arlRS、IS256插入序列等也可以調(diào)控ica操縱子的表達[5]。sar即葡萄球菌附屬調(diào)節(jié)因子(staphylococcal accessory regulator，sar)，它可以編碼一種DNA結(jié)合蛋白--SarA蛋白，SarA可通過激活agr調(diào)控系統(tǒng)中P2和P3啟動子區(qū)域，增加RNAIII的轉(zhuǎn)錄水平，也可獨立于agr系統(tǒng)發(fā)揮作用。SarA還可以通過控制sepA的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)自溶性的eDNA釋放，從而操控SE的BF形成。此外，sarA可促進icaADBC轉(zhuǎn)錄，因此SE可以使用sarA通過不同途徑參與細(xì)菌間的聚集和BF的積累[6]。Yang Wu等[7]通過建立ArlRS缺陷株，發(fā)現(xiàn)ArlRS缺陷株不能形成像野生株那樣形成緊密堅實的BF，并且通過實時熒光PCR檢測ArlRS缺陷株的ica，rsbU，sigB和sarA的表達都受到了抑制，認(rèn)為arlRS可能通過依賴ica調(diào)節(jié)SE的BF形成。

1.2.2 QS系統(tǒng) SE的QS系統(tǒng)主要有agr和luxS兩種。附屬基因調(diào)節(jié)子(Accessory gene regulator，agr )具有上調(diào)吸附和下調(diào)細(xì)菌分離的分子作用機制[8]，促進SE分泌毒素，降低細(xì)胞表面蛋白，以此來調(diào)控SE的致病力和BF的形成。agrA可以直接調(diào)節(jié)psmα和psmβ基因產(chǎn)生PSM( Phenol-soluble modulin)，PSM是一種具有兩性親和性的短肽。Rong Wang等[9]認(rèn)為PSM與BF形成相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)中等濃度的βPSM可以通過對通道的破壞促進BF的成熟，而高濃度的βPSM導(dǎo)致BF的剝離從而抑制了BF的發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，agr可以通過調(diào)控其他基因的表達來調(diào)節(jié)BF的形成。agr可以通過調(diào)節(jié)atlE的表達來影響AtlE的產(chǎn)生，AtlE是由atlE編碼的與直接粘附有關(guān)的重要的一種自溶素(autolysin)，是一種葡萄球菌細(xì)胞壁溶解酶，位于細(xì)菌細(xì)胞表面。在agr缺失的菌株中，atlE表達增加，細(xì)菌的初始粘附作用增強[10]。另外，agr系統(tǒng)還可以負(fù)調(diào)控SE的clpP基因表達，缺少clpP基因可以抑制SE對高分子材料的粘附能力，缺少clpP基因也抑制了PIA的生成。因此，agr對clpP基因表達的抑制作用可能是它負(fù)調(diào)控SE粘附能力的機制之一。

最近發(fā)現(xiàn)SE中l(wèi)uxS系統(tǒng)可下調(diào)PIA的生成。SE中的luxS決定了AI-2的產(chǎn)生，實驗證明luxS基因可以通過由AI-2介導(dǎo)的細(xì)胞信號機制來抑制SEBF的形成。并且luxS可以在轉(zhuǎn)錄水平上對ica基因的表達進行負(fù)性調(diào)節(jié)。因此luxS依賴的QS系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)PIA的表達，從而調(diào)節(jié)BF的形成。此外，AI-2信號對PSM 的產(chǎn)生也有著重要影響，luxS系統(tǒng)可能還可以通過對PSM 的調(diào)控來影響B(tài)F的成熟和細(xì)菌的脫落。

1.2.3 其他調(diào)節(jié)BF形成的相關(guān)分子 SE的粘附過程可以分為直接粘附和間接粘附，除了AtlE，還有另一種與直接粘附相關(guān)的自溶素Aae，也具有溶菌活性和粘附作用，SSP(葡萄球菌表面蛋白)也參與了直接粘附過程，它們分別由aae和ssp基因編碼。目前對參與間接粘附的細(xì)菌表面蛋白研究較多的是纖維蛋白原結(jié)合蛋白(fibrinogen-binding protein, Fbe)，編碼細(xì)胞壁表面蛋白Fbe。近來有人發(fā)現(xiàn)SE表面的SdrG蛋白可以促進SE粘附上有纖維蛋白原（fibrinogen,Fg）粘附的生物材料上，因此SdrG蛋白與細(xì)菌的粘附也有一定關(guān)系[11]。粘附一旦成功，細(xì)菌就開始大量增殖，在生物材料表面聚集成多層細(xì)胞，形成BF。這個過程需要諸多因子的共同作用，其中較重要的有PIA、AAP等。AAP是一種聚集相關(guān)蛋白(accumulationassociated protein)，可以在SE的細(xì)胞表面形成一種聚合的纖維，同時也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間的粘附[12]。Rahel Decker等[13]發(fā)現(xiàn)Sbp（Small basic protein）對SE在非生物表面定植有重要作用，Sbp可以影響多糖胞間粘附，促進PIA和積累相關(guān)蛋白（AAP）介導(dǎo)的細(xì)胞間聚集。

2 中藥及有效成分抑制BF的相關(guān)研究

由于BF的產(chǎn)生導(dǎo)致SE對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，于是很多學(xué)者試圖從中藥入手找到可以抑制或破壞BF的藥物。大量的體外實驗已明確，很多種中藥對于SE及其產(chǎn)生的BF有抑制作用。下文將介紹一些中藥抑制SE的BF形成的作用機制。

2.1 鹽酸小檗堿

黃連中主要有效成分為小檗堿，別名為黃連素、鹽酸小檗堿，含量可達10%左右。鹽酸小檗堿(berberine)，屬于季胺堿，是生物堿中的一種，具有抗病原微生物、抗腹瀉、抗炎等藥理作用。何敏[14]等人通過熒光定量PCR檢測SE的ica和agr基因的表達，發(fā)現(xiàn)經(jīng)鹽酸小檗堿處理的細(xì)菌ica和agr的表達均受到抑制，因此鹽酸小檗堿可能通過抑制ica和agr的表達來抑制BF的形成。而廖璞等[15]試圖從蛋白方面找到鹽酸小檗堿作用SE的BF的機制，他們發(fā)現(xiàn)雖然經(jīng)鹽酸小檗堿處理以后BF形成關(guān)鍵基因icaA和agr的表達顯著下降，但通過二維電泳進行蛋白質(zhì)篩選并獲得的差異表達蛋白質(zhì)分子中，并未找到agr和icaA基因編碼的蛋白質(zhì)分子，可能它們在翻譯過程中受到修飾，或在提取過程中對周圍環(huán)境過于敏感而提前降解。然后他們進一步發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿可以有效抑制SE的BF形成，并減少BF形成關(guān)鍵物質(zhì)PIA的產(chǎn)生，同時可抑制BF陽性的SE生長。他們通過雙向電泳得到了23個表達差異的蛋白分子，其中有細(xì)菌生存代謝相關(guān)蛋白，如PIA，Lig，SsuB；有細(xì)菌蛋白合成和降解相關(guān)蛋白，如RplE、RpsB、L-LDH等；轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白，如RPΟ7；還有一些蛋白參與了細(xì)菌骨架形成和蛋白磷酸化去磷酸化，以及DNA末端修飾和細(xì)菌反應(yīng)的生化機制，這些都可能參與調(diào)節(jié)了細(xì)菌的生長繁殖，以及其BF的形成。這些蛋白質(zhì)中以細(xì)菌能量代謝和蛋白合成相關(guān)的差異蛋白分子占多數(shù)，提示鹽酸小檗堿可能是通過調(diào)控細(xì)菌代謝和關(guān)鍵蛋白的合成來阻止細(xì)菌增殖和BF的形成[16]。

2.2 蜂膠

蜂膠具有抗菌、消炎、抗氧化、增強免疫、降血糖、降血脂、抗腫瘤等多種功能。蜂膠的成分極其復(fù)雜，類黃酮和萜烯類化合物是其主要活性成份[17]。朱明等人[18]建立葡萄球菌BF模型，并在形成成熟BF后加入不同濃度的新疆黑蜂膠提取物，發(fā)現(xiàn)隨著蜂膠濃度增加其抑菌活性也增加，并且達到一定濃度后BF內(nèi)的活菌數(shù)量明顯減少，但是卻不能完全清除BF內(nèi)的細(xì)菌。姜游帥等[19]發(fā)現(xiàn)蜂膠在低濃度時的抑菌能力較弱，但是亞抑菌濃度卻可以抑制多種毒力因素的產(chǎn)生，比如α-溶血素和BF，通過熒光定量 PCR技術(shù)檢測到和空白對照相比1/2 MIC，1/4 MIC，1/8 MIC蜂膠作用后agrA，mRNA的相對表達量分別是對照組的22%，29%和38%，由此可見蜂膠對agrA轉(zhuǎn)錄的抑制作用。因此蜂膠可能通過抑制agr系統(tǒng)來抑制或破壞BF的形成。

2.3 茅蒼術(shù)

蒼術(shù)在臨床上用于治療脘腹脹滿，食欲不振，泄瀉，水腫，風(fēng)寒感冒等癥狀。茅蒼術(shù)根莖含揮發(fā)油約5%-9%，油的主要成分為蒼術(shù)醇，蒼術(shù)醇為β-桉葉醇和茅蒼術(shù)醇的混合物，二者的含量比約6:4。另含其他多種有機及無機元素等[20]。錢靜漪[21]等發(fā)現(xiàn)茅蒼術(shù)揮發(fā)油對金黃色葡萄球菌的抑制作用具有濃度依賴性，茅蒼術(shù)揮發(fā)油也可抑制細(xì)菌的粘附階段，但是卻與濃度不相關(guān)，在1/4MIC時，抑制作用最強。而通過檢測agrA表達量的變化，也發(fā)現(xiàn)與藥物濃度無明顯線性關(guān)系，但是仍可以抑制agrA基因的轉(zhuǎn)錄。因此茅蒼術(shù)揮發(fā)油可能是通過抑制agrA轉(zhuǎn)錄，使agrA表達下調(diào)，導(dǎo)致agr啟動子P2、P3的轉(zhuǎn)錄下降，從而抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致一些毒力因子的表達下調(diào)，也影響B(tài)F的形成。而金黃色葡萄球菌的agr與SE的agr操縱子具有很高的同源性，茅蒼術(shù)或許也可以通過對agr的抑制作用從而抑制SEBF的生成，但其具體作用機制暫不明確，還需我們進一步探索。

2.4 其他中藥

桃柁酚從新西蘭桃柁羅漢松中提取出來的天然活性產(chǎn)品，富含芳香二萜，具有良好的抗菌活性，能抑制包括葡萄球菌在內(nèi)的多種革蘭陽性菌的生長[22]。王曉紅[23]等實驗發(fā)現(xiàn)在亞抑菌濃度的桃柁酚作用于葡萄球菌后，與對照組相比，隨藥物濃度增加，icaA基因的表達受到抑制，PIA也以相同趨勢受到抑制，agrA基因的表達也逐漸受到抑制；sarA基因的表達先被誘導(dǎo)后被抑制。由于sarA可通過激活agr調(diào)控系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)，也可獨立于agr系統(tǒng)發(fā)揮作用，因此，桃柁酚可能通過影響sarA的轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)控agr系統(tǒng)，最終調(diào)控ica操縱子操縱子的表達；也可能是通過抑制sarA的轉(zhuǎn)錄，直接作用于ica操縱子，進而影響細(xì)胞自溶作用和PIA形成，影響B(tài)F形成。另外，還有魚腥草素鈉可以通過作用于胞外聚合物質(zhì)(Extracellular polymeric substances，EPS)抑制SEBF的形成[24]，裴金樂等[25]也發(fā)現(xiàn)金銀花對SE生成的初期粘附階段有抑制作用，并且可以有效清除成熟BF，官妍等[26]發(fā)現(xiàn)連翹苷雖對SE的BF初始黏附階段無抑制作用，但對BF內(nèi)細(xì)菌的代謝和BF形態(tài)均有顯著影響，姜大娥等[27]也發(fā)現(xiàn)中藥土槿皮的有效成分土槿乙酸，雖不能直接殺滅葡萄球菌，但對其BF形成有抑制作用。除此之外還有五倍子，黃岑等都對SE有顯著抑制作用。

3 小結(jié)與展望

BF的形成是由多因子調(diào)控，而這些因子又受到基因的編碼及調(diào)控，且各基因并不只是獨立地調(diào)控其編碼，而是多機制、多通路地調(diào)節(jié)多個因子，從而使細(xì)菌適應(yīng)外界環(huán)境產(chǎn)生BF。研究BF的形成機制，找到阻斷其表達的藥物或方法，將為臨床治療提供更好的解決方案。由于BF的產(chǎn)生使SE對多種抗生素耐藥，目前已有很多針對葡萄球菌的BF中藥研究，試圖找到可以抑制BF作用的有效藥物，但中藥的研究大多停留在初步階段，尚未闡明其作用機制。不可否認(rèn)的是中藥針對BF有著自己獨特的療效，以后的研究也可針對中藥對BF形成過程中關(guān)鍵基因的阻斷作用來探討其藥用價值，并為治療開辟另一條道路。

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Progress on the gene regulation of biofilm formation and inhibitory effect of Chinese medicine against biofilm of staphylococcus epidermidis/

ZU Rui-ling,LI Yan//(College of Medical Technology, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, Sichuan)

Staphylococcus epidermidis has become an important pathogen in the current biological material related infections. Biofilm turns into the main pathogenic factor, which enables the bacteria to resist multiple antibiotics.There are three phases of the biofilm formation: attachment of bacteria, accumulation and multiplication of bacteria, and maturation of biofilm.Every phase is regulated by many factors with complicated mechanism. Resistant to multiple antibiotics of staphylococcus epidermidis is caused by biofilm production.Therefore, the interests in studying traditional Chinese herbs suppressing and destructing the biofilm are increasing.The gene regulation of biofilm formation and inhibition of some herbs on staphylococcus epidermidisbiofilm formation are reviewed in the paper.

Staphylococcus epidermidis; biofilm; Chinese herbal; gene regulation

R 966

A

1674-926X(2016)03-017-04

四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)項目（2015JY0159）

成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，四川 成都 611137

祖瑞鈴，在讀碩士研究生，主要從事細(xì)菌耐藥分子機制研究

Tel:18502828171 Email:1217202695@qq.com

李燕，教授，主要從事細(xì)菌耐藥的分子機制研究

Tel:15828231203 Email:1067267085@qq.com

2015-07-18