利奈唑胺治療感染性心內(nèi)膜炎臨床分析

盧芬，何朝生，胡湘明，張莉滟，李曉明，廖火生，林蔡弟

· 論著 ·

利奈唑胺治療感染性心內(nèi)膜炎臨床分析

盧芬1，何朝生1，胡湘明1，張莉滟1，李曉明1，廖火生1，林蔡弟1

目的 探討利奈唑胺治療感染性心內(nèi)膜炎（IE）的療效及安全性。方法 納入2009年1月～2015年3月間于廣東省人民醫(yī)院平洲分院收治的診斷為感染性心內(nèi)膜炎并使用利奈唑胺抗感染治療的住院患者11例，分析其臨床特點(diǎn)及使用利奈唑胺治療IE的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 入選患者男性6例，女性5例，平均年齡（47.0±19.4）歲；既往心臟病史：二尖瓣脫垂3例，風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后3例（其中1例安裝起搏器），既往感染性心內(nèi)膜炎病史2例，先天性心臟病史1例，無心臟病史2例；心臟瓣膜損害情況：左心自體瓣膜4例，右心自體瓣膜1例，左右心自體瓣膜1例，人工瓣膜5例；病原菌：糞腸球菌3例，丙酸丙酸桿菌1例，路鄧葡萄球菌1例，金黃色葡萄球菌2例，表皮葡萄球菌1例，血鏈球菌1例，血培養(yǎng)陰性2例；血培養(yǎng)陽性細(xì)菌對(duì)糖肽類及噁唑酮類抗菌藥物均敏感；心臟超聲情況：單純瓣膜贅生物形成5例，贅生物并穿孔3例，贅生物并瓣周膿腫1例，單純瓣膜膿腫2例；治療情況：急診手術(shù)1例，擇期手術(shù)4例，保守治療6例，治愈10例，治愈率達(dá)90.90%；使用利奈唑胺時(shí)間5～56 d，平均（23.6±16.2）d；隨訪時(shí)間最短6個(gè)月，最長4年無復(fù)發(fā)；主要不良反應(yīng)為血小板減少，總共有6例，占54.55%，患者停藥和輸注血小板或予重組人血小板生成素治療后均恢復(fù)正常。結(jié)論 利奈唑胺治療IE臨床療效好，主要不良反應(yīng)為血小板減少，是一種可逆性不良反應(yīng)。

利奈唑胺；感染性心內(nèi)膜炎；臨床療效；血小板減少

利奈唑胺是目前唯一獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的噁唑酮類抗菌藥物，于2000年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，其抗菌作用機(jī)制新穎，與其他藥物無交叉耐藥，對(duì)革蘭氏陽性球菌具有廣譜強(qiáng)效的抗菌活性，口服生物利用度高，組織穿透性強(qiáng)，在全身多種組織中分布濃度高，其良好的臨床療效和安全性已經(jīng)在大量的臨床研究與實(shí)踐中得到證實(shí)[1]。但利奈唑胺治療革蘭陽性球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎的大規(guī)模臨床研究報(bào)導(dǎo)在國內(nèi)外尚少見。本文回顧性分析廣東省人民醫(yī)院平洲分院于2009年1月～2015年3月期間應(yīng)用利奈唑胺治療感染性心內(nèi)膜炎（IE）患者11例，總結(jié)這11例患者的臨床特點(diǎn)，并探討利奈唑胺在IE患者中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 通過電子病歷系統(tǒng)搜索廣東省人民醫(yī)院平洲分院2009年1月～2016年1月診斷IE的住院患者共734例，其中11例患者在住院過程中使用利奈唑胺（斯沃，美國輝瑞公司，用法：靜脈滴注600 mg，1/12 h） 抗感染治療，部分患者病情穩(wěn)定出院后予以序貫治療（斯沃，美國輝瑞公司，用法：口服600 mg，1/12 h）抗感染治療；11例患者均符合改良的Duke診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 收集臨床資料 查閱住院病歷，收集入選患者的性別、年齡、病史、實(shí)驗(yàn)室及超聲心動(dòng)圖檢查、診治過程等臨床資料，并在門診隨訪和電話隨訪患者及家屬詢問患者目前狀況。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 血培養(yǎng)藥敏結(jié)果分析 7例血培養(yǎng)陽性細(xì)菌（3例糞腸球菌及4例葡萄球菌）由法國生物梅里埃VITEK-2 Compact細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行鑒定與藥敏試驗(yàn)，所用試劑為其配套試劑。參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）推薦的MIC法測定腸球菌菌種常用抗菌藥物的最小抑菌濃度；另外有1例血鏈球菌及1例丙酸桿菌采用K-B紙片擴(kuò)散法，操作和結(jié)果判讀按美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（NCCLS）制定的新規(guī)定及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3.2 利奈唑胺不良反應(yīng) 收集患者用藥前后全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝腎功能的動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中記錄白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)；肝功能中記錄丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素；腎功能采用肌酐值，采用改良的腎病膳食改良試驗(yàn)公式估算腎小球?yàn)V過率[3]，以估算的腎小球?yàn)V過率＜60 ml/min定義為腎功能不全[4]。

1.3.3 治療轉(zhuǎn)歸 主要分為治愈，復(fù)發(fā)，未愈，死亡。治愈：應(yīng)用抗生素4～6周后體溫和血沉恢復(fù)正常，自覺癥狀改善和消失，脾臟縮小，紅細(xì)胞和血紅蛋白上升，尿常規(guī)轉(zhuǎn)陰，且在停用抗生素后第1、2、6周作血培養(yǎng)均為陰性，可認(rèn)為IE已治愈[4]。治愈率為治愈患者總數(shù)占治療總?cè)藬?shù)的百分比。復(fù)發(fā)：如在治療結(jié)束，癥狀改善，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后又出現(xiàn)感染征象，且菌種和早期培養(yǎng)相同，稱之為復(fù)發(fā)[4]。未愈：應(yīng)用抗生素治療過程中臨床癥狀未改善或惡化甚至死亡，炎癥指標(biāo)無好轉(zhuǎn)，持續(xù)血培養(yǎng)陽性，贅生物無機(jī)化或縮小。死亡：IE已治愈，由于其他原因?qū)е滤劳觥?/p>

1.4 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0分析數(shù)據(jù)，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示計(jì)量數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的臨床情況描述 共入選11例患者，男性6例，女性5例，男女比例約1:1，年齡25～79歲，平均（47.0±19.4）歲。合并其他疾病情況：1例有2型糖尿病合并慢性支氣管炎史；1例有靜脈藥癮史合并丙型肝炎史；1例有糖尿病史；1例有重度營養(yǎng)不良合并急性腎病綜合征；1例有甲狀腺功能亢進(jìn)合并高血壓，均對(duì)癥治療中?；A(chǔ)心臟病史：二尖瓣脫垂3例，風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后3例（其中1例安裝起搏器），既往感染性心內(nèi)膜炎病史2例，先天性心臟病史1例，無心臟病史2例；心臟瓣膜損害情況：左心自體瓣膜4例，右心自體瓣膜1例，左右心自體混合瓣膜1例，人工瓣膜5例。血培養(yǎng)結(jié)果：糞腸球菌3例，丙酸丙酸桿菌1例，路鄧葡萄球菌1例，金黃色葡萄球菌2例（1例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌），表皮葡萄球菌1例，血鏈球菌1例，血培養(yǎng)陰性2例。超聲提示瓣膜病變特點(diǎn)：單純瓣膜贅生物形成5例，贅生物并穿孔3例，贅生物并瓣周膿腫1例，單純瓣膜膿腫2例（表1）。

2.2 血培養(yǎng)藥敏結(jié)果 3例糞腸球菌對(duì)青霉素類、喹諾酮類、糖肽類及噁唑酮類抗菌藥物均敏感；4例葡萄球菌中有3例對(duì)青霉素耐藥，有1例金黃色葡萄球菌對(duì)苯唑西林耐藥，4例對(duì)糖肽類及噁唑酮類抗菌藥物均敏感（表2）。另有1例血鏈球菌及1例丙酸丙酸桿菌均對(duì)青霉素類、頭孢類、喹諾酮類、糖肽類及噁唑酮類抗菌藥物均敏感。

2.3 利柰唑胺治療IE臨床療效及不良反應(yīng)分析 11例患者使用利奈唑胺治療時(shí)間為5～56 d，平均（23.6±16.2）d。使用利奈唑胺治療過程中患者臨床癥狀均明顯改善，復(fù)查炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性，心臟超聲提示好轉(zhuǎn)；主要不良反應(yīng)為血小板降低，總共有6例，占54.55%，其中1例合并貧血（表3）。

2.4 轉(zhuǎn)歸及隨訪情況 急診手術(shù)1例，擇期手術(shù)4例，保守治療6例，治愈10例，治愈率達(dá)90.90%（10/11）；隨訪時(shí)間最短6個(gè)月，最長4年無復(fù)發(fā)。隨訪內(nèi)容主要包括治療療程結(jié)束后分別于第1、2、6個(gè)月復(fù)查患者臨床癥狀、體溫、血沉、血常規(guī)、尿常規(guī)、血培養(yǎng)、心臟超聲等，治愈患者中隨訪期間有2例出現(xiàn)死亡（1例患者于1年10個(gè)月后因小腦出血死亡，另1例患者于9個(gè)月后死亡，死因不明）。1例患者于3年后出現(xiàn)人工生物瓣重度瓣內(nèi)返流并中度梗阻。未治愈者1例，為主動(dòng)脈瓣人工生物瓣膜置換術(shù)后，患者拒絕手術(shù)，于6個(gè)月后因反復(fù)菌血癥及頑固性心衰死亡（表3）。

表1 11例感染性心內(nèi)膜炎患者的臨床情況

表2 7例血培養(yǎng)陽性細(xì)菌對(duì)各種抗菌素的藥敏結(jié)果（MIC法）

3 討論

目前，利奈唑胺已在臨床使用10余年，現(xiàn)有資料證明利奈唑胺幾乎在所有器官組織（血液，皮膚軟組織，脂肪，肌肉，骨關(guān)節(jié)，肺部，泌尿道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腹腔等）細(xì)胞內(nèi)滲透達(dá)到有效的抑菌濃度，可用于各種敏感菌所致的感染[5]。有學(xué)者認(rèn)為，利奈唑胺與鹽酸萬古霉素注射液相比在治療重癥革蘭陽性菌感染的患者中有更好的臨床效果[6]。但是，由于其只具抑菌活性及長療程使用導(dǎo)致毒副反應(yīng)的不確定性，所以目前仍未被指南認(rèn)定為治療感染性心內(nèi)膜炎的規(guī)范化抗感染藥物[7]。最近，美國心臟學(xué)會(huì)委員會(huì)成員建議，對(duì)于不能耐受萬古霉素或用其它抗生素治療失敗的多重耐藥革蘭陽性細(xì)菌性IE，利奈唑胺是可供選擇的替代藥物[8]。Falagas等[9,10]于2006年統(tǒng)計(jì)，英文文獻(xiàn)已報(bào)道利奈唑胺治療IE 33例，其中大多為多重耐藥革蘭陽性菌感染。2007年Munoz等[11]補(bǔ)充報(bào)道了經(jīng)利奈唑胺治療的IE9例，并對(duì)上述42例的臨床特點(diǎn)與治療效果進(jìn)行了分析，結(jié)果為利奈唑胺治愈率達(dá)79%。

表3 利奈唑胺使用情況及不良反應(yīng)和治療轉(zhuǎn)歸

本文回顧分析我科室近6年使用利奈唑胺治療IE11例，治愈10例（其中包括急診手術(shù)1例，擇期手術(shù)4例，保守治療5例），治愈率達(dá)90.90%，臨床療效好，并且該藥口服生物利用度高，可方便患者出院后口服序貫治療。其中一例病例失敗者考慮原因?yàn)榛颊呔芙^手術(shù)，感染灶未去除有關(guān)，應(yīng)重視手術(shù)治療在感染性心內(nèi)膜炎的重要性；病原菌為糞腸球菌3例，丙酸丙酸桿菌1例，路鄧葡萄球菌1例，金黃色葡萄球菌2例（其中1例為MRSA），表皮葡萄球菌1例，血鏈球菌1例；所有細(xì)菌均對(duì)利奈唑胺敏感。

國外研究報(bào)道，1046例臨床試驗(yàn)患者中，利奈唑胺較常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、失眠、便秘、皮疹和頭暈等；實(shí)驗(yàn)室檢查有肝功能異常、尿素氮升高和血小板減少癥等[12]，偶見可逆性的骨髓抑制[13]。本文回顧性分析利奈唑胺治療感染性心內(nèi)膜炎11例，其中使用利奈唑胺治療時(shí)間最短5 d，最長為56 d，主要不良反應(yīng)為血小板降低，總共有6例，占54.55%，使用利奈唑胺治療后血小板降低時(shí)間分別為5 d，14 d，28 d，35 d，14 d，24 d，其中2例無需停藥，有4例需停藥（其中2例需輸注血小板及重組人血小板生成素治療），多數(shù)患者停藥后3～10 d血小板恢復(fù)正常，其中2例換用氨基糖肽類抗生素治療，血小板無繼續(xù)下降。利奈唑胺相關(guān)性血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，國外報(bào)道其發(fā)生率從2.4%～64.7%各異[14-17]，血小板減少一般認(rèn)為是骨髓抑制，但也有人認(rèn)為與免疫介導(dǎo)有關(guān)，而非骨髓抑制[18]。本文有兩例血小板減少時(shí)行骨髓穿刺涂片及活檢結(jié)果均未提示骨髓抑制。其中有一例出現(xiàn)貧血，考慮可能為利奈唑胺的不良反應(yīng)，但具體原因未明；血小板的生長周期為7～14 d，本文6例患者停藥后3～10 d血小板恢復(fù)正常，說明這是一種可逆不良反應(yīng)。臨床使用利奈唑胺時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測血象尤其是血小板變化。

本研究樣本量較小，且為回顧性研究，IE患者在使用利奈唑胺治療過程中和或聯(lián)合使用多種抗生素治療，可能對(duì)骨髓抑制或血小板減少等不良反應(yīng)存在多重影響；臨床上對(duì)于長療程使用利奈唑胺的療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)總結(jié)尚欠缺，尚需在大樣本量、前瞻性研究中進(jìn)一步證實(shí)。

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本文編輯：阮燕萍

Clinical analysis of infective endocarditis treated with linezolid

LU Fen*, HE Chao-sheng, HU Xiang-ming, ZHANG Li-yan, LI Xiao-ming, LIAO Huo-sheng, LIN Cai-di.*Department of General Medicine, Pingzhou Branch of Guangdong Provincial People's Hospital
(Guangdong Provincial Academy of Medical Sciences), 528251 Foshan, China.

Objective To investigate the curative effect and safety of linezolid in treatment of infective endocarditis (IE). Methods The patients (n=11) diagnose with IE and treated with linezolid in the Pingzhou Branch of Guangdong Provincial People’s Hospital were chosen from Jan. 2009 to Mar. 2015. The clinical characteristics of the patients, and curative effect and adverse reactions of linezolid were analyzed. Results There were 6 male patients and 5 female ones among all patients, and the average age (47.0±19.4). Among all patients, there were 3 with mitral valve prolapsed, 3 with valve replacement after rheumatic heart disease (one of them implanted pacemaker), 2 with history of IE, 1 with history of congenital heart disease, and 2 without history of heart disease. There were 4 cases with left autologous valve IE, 1 with right autologous valve IE, 1 with left-right autologous valve IE, and 5 with artificial valve IE. There were 3 cases with infection of enterococcus faecalis, 1 with propionibacterium, 1 with staphylococcus lugdunensis, 2 with staphylococcus aureus, 1 with staphylococcus epidermidis, 1 with streptococcus sanguis, and 2 with negative blood culture results. Blood culture positive bacteria were sensitive to glycopeptides antibiotics and oxazolidinone antibiotics. There were 5 cases with simple valvular vegetation, 3 with vegetation and perforation, 1 with vegetation and paravalvular abscess, and 2 with simple valvular abscess. There was 1 case with emergency surgery, and there were 4 with selective surgery and 6 with conservative treatment. There were 10 cases cured and the cure rate was 90.90%. The duration of taking linezolid was from 5 d to 56 d and average day=(23.6±16.2). The shortest follow-up time was 6 m and the longest time of no recurrence was 4 y. The major adverse reaction was thrombocytopenia. There were totally 6 cases (54.55%) with thrombocytopenia, and they recovered after stopping medication, transfusing platelet or giving recombinant human thrombopoietin (rhTPO). Conclusion Linezolid is effective to IE in clinic. The major adverse reaction was thrombocytopenia, which is a reversible adverse reaction.

Linezolid; Infective endocarditis; Clinical efficacy; Thrombocytopenia

R542.4

A

1674-4055(2016)11-1333-04

廣東省科技計(jì)劃(2014A020290010);廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目(A2016386)

1528251 佛山,廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院平洲分院綜合內(nèi)科

何朝生,E-mail:13711629988@139.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.14