15 000張門診處方抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用調(diào)查分析

王 波

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210000)

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15 000張門診處方抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用調(diào)查分析

王 波

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210000)

目的：調(diào)查中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)門診抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況和存在的問題，為合理用藥提供參考。方法：隨機(jī)抽取我院2015年1—12月門診處方15 000張，對(duì)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：15 000張門診處方中，抗菌藥物處方1 755張，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用處方154張，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用率達(dá)8.8%(154/1 755)；其中，二聯(lián)用藥率為8.5%(150/1 755)，三聯(lián)用藥率為0.2%(4/1 755)。結(jié)論：抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用基本符合要求，有少數(shù)不合理的現(xiàn)象，需加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的干預(yù)管理。

抗菌藥物； 聯(lián)合應(yīng)用； 用藥分析

近年來(lái)，隨著細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥的現(xiàn)象日益增多，難辨梭菌的新型耐藥菌株也不斷出現(xiàn)[1]。為了延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、提高療效、減少個(gè)別藥物的劑量，抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用具有重要意義[2]。聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物主要是指將2種抗菌機(jī)制或抗菌譜不同的藥物同時(shí)用于治療同一種感染，達(dá)到協(xié)同或相加作用[3]。但聯(lián)合用藥若不合理，不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者的健康，還會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成資源浪費(fèi)?，F(xiàn)對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)門診抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況進(jìn)行調(diào)查分析，為促進(jìn)我院合理聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取我院2015年門診處方15 000張，從中選出所有聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的處方，共1 755張，對(duì)單張?zhí)幏竭M(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，項(xiàng)目包括抗菌藥物的類別、品種、劑型、臨床診斷及聯(lián)合用藥類型。根據(jù)抗菌藥物的藥理，可將抗菌藥物大致分為4大類：繁殖期殺菌劑，如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類；靜止期殺菌劑，如氨基糖苷類；速效抑菌劑，如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類；慢效抑菌劑，如磺胺類、甲氧芐啶等[4]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

1 755張抗菌藥物處方中，聯(lián)合用藥處方154張，聯(lián)合用藥率為8.8%；其中，二聯(lián)用藥處方150張，占總抗菌藥物處方數(shù)的8.5%；三聯(lián)用藥處方4張，占總抗菌藥物處方數(shù)的0.2%，無(wú)三聯(lián)以上用藥處方。聯(lián)合應(yīng)用的抗菌藥物涉及7類12個(gè)品種，以大環(huán)內(nèi)酯類和硝基咪唑類抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用最常見，見表1。劑型方面，包括片劑[克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素、多西環(huán)素(片)、甲氧芐啶)]、膠囊[羅紅霉素、奧硝唑、米諾環(huán)素、多西環(huán)素(膠囊)、左氧氟沙星]和注射劑(慶大霉素、大觀霉素、頭孢曲松鈉)。

表1 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用所涉及的品種分布Tab 1 Distribution of categories of combined use of antibiotics

抗菌藥物類別藥品例次數(shù)構(gòu)成比/%硝基咪唑類奧硝唑、甲硝唑11236 01大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素、羅紅霉素10333 12四環(huán)素類四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素5116 40甲氧芐啶類甲氧芐啶3912 54氨基糖苷類慶大霉素、大觀霉素30 96氟喹諾酮類左氧氟沙星20 64頭孢菌素類頭孢曲松鈉10 32合計(jì)311100 00

2.2 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床診斷情況

二聯(lián)用藥處方主要為口服大環(huán)內(nèi)酯類/四環(huán)素類+硝基咪唑類/甲氧芐啶等治療痤瘡、螨蟲皮炎、酒渣鼻、細(xì)菌性毛囊炎；三聯(lián)用藥處方較少，分別為口服大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑類+慶大霉素治療痤瘡、大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑類+頭孢曲松鈉治療淋病/沙眼衣原體感染，見表2。

表2 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床診斷情況

Tab 2 Clinical diagnosis of combined use of antibiotics

臨床診斷處方數(shù)/張構(gòu)成比/%聯(lián)合應(yīng)用的抗菌藥物(處方數(shù)/張)痤瘡11272 73大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑類(83)；四環(huán)素類+甲氧芐啶(25)；大環(huán)內(nèi)酯類+甲氧芐啶(2)；大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑類+慶大霉素(2)螨蟲皮炎127 79大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑類(1)；四環(huán)素類+硝基咪唑類(10)；大環(huán)內(nèi)酯類+甲氧芐啶(1)酒渣鼻1610 39四環(huán)素類+硝基咪唑類(15)；大環(huán)內(nèi)酯類+甲氧芐啶(1)細(xì)菌性毛囊炎127 79大環(huán)內(nèi)酯類+甲氧芐啶(10)；大環(huán)內(nèi)酯類+左氧氟沙星(2)淋病/沙眼衣原體感染21 30四環(huán)素類+大觀霉素(1)；大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑類+頭孢曲松鈉(1)合計(jì)154100 00

2.3 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的類型分布

以硝基咪唑類聯(lián)合其他抗菌藥物最常見，其次為速效抑菌劑聯(lián)合慢效抑菌劑，見表3。

表3 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的類型分布

Tab 3 Distribution of types of combined use of antibiotics

聯(lián)合應(yīng)用類型具體類別例次數(shù)構(gòu)成比/%硝基咪唑類與各類抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類/四環(huán)素類+硝基咪唑；大環(huán)內(nèi)酯類/四環(huán)素類+硝基咪唑+頭孢菌素類/氨基糖苷類11271 34速效抑菌劑與慢效抑菌劑四環(huán)素類/大環(huán)內(nèi)酯類+甲氧芐啶3924 84靜止期殺菌劑與速效抑菌劑大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑+氨基糖苷類；四環(huán)素類+氨基糖苷類31 91繁殖期殺菌劑與速效抑菌劑大環(huán)內(nèi)酯類+氟喹諾酮類；大環(huán)內(nèi)酯類+硝基咪唑+頭孢菌素類31 91合計(jì)157100 00

注：由于有三聯(lián)用藥，故聯(lián)合用藥總例次數(shù)>聯(lián)合用藥總處方數(shù)

Note：due to combination of three drugs, the total number of cases with drug combination were over prescriptions of drug combination

3 討論

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[5]，臨床上聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物需要有明確指征，單一藥物可以達(dá)到有效治療的，不用聯(lián)合用藥，只有在以下情形才需要聯(lián)合用藥：病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥物不能控制的需氧菌與厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染；單一抗菌藥物不能有效控制的重癥感染；長(zhǎng)期治療，細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥性；聯(lián)合用藥以減少毒性較大抗菌藥物的使用劑量；藥物不易滲入感染部位等。我院門診抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用基本符合上述要求，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象較少，主要以二聯(lián)用藥為主。

痤瘡是毛囊皮脂腺單位慢性炎癥性疾病，痤瘡丙酸桿菌、炎癥和免疫反應(yīng)都可能與發(fā)病機(jī)制相關(guān)，對(duì)中、重度特別是炎癥較重的早期重度痤瘡患者可系統(tǒng)性應(yīng)用抗菌藥物，首選四環(huán)素類抗菌藥物，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素等，只有在不能使用四環(huán)素類抗菌藥物的情況下，方考慮使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物[6]。痤瘡丙酸桿菌為革蘭陽(yáng)性菌，通過釋放脂酶使機(jī)體產(chǎn)生的游離脂肪酸刺激毛囊并誘導(dǎo)分泌腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素8等細(xì)胞因子產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，還會(huì)增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)及影響炎癥后基質(zhì)重塑，導(dǎo)致瘢痕形成[7]。四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對(duì)包括厭氧菌在內(nèi)的許多革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌有較強(qiáng)抑制作用，還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其機(jī)制主要與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和合成，抑制如細(xì)胞因子、活性氧等炎癥介質(zhì)的釋放等相關(guān)[8-9]。有文獻(xiàn)報(bào)道，多西環(huán)素片20 mg、1日2次治療酒渣鼻時(shí)，其在體內(nèi)只有抗炎活性，沒有抗菌活性[10]，所以臨床采用上述小劑量時(shí)只能發(fā)揮多西環(huán)素片的抗炎作用，一般不用于細(xì)菌感染性疾病。硝基咪唑類抗菌藥物能抗厭氧菌和原蟲感染，對(duì)需氧菌或兼性需氧菌無(wú)效，其機(jī)制是硝基咪唑類抗菌藥物的硝基在無(wú)氧環(huán)境下，還原成一種細(xì)胞毒素，干擾細(xì)菌DNA代謝過程，最終使細(xì)菌死亡。四環(huán)素類抗菌藥物通過與細(xì)菌核蛋白體30S亞基的A位結(jié)合，阻止氨基酰-轉(zhuǎn)運(yùn)RNA進(jìn)入A位，從而抑制肽鏈增長(zhǎng)，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物通過與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，這2種抗菌藥物的作用靶點(diǎn)與硝基咪唑類不同，聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同相加的作用，減少細(xì)菌耐藥性。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲硝唑還能抑制機(jī)體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有抗氧化和免疫抑制作用，可以用于治療酒渣鼻或其他炎性皮膚病[11]。其他硝基咪唑類抗菌藥物是否有類似藥理作用，本調(diào)查未查到相關(guān)文獻(xiàn)。

痤瘡丙酸桿菌和蠕形螨均是正常皮膚表面常見細(xì)菌和寄生蟲，治療以有效抑制其繁殖為目的，并不是完全消滅。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院多分別應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗菌藥物聯(lián)合硝基咪唑類抗菌藥物治療痤瘡、螨蟲皮炎、酒渣鼻等皮膚病。治療中、重度痤瘡患者時(shí)，聯(lián)合硝基咪唑類抗菌藥物不僅可以增強(qiáng)殺滅厭氧菌的效果，還能抑制同時(shí)存在于痤瘡患處的螨蟲感染。螨蟲皮炎治療中，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物只能抑制免疫反應(yīng)，并不能影響毛囊內(nèi)蠕形螨的數(shù)量，聯(lián)合硝基咪唑類抗菌藥物可有效減少毛囊內(nèi)蠕形螨數(shù)量，在這種情況下，大環(huán)內(nèi)酯類與硝基咪唑類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，在抑制螨蟲生長(zhǎng)的同時(shí)還能緩解炎癥情況。

對(duì)于嚴(yán)重的囊腫性痤瘡，我院臨床上常配合使用醋酸曲安奈德混懸劑+1%利多卡應(yīng)注射液+慶大霉素注射液囊內(nèi)注射，使病情迅速緩解。但是，氨基糖苷類抗菌藥物對(duì)厭氧菌的敏感性差甚至耐藥[12]，且《中國(guó)痤瘡治療指南(2014修訂版)》中也只推薦配合使用醋酸曲安奈德混懸劑+1%利多卡應(yīng)注射液治療囊腫型痤瘡，聯(lián)合應(yīng)用慶大霉素注射液缺乏合理依據(jù)。

甲氧芐啶單獨(dú)使用易引起細(xì)菌耐藥性，故在臨床上其常與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)抗菌作用，減少細(xì)菌耐藥現(xiàn)象。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院門診主要使用四環(huán)素類與甲氧芐啶聯(lián)合治療痤瘡，大環(huán)內(nèi)酯類與甲氧芐啶聯(lián)合治療痤瘡、螨蟲皮炎、酒渣鼻及細(xì)菌性毛囊炎，均為速效抑菌劑與慢效抑菌劑的聯(lián)合應(yīng)用，這2種類型的抗菌藥物作用靶位不同，可產(chǎn)生協(xié)同抑菌作用。但在治療螨蟲皮炎時(shí)，甲氧芐啶是否也能增強(qiáng)四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的抗炎作用，尚未可知，需要進(jìn)一步研究。

感染淋病奈瑟菌或生殖道沙眼衣原體，男性常表現(xiàn)為尿道炎，女性常表現(xiàn)為宮頸炎和盆腔炎等，在不能排除厭氧菌感染的情況下，臨床上常二聯(lián)或三聯(lián)應(yīng)用抗菌藥物，盡量覆蓋可能的感染源。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院臨床上采用四環(huán)素類抗菌藥物聯(lián)合大觀霉素、大環(huán)內(nèi)酯類及硝基咪唑類抗菌藥物聯(lián)合頭孢曲松來(lái)治療。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，頭孢菌素類抗菌藥物為繁殖期殺菌劑，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為速效抑菌劑，兩者聯(lián)合應(yīng)用，速效抑菌劑使細(xì)菌迅速處于靜止?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致繁殖期殺菌劑不能發(fā)揮殺菌作用而使療效降低，產(chǎn)生拮抗作用[13]。但《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2015年版)》中將大環(huán)內(nèi)酯類與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用作為重癥肺炎和老年人及有基礎(chǔ)疾病肺炎患者的經(jīng)驗(yàn)治療措施之一。在體外實(shí)驗(yàn)室條件下，大環(huán)內(nèi)酯類與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有拮抗作用，但體內(nèi)情況卻不相同，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物可抑制細(xì)菌生物被膜形成，并在細(xì)菌表面菌膜上形成孔穴，有利于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物通過孔穴進(jìn)入菌膜內(nèi)層而發(fā)揮殺滅細(xì)菌作用，兩者具有協(xié)同功效[14]。

《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2015年版)》也將大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合氟喹諾酮類抗菌藥物作為經(jīng)驗(yàn)治療措施之一，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用也是由于菌膜表面的孔穴利于氟喹諾酮類抗菌藥物進(jìn)入接觸細(xì)菌，干擾細(xì)菌DNA復(fù)制而殺滅細(xì)菌。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院主要聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與左氧氟沙星治療細(xì)菌性毛囊炎。細(xì)菌性毛囊炎主要是由葡萄球菌引起的化膿性感染，雖然左氧氟沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌及厭氧菌均有殺菌作用[15]，但如果大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物即可控制感染，則不需要聯(lián)合用藥。

綜上所述，我院抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用基本符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》的要求，也存在少數(shù)不合理現(xiàn)象?？咕幬锊缓侠淼穆?lián)合應(yīng)用，不僅會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)有發(fā)生二重感染的可能，增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此，臨床醫(yī)務(wù)人員仍需加強(qiáng)對(duì)聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的干預(yù)管理。

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Investigation and Analysis on Combined Use of Antibiotics in 15 000 Outpatient Prescriptions

WANG Bo

(Dept.of Pharmacy, Skin Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences/Peking Union Medical College,Jiangsu Nanjing 210000, China)

OBJECTIVE：To investigate the basic situation and existing problems of the combined use of antibiotics in Skin Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to provide reference for the rational drug use. METHODS: 15 000 outpatient prescriptions from Jan. to Dec. 2015 were randomly extracted from our hospital, statistical analysis was conducted on combined use of antibiotics. RESULTS: Of the 15 000 outpatient prescriptions, antibiotics prescriptions were 1 755 cases, combined use of antibiotics were 154 cases, the rate of combined use of antibiotics was 8.8%(154/1 755); among which, the rate of combination of two drugs and three drugs were respectively 8.5%(150/1 755) and 0.2%(4/1 755). CONCLUSIONS: The combined use of antibiotics in our hospital is basically in line with the requirements, but there are still some irrational phenomenon. Therefore, clinical staff need to strengthen intervention management of the combined use of antibiotics.

Antibiotics; Combined use; Analysis of drug use

R978.1

A

1672-2124(2016)11-1548-04

2016-05-04)

*藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：804536857@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.038