線粒體腦肌病合并動脈瘤1例報(bào)告

劉婧婷， 商秀麗

?

線粒體腦肌病合并動脈瘤1例報(bào)告

劉婧婷， 商秀麗

線粒體腦肌病是一組線粒體DNA缺陷導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變，常累及多個系統(tǒng)，以腦和肌肉受累最多，由于臨床表現(xiàn)多樣化而診斷困難、容易誤診。線粒體腦肌病伴乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephaIomyopathy，lactic acidosis and stroke like episodes，MELAS)多以偏頭痛、癲癇、卒中樣發(fā)作、惡心嘔吐、癡呆、身材矮小、神經(jīng)性耳聾等癥狀為主要表現(xiàn)，其中以癲癇、卒中樣發(fā)作為首發(fā)癥狀的為多見。其癥狀類似病毒性腦炎和腦梗死，極易誤診。目前關(guān)于MELAS無特異性的治療，“雞尾酒”療法是其主要的治療形式，一般包括能量合劑及特殊維生素補(bǔ)充療法，治療效果不佳且無法根治。

現(xiàn)以我院確診的以視力障礙為首發(fā)表現(xiàn)的線粒體腦肌病合并動脈瘤1例，對其臨床表現(xiàn)的特異性和治療方案加以報(bào)道和分析。

1 臨床資料

患者，男性，53歲，以“視物成雙4 d，左眼失明1 d，右眼失明12 h”于2015年11月10日入住中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者于2015年11月開始無明顯誘因出現(xiàn)視物成雙，伴頭迷、頭痛、記憶力下降、出門易走失，入院1 d前出現(xiàn)左眼無光感，12 h前出現(xiàn)右眼無光感，無視物旋轉(zhuǎn)、眼球疼痛。就診于中國人民解放軍第202醫(yī)院，未確診，轉(zhuǎn)至我院。入院當(dāng)天出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼向左側(cè)凝視，隨后四肢強(qiáng)直屈曲伴神志不清、口吐白沫，無舌咬傷及尿失禁，歷時4 min患者意識恢復(fù)，肌肉松弛，隨后進(jìn)入昏睡，清醒后出現(xiàn)間斷頭痛。根據(jù)其入院血糖檢驗(yàn)結(jié)果，診斷其為2型糖尿病。入院18 d內(nèi)患者出現(xiàn)3次癲癇發(fā)作，均表現(xiàn)為神志不清伴四肢強(qiáng)直抖動，事后無頭痛。11月28日-12月5日患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。既往聽力障礙，否認(rèn)高血壓、冠心病病史。家族中無類似疾病者。入院查體：T：36.5℃，P：76次/分，R：18次/分，Bp：123/81 mmHg(1 mm Hg=0.1333 kPa)。身材瘦小(BMI指數(shù)15.42)，神志不清，四肢肌力Ⅳ級，肌張力、腱反射正常，雙耳聽力下降，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不能配合。輔助檢查：血漿乳酸測定LAC 20.8 mg/dl(空腹)，血漿乳酸測定LAC 28.5 mg/dl(運(yùn)動前即刻)，血漿乳酸測定LAC 38.6 mg/dl(運(yùn)動后即刻)，血漿乳酸測定LAC 31.3 mg/dl(運(yùn)動后5 min)。貧血系列：血清維生素B12測定VB12>1476.00 pmol/L。肝功能：TP：63.7 g/L，ALB 37.0 g/L，GGT：20 μ/L，ALT：15 μ/L，LDL-C：2.78 mmol/L，TG：1.75 mmol/L，AST：19 μ/L，Cys-c：1.21 mg/L，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：8.39×109，粒細(xì)胞比率：74.4%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：4.11×1012，血紅蛋白：123 g/L，心肌酶：CK：92 U/L，LDH：203 U/L，AST：19 U/L,肌鈣蛋白：0.005 mg/ml。CRP：8.01 mg/L。OGTT測試：空腹血糖：7.98 mmol/L，餐后2 h：14.37 mmol/L。血鈣磷、腎功能、風(fēng)濕系列檢查正常。2015年11月10日頭部磁共振彌散顯示：雙側(cè)頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下明顯高信號，腦梗死可能(見圖1)。2015年11月10日頭部磁共振平掃示：頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下高信號(見圖2)。2015年11月10日頭部MRS(3.0T)顯示：雙側(cè)枕葉病變，Cho峰升高，NAA峰降低，可見倒置高大Lac峰(見圖3a,b)。2015年11月12日頭部CT顯示：雙側(cè)顳枕葉低密度影(見圖4)。2015年11月27日腦電圖顯示：廣泛重度異常腦電圖。2015年11月27日復(fù)查頭部MRI顯示：雙側(cè)顳葉、頂葉病變，伴右側(cè)顳葉皮質(zhì)板層壞死(見圖5)。2015年11月10日頭頸聯(lián)合CTA：左側(cè)頸內(nèi)動脈床突段小動脈瘤形成(見圖6)。DNA檢測：m.3243A>G(約10%)致病突變。初步診斷：(1)腦梗死；(2)線粒體腦肌病；(3)2型糖尿??；(4)頸內(nèi)動脈瘤。本病例患者在傳統(tǒng)雞尾酒療法的基礎(chǔ)上，加用了我國自主研制的新藥丁苯酞，其動脈瘤情況由于家屬拒絕未進(jìn)行進(jìn)一步檢查和外科治療，2～3 w后頭痛次數(shù)減少，癲癇發(fā)作消失，醫(yī)囑離院。

2 討 論

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)最早于發(fā)現(xiàn)于1984年，是最常見的母系遺傳的線粒體疾病之一[1]。一般患者早期，特別是幼兒期并無癥狀，生長發(fā)育正常，以后出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、身材矮小，作為母系遺傳病，線粒體疾病常合并糖尿病。文獻(xiàn)報(bào)道，65%～76%的MELAS患者于20歲之前發(fā)病， 5%～8%的人在2歲之前發(fā)病[2～4]，本病例發(fā)病年齡大于50歲，與既往研究略有差異，其身材矮小、入院時診斷糖尿病符合線粒體疾病表現(xiàn)。MELAS綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，系統(tǒng)器官受累，除卒中樣發(fā)作外，可出現(xiàn)肌病，表現(xiàn)為肌無力、疲乏或肌痛。以往文獻(xiàn)報(bào)道，線粒體腦肌病可出現(xiàn)的其他的癥狀包括：癡呆、眼瞼下垂、眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、周期性腦病、視聽障礙、性早熟、甲狀腺功能低下、肥厚或擴(kuò)張型心肌病、心律失常、多毛和身材矮小等。其中，以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的較為多見，極易誤診為病毒性腦炎。15%的患者頭痛是其臨床首發(fā)癥[5]，以視力障礙為首發(fā)癥狀的線粒體腦病多見于兒童期發(fā)病，成人鮮少報(bào)道。本病例以視力障礙為首發(fā)癥狀，且年齡較大，與既往對線粒體腦肌病研究并不完全吻合。聽力障礙為MELAS患者的常見癥狀，發(fā)生率達(dá)77%[6]。卒中樣發(fā)作見于84%～99%的MELAS患者[2～3]。本病例患者身材矮小、長期聽力障礙，發(fā)病初期伴有卒中樣發(fā)作，伴有頭痛，符合線粒體腦肌病的常見表現(xiàn)，且其早期頭部MRI具有特征性表現(xiàn)：主要累及大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，與血管分布不一致的長T1、長T2信號，進(jìn)行血乳酸測定檢驗(yàn)和MRS檢查，患者表現(xiàn)為高乳酸血癥和明顯的乳酸峰，與其腦組織缺血和代謝障礙有關(guān)。本例患者雖在影像學(xué)上與既往研究相符，但其起病特殊，即以復(fù)視和視物障礙為首發(fā)表現(xiàn)。由于患者存在顳枕葉的病變，可以累及枕葉視皮質(zhì)中樞而導(dǎo)致失明。據(jù)以往眼肌麻痹的病因研究稱，動脈瘤、糖尿病均是導(dǎo)致眼肌麻痹的重要原因。然而，在住院期間患者血糖控制良好的情況下仍有眼肌麻痹情況存在，且未見好轉(zhuǎn)，初步可以排除糖尿病原因所致。位于大腦后動脈、小腦上動脈、后交通動脈的動脈瘤均可引起動眼神經(jīng)和或滑車神經(jīng)麻痹，引起復(fù)視等癥狀，而位于頸內(nèi)動脈床突段的動脈瘤如緊貼眼眶也可出現(xiàn)視物不清等癥狀，但須手術(shù)確認(rèn)其位置。另外，如m.3243A>G突變mtDNA小于50%，可以只出現(xiàn)慢性進(jìn)行性眼肌麻痹。因此考慮該患者復(fù)視情況可能與其動脈瘤、基因突變引起的眼肌麻痹相關(guān)[7]。由于基因檢測為確診本病的金標(biāo)準(zhǔn)，為求確診，對患者血液進(jìn)行基因檢測。檢測結(jié)果為m.3243A>G(約10%)致病突變。迄今為止，研究表明80%線粒體疾病患者的mt3243位點(diǎn)存在A→G基因突變[8]。該患者基因型檢測結(jié)果符合線粒體腦肌病(MELAS型)，因此確診。線粒體腦肌病的診斷目前主要依賴于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)結(jié)果，對于臨床癥狀不典型的患者誤診率仍然很高。本文以不典型發(fā)病的線粒體腦肌病患者為例，對其診斷過程和治療進(jìn)行分析，為臨床工作提供思路。

[1]El-Hattab AW,Emrick LT,Chanprasert S,et al.Mitochondria: Role of citrulline and arginine supplementation in melas syndrome[J].Inter J Biochemist Cell Biol,2014,48:85-91.

[2]Hirano M,Pavlakis SG.Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and strokelike episodes (melas):Current concepts[J].J Child Neurol,1994,9:4-13.

[3]Yatsuga S,Povalko N,Nishioka J,et al.Melas:A nationwide prospective cohort study of 96 patients in japan[J].Biochimica Et biophysica Acta,2012,1820:619-624.

[4]Sproule DM,Kaufmann P.Mitochondrial encephalopathy,lactic acidosis,and strokelike episodes:Basic concepts,clinical phenotype,and therapeutic management of melas syndrome[J].Ann New York Acade Sci,2008,1142:133-158.

[5]Sproule DM,Kaufmann P,Engelstad K,et al.Wolff-parkinson-white syndrome in patients with melas[J].Arch Neurol,2007,64:1625-1627.

[6]Demarest ST,Whitehead MT,Turnacioglu S,et al.Phenotypic analysis of epilepsy in the mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and strokelike episodes-associated mitochondrial DNA a3243g mutation[J].J Child Neurol,2014,29:1249-1256.

[7]夏 蔚,沈 偉,李龍標(biāo).眼肌麻痹的病因及治療[J].中國實(shí)用眼科雜志,2006,24:89-91.

[8]Garrido-Maraver J,Paz MV,Cordero MD,et al.Critical role of amp-activated protein kinase in the balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis in melas disease[J].Biochimica Et Biophysica Acta,2015,1852:2535-2553.

圖1 2015年11月10日患者DWI顯示雙側(cè)頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下明顯高信號，腦梗死可能性大；圖2 2015年11月10日患者T2WI示頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下高信號；圖3a 2015年11月10日患者M(jìn)RS示雙側(cè)枕葉病變；圖3b 2015年11月10日患者M(jìn)RS示Cho峰升高，NAA峰降低，可見倒置高大Lac峰；圖4 2015年11月12日患者CT示雙側(cè)顳枕葉低密度影；圖5 2015年11月27日患者T2WI示雙側(cè)顳葉、頂葉長T2信號，伴右側(cè)顳葉皮質(zhì)板層壞死；圖6 2015年11月17日患者頭頸聯(lián)合CTA示左側(cè)頸內(nèi)動脈床突段小動脈瘤形成

1003-2754(2016)10-0942-02

R742

2016-08-19；

2016-09-29

遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目(No.L2013296)

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110000)

商秀麗，E-mail：ljtandljh@163.com