不同強(qiáng)度降血糖對(duì)急性腦梗死后高血糖患者預(yù)后影響的研究

楊 赟， 王欣榮， 張昆南， 曹文鋒， 吳曉牧

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不同強(qiáng)度降血糖對(duì)急性腦梗死后高血糖患者預(yù)后影響的研究

楊 赟1， 王欣榮2， 張昆南1， 曹文鋒1， 吳曉牧1

目的 通過(guò)觀察伴有卒中后高血糖的急性腦梗死患者，初步探討強(qiáng)化降血糖與標(biāo)準(zhǔn)降血糖對(duì)其預(yù)后的影響。方法 納入106例發(fā)病72 h內(nèi)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者，隨機(jī)分為將末梢血糖控制在6～8 mmol/L的強(qiáng)化降血糖組及將末梢血糖控制在8～10 mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)降血糖組，各53例，均予以胰島素控制血糖達(dá)72 h。隨訪3 m，主要終點(diǎn)事件為：7 d NIHSS評(píng)分，3 m mRS評(píng)分；次要終點(diǎn)事件為：3 m死亡率，3 m嚴(yán)重殘疾率，低血糖發(fā)生率。結(jié)果 兩組間7 d NIHSS評(píng)分與3 m mRS評(píng)分均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。但兩組間3 m死亡率，3 m嚴(yán)重殘疾率，低血糖發(fā)生率均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 對(duì)急性腦梗死后高血糖患者強(qiáng)化降血糖較標(biāo)準(zhǔn)降血糖能顯著改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分，對(duì)輕中度患者獲益更明顯，但減少死亡及改善嚴(yán)重殘疾不明顯。

急性腦梗死； 高血糖； 預(yù)后

Kiers等發(fā)現(xiàn)20%～40%的缺血性卒中患者無(wú)論其之前是否有糖尿病，均表現(xiàn)為高血糖現(xiàn)象[1]，稱為卒中后高血糖(post stroke hyperglycemia,PSH)。PSH是機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)重要的臨床表現(xiàn)。有人認(rèn)為PSH是腦卒中正常的生理反應(yīng)，不需要加以處理。更多大型臨床研究均提示PSH與卒中后不良結(jié)局、高死亡率及高致殘率正相關(guān)[2～4]，而且是卒中后結(jié)局的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5,6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)PSH增加了缺血半暗帶向梗死的轉(zhuǎn)化，及無(wú)血流現(xiàn)象[7]。近期通過(guò)頭部核磁共振及經(jīng)顱多普勒檢查，此現(xiàn)象在人類當(dāng)中亦得到了證實(shí)[8,9]。因此，需要控制好PSH，以改善缺血性卒中的臨床預(yù)后。

然而，對(duì)于PSH的控制目標(biāo)，目前尚未達(dá)成共識(shí)。2009年美國(guó)GRASP研究等4項(xiàng)研究認(rèn)為強(qiáng)化降血糖較標(biāo)準(zhǔn)降血糖更好改善臨床預(yù)后，降低死亡率及致殘率[10～13]。2008年美國(guó)THIS研究及2012年法國(guó)INSULINFARCT研究卻得到了相反的結(jié)論，認(rèn)為強(qiáng)化降血糖不能更好改善預(yù)后[14,15]。本研究擬通過(guò)觀察中國(guó)人群中伴有PSH的急性腦梗死患者，初步探討不同水平的血糖控制目標(biāo)值對(duì)其預(yù)后的影響，為PSH的治療提供更多的臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2015年1月-2015年12月發(fā)病72 h內(nèi)入住本院神經(jīng)內(nèi)科的缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，經(jīng)頭部CT和MRI證實(shí)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者；(2)年齡范圍為16～80歲；(3)入院急查末梢血糖大于8 mmol/L；(4)入院時(shí)NIHSS評(píng)分>=4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前已使用溶栓或抗凝治療；(2)既往腦卒中史；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；(5)白細(xì)胞<4.0×109/L，血小板<9.0×109/L者。共納入106例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，均簽署知情同意書。該研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 (1) 隨機(jī)化分組及治療方案:將106例患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字生成器以1∶1比例分別納入強(qiáng)化降血糖組及標(biāo)準(zhǔn)降血糖組，醫(yī)生對(duì)患者的治療非盲法。所有入組患者均按中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南進(jìn)行治療。入院后72 h內(nèi)，使用羅氏ACCU-CHEK血糖儀對(duì)兩組患者進(jìn)行末梢血糖監(jiān)測(cè)，每4 h測(cè)定一次，記錄末梢血糖數(shù)值。強(qiáng)化降血糖組及標(biāo)準(zhǔn)降血糖組均予以普通胰島素微量泵入，依據(jù)監(jiān)測(cè)的末梢血糖水平，調(diào)整胰島素泵入量，強(qiáng)化降血糖組目標(biāo)是達(dá)到末梢血糖控制于6～8 mmol/L之間，標(biāo)準(zhǔn)降血糖組目標(biāo)是達(dá)到末梢血糖控制于8～10 mmol/L之間。若末梢血糖<6 mmol/L，則停止靜脈輸注，每15 min觀察一次，能否升至6 mmol/L以上。若升至以上，繼續(xù)予以胰島素微量泵入，但胰島素劑量要適量減少。若末梢血糖持續(xù)30 min以上不能升至6 mmol/L以上，則予以50%高滲葡萄糖10 ml靜推。若升至以上，繼續(xù)予以胰島素微量泵入，但胰島素劑量要減少。(2)資料收集:入院時(shí)記錄患者的一般情況，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)，既往糖尿病病史，并記錄患者基線的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS評(píng)分)，入院靜脈血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1C)、血壓水平及血脂水平，起病至行頭部MRI的時(shí)間，頭部MRI中DWI面積。每4 h監(jiān)測(cè)末梢血糖，并記錄。于入院第7天再次行NIHSS評(píng)分，于3 m時(shí)行改良Rankin評(píng)分(The modified Rankin Scale，mRS評(píng)分)。mRS評(píng)分0～2分，為臨床結(jié)局良好；mRS評(píng)分3～5分，為嚴(yán)重殘疾，臨床結(jié)局不良。

主要終點(diǎn)事件為：7 d NIHSS評(píng)分，3 m mRS評(píng)分；次要終點(diǎn)事件為：3 m死亡率，3 m嚴(yán)重殘疾率，低血糖發(fā)生率(將末梢血糖水平低于3.9 mmol/L定義為低血糖)。

2 結(jié) 果

2.1 入組時(shí)基線資料比較 2015年1月-2015年12月共納入強(qiáng)化降血糖組患者53例，標(biāo)準(zhǔn)降血糖組患者53例。兩組基線資料(見表1)，可見強(qiáng)化降血糖組及標(biāo)準(zhǔn)降血糖組在年齡、性別、血壓、血脂等方面無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組間在既往糖尿病患者比例、HbA1C及入組時(shí)靜脈血糖等方面亦無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；同時(shí)，對(duì)比兩組起病至行頭部MRI的時(shí)間、入組時(shí)頭部MRI中DWI面積，均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。但兩組在BMI方面有輕度差異，強(qiáng)化降血糖組為22.47±5.94；標(biāo)準(zhǔn)降血糖組為20.08±5.11，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.028)(見表1)。

2.2 主要終點(diǎn)事件 強(qiáng)化降血糖組及標(biāo)準(zhǔn)降血糖組在7 d NIHSS評(píng)分及3 m mRS評(píng)分各構(gòu)成情況(見表2)，可見兩組NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分構(gòu)成均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(分別為P=0.034，P=0.029)。進(jìn)一步分析兩組7 d NIHSS評(píng)分?jǐn)?shù)值與3 m mRS評(píng)分?jǐn)?shù)值(見表3)，經(jīng)t檢驗(yàn)得出，兩組間均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別為P=0.032、P=0.003)(見表2、表3)。

表1 入院時(shí)兩組基線資料

注：兩組間基線比較*P<0.05

表2 兩組間主要終點(diǎn)事件構(gòu)成及分布

兩組間7 d NIHSS評(píng)分及3 m mRS評(píng)分各構(gòu)成比較*P<0.05

表3 兩組主要終點(diǎn)事件分析

兩組間7 d NIHSS評(píng)分、3 m mRS評(píng)分比較*P<0.05

表4 兩組次要終點(diǎn)事件分析

兩組間3 m死亡率，3 m嚴(yán)重殘疾率及低血糖發(fā)生率比較P>0.05

2.3 次要終點(diǎn)事件 強(qiáng)化降血糖組及標(biāo)準(zhǔn)降血糖組在3 m死亡率，3 m嚴(yán)重殘疾率及低血糖發(fā)生率方面情況(見表4)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)得出，兩組間3 m死亡率，3 m嚴(yán)重殘疾率及低血糖發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(分別為P=0.502、P=0.217、P=0.773)。3 m死亡率，強(qiáng)化降血糖組較標(biāo)準(zhǔn)降血糖組的OR值為0.64(95%可信區(qū)間0.17～2.41)；3 m嚴(yán)重殘疾率，強(qiáng)化降血糖組較標(biāo)準(zhǔn)降血糖組的OR值為0.55(95%可信區(qū)間0.18～1.64)；低血糖發(fā)生率，強(qiáng)化降血糖組較標(biāo)準(zhǔn)降血糖組的OR值為1(95%可信區(qū)間0.33～3.08)(見表4)。

3 討 論

2001年Capes進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析提示既往非糖尿病的卒中后高血糖，其相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加到3.3倍[4]。2003年Baird 等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)末梢血糖及動(dòng)態(tài)血糖>=7 mmol/L，與梗死灶面積擴(kuò)大及不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[5,6,17]。多種機(jī)制參與了急性高血糖的毒性作用[18,19]。高血糖可以通過(guò)加重組織酸中毒和乳酸生成，促進(jìn)神經(jīng)元的損傷[20]。同時(shí)，高血糖能降低灌注，增加缺血半暗帶向梗死的轉(zhuǎn)化，及無(wú)血流現(xiàn)象，能導(dǎo)致進(jìn)一步的腦損傷[7]。另一方面，高血糖還能損害血管再通，增加再灌注損傷[21]。因此需要控制好PSH來(lái)降低卒中終點(diǎn)事件。

然而，對(duì)于PSH的控制目標(biāo)，目前尚未達(dá)成共識(shí)。2009年美國(guó)GRASP研究等4項(xiàng)研究認(rèn)為強(qiáng)化降血糖較標(biāo)準(zhǔn)降血糖更好改善臨床預(yù)后，降低死亡率及致殘率[10～13]。與之截然相反的是，2014年的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了11項(xiàng)RCT試驗(yàn)，最終得出結(jié)論：強(qiáng)化降血糖組并不能改善臨床預(yù)后。綜合分析上述研究，其強(qiáng)化降血糖組的控制目標(biāo)大部分均定在4～7 mmol/L之間。而事實(shí)上腦內(nèi)血糖代謝與外周組織有所區(qū)別，其更為復(fù)雜，而且能量代謝更高，故筆者認(rèn)為將血糖控制目標(biāo)設(shè)立得偏高似乎更為合理。結(jié)合多個(gè)研究表明8 mmol/L以上的高血糖與腦卒中預(yù)后不良有顯著相關(guān)性[2,19]，所以本研究擬將強(qiáng)化降血糖組血糖控制目標(biāo)定為6～8 mmol/L之間，而將標(biāo)準(zhǔn)降血糖組血糖控制目標(biāo)定為8～10 mmol/L之間。既能考慮到腦內(nèi)血糖代謝的特點(diǎn)，又能很好地避免低血糖事件對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)帶來(lái)的影響。

本研究為隨機(jī)對(duì)照單盲研究，納入發(fā)病72 h內(nèi)的前循環(huán)腦梗死患者，強(qiáng)化降血糖組及標(biāo)準(zhǔn)降血糖組各53例。通過(guò)基線數(shù)據(jù)分析，兩組除外BMI有輕度差異，其他均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析主要終點(diǎn)事件，兩組間7 d NIHSS評(píng)分與3 m mRS評(píng)分均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但分析次要終點(diǎn)事件，兩組間3 m死亡率、3 m嚴(yán)重殘疾率及低血糖發(fā)生率均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。筆者分析可能原因是對(duì)入組時(shí)NIHSS評(píng)分較高、病情較危重的患者，強(qiáng)化降血糖可能無(wú)明顯獲益。這就導(dǎo)致了其較標(biāo)準(zhǔn)降血糖而言，3 m死亡率及嚴(yán)重殘疾率無(wú)明顯改善。而對(duì)入組時(shí)NIHSS評(píng)分偏低，病情輕中度的這一類患者，強(qiáng)化降血糖可能能夠更好地改善臨床預(yù)后，使得總體上而言，強(qiáng)化降血糖組較標(biāo)準(zhǔn)降血糖組7 d NIHSS評(píng)分與3 m mRS評(píng)分分值均偏低。由此，筆者提出大膽的假設(shè)，是否可以依據(jù)入組時(shí)NIHSS評(píng)分，將合并PSH的急性腦梗死患者進(jìn)行分層劃分，采取不同的血糖控制策略，即NIHSS評(píng)分高的患者，PSH控制水平可以偏高；而NIHSS評(píng)分低的患者，PSH控制水平可以相應(yīng)地下降一些。當(dāng)然，這將需要下一步研究工作來(lái)證實(shí)。同時(shí)，本研究還比較了兩組在低血糖事件方面的差異，最后發(fā)現(xiàn)兩組間低血糖事件發(fā)生率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這提示著強(qiáng)化降血糖的安全性也是有保障的。但是，值得一提的是，本研究將末梢血糖<6 mmol/L視為低血糖事件的警示點(diǎn)，而非以往研究的<3.9 mmol/L，這一方法很好地減少了低血糖事件的發(fā)生。

本研究不足之處首先在于研究的樣本量尚有限，下一步尚需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。其次，本研究納入人群為發(fā)病72 h的急性腦梗死患者，設(shè)置的發(fā)病時(shí)限偏長(zhǎng)，可能導(dǎo)致發(fā)病72 h內(nèi)血糖水平均未得到有效控制，最終影響分析結(jié)果，下一步可考慮將入組患者的發(fā)病時(shí)間縮短到24 h內(nèi)。第三，本研究設(shè)置的胰島素治療時(shí)限為入院后72 h。而2006年的墨爾本卒中后動(dòng)態(tài)血糖研究發(fā)現(xiàn)，除外早期高血糖，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀還記錄到了卒中后晚期高血糖，許多患者在卒中后的至少88 h內(nèi)都一直為高血糖水平。所以，似乎有必要延長(zhǎng)胰島素治療時(shí)限。

通過(guò)本研究，我們發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降血糖較標(biāo)準(zhǔn)降血糖并不能減少死亡及嚴(yán)重殘疾，但其在一定程度上能夠改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分，特別對(duì)輕中度急性腦梗死患者更為獲益。這一結(jié)論將為下一步更深入的臨床研究提供依據(jù)。

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The study of intensive insulin versus standard insulin for prognosis in patients with acute cerebral infarction and post stroke hyperglycemia

YANG Yun,WANG Xinrong，ZHANG Kunnan,et al.

(Nanchang University,Department of Neurology,Jiangxi Provincial People’s Hospital;the Institute of Neurology of Jiangxi Province,Nanchang 330006,China)

Objective To explore the effect of intensive insulin versus standard insulin on the prognosis in patients with acute cerebral infarction and post stroke hyperglycemia.Methods 106 cases of anterior circulation ischemic stroke within 72 hours were recruited.They were randomized to receive intensive insulin or standard insulin for 72 hours.The capillary glucose was confined to 6～8 mmol/L in intensive insulin group,while the capillary glucose was confined to 8～10 mmol/L in standard insulin group.We followed up all the patients for 3 months.Primary endpoint:the NIHSS scores at Day 7,the mRS scores at Day 90.Secondary endpoint:the mortality within 3 months,the rate of disability within 3 months,hypoglycemias.Results The NIHSS scores at Day 7 and the mRS scores at Day 90 were statistically different between groups(P<0.05),while the mortality within 3 months,the rate of disability within 3 months,and hypoglycemias were not statistically different between groups(P>0.05).Conclusion Compared to standard insulin group,intensive insulin group weren't better at decreasing the mortality and the rate of disability in patients with acute cerebral infarction and post stroke hyperglycemia,while better at improving neurologically functional sores,especially for mild to moderate cerebral infarction.

Acute cerebral infarction; Hyperglycemia; Prognosis

1003-2754(2016)10-0901-04

2016-08-06；

2016-09-28

江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃(No.20155072)

(1.南昌大學(xué)，江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江西省神經(jīng)病學(xué)研究所，江西 南昌 330006；2.江西省婦幼保健院產(chǎn)前診斷科,江西 南昌 330006)

吳曉牧，E-mail:wuxm79@163.com

R743.3

A