以精神癥狀為首發(fā)的進(jìn)行性核上性麻痹1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張燕平

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以精神癥狀為首發(fā)的進(jìn)行性核上性麻痹1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張燕平

進(jìn)行性核上性麻痹 (PSP)是臨床少見的帕金森疊加綜合征，目前病因尚不明確，1904年由Posey首次報(bào)道，1964年Steel詳細(xì)描述了其病理特征，故又稱Steel Richardson Olszewski綜合征[1]。其臨床表現(xiàn)約占帕金森綜合征7%、非典型帕金森樣癥狀的50%[2]。由于其臨床表現(xiàn)變異較大，發(fā)病率低，且無(wú)特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查，因此早期病例常被誤診為帕金森病(PD)或阿爾茨海默病(AD)，以精神癥狀為起病的PSP臨床上尤為少見，為進(jìn)一步加深及探討對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高診斷，降低誤診率，現(xiàn)將我院收治的1例以精神癥狀為起病的PSP報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，60歲，教師，以“性格改變4 y，雙眼喜閉3 y，四肢僵硬1 y，加重半年”于2015年9月入院?；颊哂?011年年底無(wú)明顯誘因出現(xiàn)情緒不易控制，易激惹，經(jīng)常無(wú)緣故與同事吵架，與鄰居打牌時(shí)斗嘴，后逐漸在學(xué)校與老師打架，打牌時(shí)掀桌子等，性格明顯變化，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“抑郁癥”、“狂躁癥”治療，癥狀稍好轉(zhuǎn)后出院，但情緒仍不易控制，2012年漸出現(xiàn)雙眼不適，眼睛喜閉，能正常行走，偶有騎車摔倒，間斷在當(dāng)?shù)赜枰灾兴幹委煟?013年3月，患者漸出現(xiàn)步態(tài)稍僵硬，目光呆滯，仍喜閉雙眼，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“帕金森綜合癥”，給予“普拉克索”口服，每日3片，癥狀稍改善。出院半年后，四肢僵硬癥狀加重，眼睛較前閉合時(shí)間延長(zhǎng)，自行將“普拉克”加至5片，效差，按“帕金森疊加多系統(tǒng)萎縮”及心理疾病用藥治療，效果仍不顯著。2014年9月患者四肢僵硬加重，行走偶爾向后跌倒，翻身困難，眼睛仍喜閉，在外院按“帕金森病”給予 “美多巴”1片，每日3次，“普拉克索”1片，每日3次，行走較前好轉(zhuǎn)。半年前漸出現(xiàn)言語(yǔ)不清，飲水嗆咳，吞咽困難，走路向后跌倒，雙眼長(zhǎng)時(shí)間閉合，喚之方睜眼，在外院給予各項(xiàng)檢查后診斷為“Meige綜合征”給予“肉毒素”肌注并加用“抗精神病”藥物口服，上述癥狀逐漸加重，不能自行走路，稍行走即向后跌倒，睜眼無(wú)力，為進(jìn)一步診治前來(lái)我院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神差，語(yǔ)音低微，目光呆滯，表情淡漠，構(gòu)音障礙，高級(jí)智能檢查未見明顯異常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對(duì)光靈敏，雙眼球上下運(yùn)動(dòng)受限，軟腭上抬可，雙側(cè)咽反射差，四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力增高，腱反射對(duì)稱存在，深淺感覺(jué)及共濟(jì)未見異常，病理征未引出，后拉實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。入院后查各項(xiàng)生化均正常，黑質(zhì)超聲(Ⅲ級(jí))，腦電圖正常，頭部MRI示：中腦萎縮呈“蜂鳥征”，中腦比例明顯縮小，第三腦室及中腦環(huán)池?cái)U(kuò)大(見圖1～圖3)。治療上按“PSP”給予“美多巴”3～4片，每日3次，“普拉克索”1片，每日3次及平衡、吞咽康復(fù)等綜合治療，癥狀稍好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

PSP是發(fā)生在中老年人的一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，該病主要表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹，軸性肌張力障礙，帕金森病樣表現(xiàn)，步態(tài)不穩(wěn)，假性延髓麻痹和認(rèn)知功能障礙，PSP多在45歲后起病，60歲為發(fā)病高峰，男性多于女性，PSP的病因尚不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)位于17號(hào)染色體q21-22染色體上的基因缺陷為PSP的易發(fā)因素，但并不一定導(dǎo)致PSP發(fā)病[3]。

病理學(xué)改變主要累及黑質(zhì)、上丘腦、丘腦底核、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、蒼白球、腦橋網(wǎng)狀纖維、小腦齒狀核和額葉特別是皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)，出現(xiàn)神經(jīng)元脫失，膠質(zhì)增生和異常蛋白沉積[4]。這些神經(jīng)核的細(xì)胞內(nèi)可見到神經(jīng)原纖維纏結(jié)，此種纏結(jié)不同于Alzheimer病中見到成對(duì)性螺旋纖維，而是單一支線纖維，其可能與tau基因異常有關(guān)，由于相關(guān)的tau蛋白異常，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，使神經(jīng)軸突傳遞功能障礙，因此它屬于tau蛋白病的一種。tau蛋白病是由于微管相關(guān)蛋白 tau異常而導(dǎo)致的腦部不同區(qū)域神經(jīng)元變性，表現(xiàn)為tau蛋白的過(guò)度磷酸化和 tau 蛋白的聚集，用特殊銀染色或特異性抗體的免疫組化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)其組織病理學(xué)標(biāo)志為神經(jīng)元內(nèi)的 NFT其內(nèi)含有過(guò)度磷酸化的tau蛋白，激發(fā)了自由基氧化應(yīng)激反應(yīng)，特別是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，促使細(xì)胞凋亡。PSP 與AD、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性和額顳葉癡呆等均屬于臨床上常見的 tau 病，因此易誤診為PD、AD等。

2.1 臨床表現(xiàn) (1)早期可出現(xiàn)姿勢(shì)不穩(wěn)，易摔倒，反復(fù)向后摔倒為首發(fā)，為眼-前庭系統(tǒng)損害，軀干強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)減少，轉(zhuǎn)身時(shí)不便交叉均是PSP易向后摔倒的原因。(2)垂直性核上性眼肌麻痹是PSP特征性的臨床表現(xiàn)，可伴有眼部不適、視物模糊、復(fù)視、眼瞼痙攣、眼干或眼部燒灼感等不適，中腦-間腦區(qū)前間核損害出現(xiàn)向下凝視麻痹，后聯(lián)合核損害出現(xiàn)向上凝視麻痹，但垂直性核上性麻痹僅在7.8%的患者中出現(xiàn)，具有診斷意義[5]。而臨床上因老齡化也可引起上視受限，故向下的凝視麻痹更有意義。(3)軸性肌張力障礙是本病的另一主要癥狀，軀干呈伸直、后傾，嚴(yán)重者軸、膝部均呈伸直狀，坐在椅子上，身體向后靠，雙腳離地，稱為sitting enbioc現(xiàn)象[6]，其步態(tài)僵硬、基底寬，該表現(xiàn)也是與PD表現(xiàn)所不同，可能與紋狀體-蒼白球-丘腦攀的損害有關(guān)。(4)假性球麻痹出現(xiàn)較早，表現(xiàn)為飲水嗆咳、構(gòu)音障礙、吞咽困難，假性球麻痹可能和黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路功能喪失、皮質(zhì)延髓束受損有關(guān)。(5)較明顯的精神癥狀，表現(xiàn)為淡漠、易激惹，情感失控、夜間譫妄等，多數(shù)患者智能障礙較輕，表現(xiàn)為思維僵化等皮質(zhì)下癡呆等癥狀。(6)PSP患者震顫少見，且程度較輕，表現(xiàn)以少動(dòng)、強(qiáng)直為主的帕金森綜合征。

圖1 第三腦室擴(kuò)大

圖2 中腦比例縮小，環(huán)池?cái)U(kuò)大

圖3 中腦萎縮呈“蜂鳥征”

而本例患者首發(fā)癥狀為精神癥狀，以易激惹，情感失控為主要表現(xiàn)，1 y后漸出現(xiàn)雙眼喜閉，2 y后出現(xiàn)步態(tài)稍僵硬，3 y后出現(xiàn)偶爾向后倒，4 y后漸出現(xiàn)假性球麻痹及眼肌麻痹等癥狀，且患者幾年來(lái)就診原因主要是精神癥狀及不能控制的雙眼閉合，目前早期以精神癥狀起病為報(bào)道的僅2例，而合并以雙眼喜閉為早期癥狀的目前尚無(wú)報(bào)道，有研究表明，PSP患者可有明顯的眼瞼功能障礙，而該患者則合并有不能控制的雙眼閉合[7]?；颊呔?、行為癥狀考慮和前額皮質(zhì)及中腦萎縮有關(guān)，由于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的損害，導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)失神經(jīng)，臨床上可出現(xiàn)額葉釋放癥狀，Dubis用“鼓掌征”測(cè)試PSP患者，讓患者快速鼓掌三下即停，PSP患者三下之后不能主動(dòng)停止，說(shuō)明其運(yùn)動(dòng)執(zhí)行功能較差[8]。因患者典型癥狀出現(xiàn)較晚，因此曾誤診為：“狂躁癥”，“心理疾病”、“多系統(tǒng)萎縮”等疾病，且對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)，以致與臨床誤診多年。由于PSP臨床癥狀多變，目前出現(xiàn)很多臨床變異型：PSP-RS是PSP中最典型、最常見的類型；PSP-帕金森綜合征型(PSP- P)；PSP-凍結(jié)步態(tài)運(yùn)動(dòng)障礙型(PSP- PAGF)；PSP-進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)型 (PSP- PNFA)；PSP-小腦型(PSP- cerebellar)；PSP-皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型(PSP- CBS)。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 隨著影像技術(shù)的發(fā)展，MRI的應(yīng)用在PSP的診斷上提供了一定的幫助，PSP 患者常見的腦形態(tài)學(xué)變化有中腦萎縮、小腦上腳萎縮和頂葉皮質(zhì)萎縮、其中中腦萎縮最常見，約占PSP患者的86.4%[9，10]。Righini等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行性核上性麻痹患者T1WI序列顯示中腦上緣呈平坦或凹陷征象，PD組患者中腦上緣則呈凸起征象，這種特征對(duì)進(jìn)行性核上性麻痹與PD鑒別診斷的靈敏度約為68%、特異度為89%。PSP在MRI上顯示中腦明顯萎縮，前后徑縮短，導(dǎo)水管擴(kuò)張，四疊體池、腳間池增大，中腦呈“鼠耳征”，中腦導(dǎo)水管背側(cè)是頂蓋和四疊體池組成的白質(zhì)和灰質(zhì)，中腦被蓋是一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)區(qū)，在T2加權(quán)像中，中腦被蓋、頂蓋、紅核和基底節(jié)區(qū)呈彌散性高信號(hào)[12]。Kato等[13]通過(guò)正中矢狀位MRI平掃發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行性核上性麻痹患者中腦前端萎縮變尖，形似“蜂鳥嘴”，故稱為“蜂鳥征”。Oba等[12]的觀察結(jié)果，通過(guò)正中矢狀位MRI測(cè)量中腦面積/腦橋面積比值若小于15%，診斷進(jìn)行性核上性麻痹的靈敏度和特異度可達(dá)100%。而PSP中腦正中矢狀面面積的降低與中腦上緣的平坦 /凹陷表現(xiàn)一致，進(jìn)一步證實(shí)了中腦萎縮是PSP的特征性改變，因此 MRI 正中矢狀面的中腦截面面積以及中腦上緣的“蜂鳥征”是鑒別PSP和PD的重要形態(tài)學(xué)標(biāo)志。

另外，磁共振波譜在進(jìn)行性核上性麻痹患者中顯示：蒼白球、殼核和豆?fàn)詈薔-乙酰天冬氨酸(NAA)水平明顯減低，反映了此部位神經(jīng)元的損害[14]。隨著醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，18F-FDG PET顯像作為一種生物學(xué)標(biāo)記物被用于評(píng)估腦內(nèi)不同區(qū)域葡萄糖代謝，從而推斷神經(jīng)元活性和神經(jīng)元退變情況。PSP患者的18F-FDG PET檢查，特征性表現(xiàn)是中腦葡萄糖代謝減低，大腦葡萄糖代謝也有不同程度減低，雙額葉較明顯。Tang等[15]應(yīng)用18F-FDG(18氟標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖) PET 顯像分別對(duì)PD、多系統(tǒng)萎縮(MSA) 和PSP進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MSA 患者雙側(cè)殼核及小腦代謝活性減低；PD患者紋狀體區(qū)的葡萄糖代謝相對(duì)保留，丘腦、蒼白球及腦橋小腦角的代謝活性增高，額葉運(yùn)動(dòng)前區(qū)及頂葉皮質(zhì)代謝活性減低；PSP患者腦干上部、額葉中部及丘腦中部代謝減低。

由于該病在早期階段缺乏特征性臨床癥狀及影像學(xué)改變，診斷主要靠尸檢病理，因此誤診率極大，目前的診斷常采用1996年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與中風(fēng)研究所和國(guó)際PSP學(xué)會(huì)聯(lián)合推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上將PSP的診斷分為可疑、擬診和確診PSP。

可疑PSP：必備條件：40歲或40歲以后發(fā)病，病情逐漸進(jìn)展；垂直性向上或向下核上性凝視麻痹或出現(xiàn)明顯的姿態(tài)不穩(wěn)伴反復(fù)跌倒；無(wú)法用排除條件中所列疾病來(lái)解釋的臨床表現(xiàn)；輔助條件：對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)不能或強(qiáng)直，肢體近端重于遠(yuǎn)端；頸部體位異常，尤其足頸后仰；出現(xiàn)對(duì)左旋多巴反應(yīng)欠佳或無(wú)反應(yīng)的帕金森樣癥候群；早期即出現(xiàn)吞咽困難和構(gòu)音障礙；早期出現(xiàn)認(rèn)知損害癥狀如淡漠，易激惹，抽象思維能力減弱，言語(yǔ)流暢性損害，應(yīng)用或模仿行為額葉釋放癥狀，并至少有 2項(xiàng)上述癥狀。擬診PSP：病程緩慢進(jìn)行性加重；40歲或40歲以后發(fā)??；垂直性向上或向下核上性凝視麻痹或出現(xiàn)明顯的姿態(tài)不穩(wěn)伴反復(fù)跌倒；無(wú)法用排除條件中所列疾病來(lái)解釋的臨床表現(xiàn)；輔助條件同可疑PSP。確診PSP：臨床診斷為可疑或擬診PSP患者經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)符合典型的PSP改變。

該患者為男性，60歲，病情逐漸進(jìn)展，垂直性核上性凝視麻痹，軸性肌張力障礙，姿勢(shì)不穩(wěn)伴易向后傾倒，假性球麻痹等癥狀，MRI示中腦萎縮，第三腦室和中腦環(huán)池?cái)U(kuò)大，正中矢狀面可見典型的“蜂鳥征”，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合擬診PSP。

目前PSP無(wú)有效的治療方法，左旋多巴可用于治療PSP患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，但改善運(yùn)動(dòng)癥狀劑量通常高與PD患者的劑量，Engel[16]對(duì)2例PSP患者給予阿米替林治療，認(rèn)為小劑量對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙有改善，常規(guī)平衡訓(xùn)練配合眼球運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)注意訓(xùn)練對(duì)PSP患者的站立時(shí)間和行走速度有明顯的改善作用，對(duì)于眼瞼痙攣、眼瞼張開的失用和主要的肌緊張異常癥狀，選擇性的注射肉毒毒素可能有幫助。

有一項(xiàng)回顧性研究顯示：左旋多巴或卡比多巴、金剛烷胺、司來(lái)吉蘭和阿米替林治療效果相對(duì)較好。目前針對(duì)于Tau蛋白異常的藥物研究[17]，如tau激酶抑制劑、tau聚集抑制劑和微管穩(wěn)定劑正在研究中。

因此，臨床中遇到精神行為異常或雙眼不能控制閉合起病的患者，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)拓展思路，增強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以減少漏診和誤診。

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1003-2754(2016)03-0273-03

R742

2016-01-20；

2016-03-08

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

張燕平，E-mail：zhypkaya@126.com