烏梅丸治療2型糖尿病的機(jī)理探討

嚴(yán)俊寧 宋文杰 張倍嘉 余秀潔 楊閏喬

【摘 要】 目的：探討烏梅丸治療2型糖尿病病機(jī)。方法：鉆研中醫(yī)經(jīng)典，從厥陰病病機(jī)、烏梅丸方證精髓、糖尿病臨床辨證及應(yīng)用等方面闡述烏梅丸治療糖尿病的病機(jī)。結(jié)果：厥陰病屬于肝體肝用不及之病，烏梅丸既能補(bǔ)肝體，又能疏肝用，為厥陰病的主方。以烏梅丸治療糖尿病，能補(bǔ)肝體陰虛不足，還能疏肝調(diào)脾、除燥熱，和糖尿病“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”病機(jī)一致，可獲良效。結(jié)論：烏梅丸能補(bǔ)肝陰、疏肝用、溫脾寒、除胃熱，是調(diào)理肝脾陰陽氣機(jī)的代表方劑，臨床巧用烏梅丸治療糖尿病，可取得較好療效。

【關(guān)鍵詞】 烏梅丸;2型糖尿病;厥陰病;上熱下寒型;病機(jī)

【中圖分類號(hào)】R587.1?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）17-0007-04

Mechanism of Wumei Pill in Treating Type 2 Diabetes Mellitus

YAN Junning SONG Wenjie* ZHANG Beijia YU Xiujie YANG Runqiao

Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China

Abstract：

Objective? To investigate the pathogenesis of wumei pill in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Methods Studying traditional Chinese medicine classics， expounding the pathogenesis of wumei pill in treating diabetes from the aspects of pathogenesis of Jueyin disease， essence of Wumei pill prescription， clinical dialectics and application of diabetes.Results Jueyin disease belongs to the disease that the liver body cannot use， wumei pill can not only supplement the liver body， but also soothe the liver， so it has become the main prescription for jueyin disease.The treatment of diabetes with Wumei pill can supplement the deficiency of Yin deficiency in the liver body， also can regulate the liver and spleen， in addition to the dry heat， and diabetes “Yin deficiency as the basis， dry heat as the standard” consistent pathogenesis， can obtain good effect.Conclusion? Wumei pill is the representative prescription of regulating liver， spleen， Yin and Yang qi mechanism， which can be used to treat diabetes.

Key words：Wumei Pill; Type 2 Diabetes Mellitus; Jue Yin Disease; Upper Hot and Lower Cold Type; Pathogenesis

2型糖尿?。═2DM）是以胰島素抵抗為主，伴有胰島素相對(duì)不足，或以胰島素分泌不足為主伴或不伴有胰島素抵抗的一種代謝性疾病[1]?，F(xiàn)在很多人由于過食肥甘厚味、久坐少動(dòng)、情志異常等因素造成血糖過高進(jìn)而可能形成糖尿病?！笆濉币?guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中對(duì)于消渴的病機(jī)描述為：上消——肺熱津傷;中消——胃熱熾盛、氣陰虧虛;下消——腎陰虧虛、陰陽兩虛[2]，其中涉及了肺、胃、腎三臟，而現(xiàn)在大多數(shù)臨床辨證也主要以三消為辨。由于人體體質(zhì)、環(huán)境氣候等因素會(huì)影響到病機(jī)的寒熱虛實(shí)，在臨床治療中只以此三臟進(jìn)行辨證治療有時(shí)療效不佳。筆者發(fā)現(xiàn)可從《傷寒論》厥陰病提綱證中的消渴為出發(fā)點(diǎn)，以肝為所治療臟腑核心，以五行生克理論來探討相關(guān)臟腑，以厥陰病的主方——烏梅丸來治療消渴，基此筆者從肝脾腎角度來闡述烏梅丸治療2型糖尿病上熱下寒型。

1 烏梅丸方探析

烏梅丸出自張仲景《傷寒論》厥陰病篇第338條：“ 傷寒，脈微而厥，至七八日膚冷，其人躁，無暫安時(shí)者，此為臟厥，非蚘厥也?；棕收撸淙水?dāng)吐蛔，今病者靜，而復(fù)時(shí)煩者，此為臟寒，蚘上擾入其膈，故煩，須臾復(fù)止，得食而嘔，又煩者，蛔聞食臭出，其人當(dāng)自吐蛔，蚘厥者，烏梅丸主之。又主久利。”原方主要用來治胃熱腸寒，蛔動(dòng)不安所致的蛔厥，也可治療寒熱錯(cuò)雜，久治不愈的泄瀉。方由烏梅（三百枚）、黃連（十六兩）、黃柏（六兩）、附子（六兩，炮，去皮）、桂枝（去皮，六兩）、當(dāng)歸（四兩）、細(xì)辛（六兩）、干姜（十兩）、蜀椒（四兩，出汗）、人參（六兩）組成，方中重用烏梅，取其酸味以安蛔，用細(xì)辛、干姜、桂枝、附子、蜀椒，取其溫?zé)嶂砸詼嘏K驅(qū)蛔，用黃連、黃柏，取其苦寒之性以清熱下蛔，用人參、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血，以扶養(yǎng)正氣。由于原文中烏梅丸主治蛔厥，所以高等中醫(yī)院校教材《方劑學(xué)》中將烏梅丸歸為驅(qū)蟲劑，大大限制了其臨床應(yīng)用，清代柯韻伯首先提出“烏梅丸為厥陰主方，非只為蛔厥之劑”[3]。所以烏梅丸應(yīng)用不拘泥于此，應(yīng)作為厥陰病的主方廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)將烏梅丸治療2型糖尿病的體會(huì)淺析如下。

2 烏梅丸治療2型糖尿病機(jī)探析

2.1 烏梅丸在治療2型糖尿病時(shí)以肝脾腎三臟為核心 厥陰病以肝為核心論治，李福等[4]從彭子益的圓運(yùn)動(dòng)學(xué)說出發(fā)分析烏梅丸理法方藥，認(rèn)為厥陰為病不僅陰陽錯(cuò)雜、上熱下寒，還有肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)之勢，用烏梅丸補(bǔ)肝體制肝陽，降上火溫下水，使水溫火清，木和土復(fù)，陰陽平和，運(yùn)動(dòng)復(fù)圓。徐菁晗[5]亦認(rèn)為由于肝疏泄不足致肝氣郁滯而化火，木郁乘脾致土木不和而成烏梅丸證。黃婭等[6]對(duì)中國知網(wǎng)中烏梅丸文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出烏梅丸使用季節(jié)特點(diǎn)為春秋兩季，厥陰屬肝，肝木對(duì)應(yīng)春，若木亢盛可能出現(xiàn)木侮金，故秋季也可致病。

2.2 肝脾同治 《傷寒論·辨厥陰病脈》云：“厥陰之為病，消渴，氣上沖胸，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止?！必赎幉√峋V證中首先提出的就是消渴。而在《醫(yī)理真?zhèn)鳌分休d：“消證生于厥陰，風(fēng)木主氣。”提出了厥陰肝病與消渴的關(guān)系。緊接著提出“蓋以厥陰下水而上火，風(fēng)火相煽，故生消渴諸癥”，說明了厥陰病出現(xiàn)消渴的原因。邪在厥陰，若熱化則上熏肺胃，灼傷津液，可出現(xiàn)口干多飲、消谷善饑等癥狀;若寒化則損傷脾腎陽氣，可出現(xiàn)泄瀉、多尿、腰膝酸軟等癥狀，形成上熱下寒證[7]。

在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》指出：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！闭f明了肝與脾之間的密切關(guān)系，治肝必先治脾?！捌⑽笧楹筇熘尽保餐瑓⑴c水谷受納與運(yùn)化，為氣機(jī)升降之樞紐。若受其他因素影響導(dǎo)致脾虛，如因情志因素導(dǎo)致肝火過旺乘脾土，影響脾胃正常生理功能，運(yùn)化失司，導(dǎo)致精微物質(zhì)如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的葡萄糖不能正常輸布，使葡萄糖積聚于血液中形成高血糖。黃元御[8]認(rèn)為“脾升則肝腎亦升，故水木不郁”，可知治肝先治脾，重在恢復(fù)脾升，則肝腎亦升，其功能恢復(fù)正常，使其升發(fā)而不郁?！拔附祫t心肺亦降，金火不滯”，可見心肺降先需胃降，使其疏通而不滯，進(jìn)而行使其正常生理功能?！盎鸾祫t水不下寒，水升則火不上熱”，即水上制其熱，火下制其寒，進(jìn)而防止出現(xiàn)上熱下寒。

《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》載：“夫肝之病，補(bǔ)用酸。”以酸味藥烏梅補(bǔ)肝;“助用焦苦”，用苦寒黃連、黃柏清泄肝熱;“益用甘味之藥以調(diào)之”，用人參、干姜等溫中健脾，附子、桂枝、細(xì)辛、蜀椒溫補(bǔ)肝陽，當(dāng)歸補(bǔ)益肝血;且干姜、細(xì)辛等辛味藥辛開苦降，調(diào)暢脾胃氣機(jī)。該方肝腎同治、清上溫下、調(diào)暢氣機(jī)，符合2型糖尿病上熱下寒型的病機(jī)。

2.3 肝腎同治 腎為先天之本，在《靈樞·決氣》中載：“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精?！笨芍忍炀珰夥A于父母之精氣，是遺傳而來，為生命本原，可見腎的重要性。從西醫(yī)學(xué)來講，若父母有相關(guān)糖尿病病史，下一代也可能會(huì)得患糖尿病或得患糖尿病幾率比其他人高，研究表明與基因表達(dá)有很大關(guān)系[9]。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》道：“腎生骨髓，髓生肝?！笨芍蝸碜阅I。而吳崑注曰：“髓生肝，即腎生肝，水生木也?！奔此^“肝腎同源”。在《靈樞·本神》載：“腎藏精，肝藏血?！标U述了二者的生理功能?！稄埵厢t(yī)通》論及：“氣不耗，歸精于腎而為精，精不泄，歸精于肝而為清血。”說明了肝血由腎精所化生，厥陰肝需少陰腎之精充足才能使血生氣暢，即所謂精血同源。黃元御[10]在《金匱懸解》 中云：“水寒不能生木，木郁而熱發(fā)，故上有燥熱而下有濕寒?！闭f明了腎水與肝木的關(guān)系，腎水不足，肝木不生，導(dǎo)致上燥熱下濕寒的病機(jī)，故用烏梅丸上清燥熱而下溫濕寒來治療2型糖尿病上熱下寒型?！迸碜右鎇11]認(rèn)為烏梅丸證為“水寒于下，土濕于中，木氣動(dòng)也”，認(rèn)為厥陰病本是水寒于下，肝氣上沖，耗傷津液而生消渴。于佳等[12]認(rèn)為病理上肝腎也相互影響，腎陰虛致肝陰不足，肝陰虛耗致腎陰亦不足，二者在病理上互相影響，如肝失疏泄，氣血失和，“子病及母”，累及于腎;如腎虛精少，可“母病及子”，累及于肝，出現(xiàn)與肝相關(guān)的癥狀，如視物模糊等，而視物模糊也屬于糖尿病的并發(fā)癥之一，治應(yīng)滋水涵木，養(yǎng)腎精、補(bǔ)腎陰以補(bǔ)肝。

烏梅丸方以酸味藥烏梅補(bǔ)肝;干姜、桂枝疏肝健脾，調(diào)和肝脾;人參、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血;細(xì)辛、蜀椒、附子溫補(bǔ)腎陽;黃連、黃柏清熱泄火，可除下焦虛火。

3 烏梅丸治療2型糖尿病藥理分析

在中醫(yī)理論中可通過肝為核心，肝脾腎同治來治療上熱下寒型2型糖尿病，同樣現(xiàn)代藥理學(xué)也對(duì)烏梅丸進(jìn)行了方劑及藥物藥理分析來證明其降糖作用。

聶可馨等[13]建立肥胖小鼠模型，結(jié)果顯示烏梅丸可治療小鼠肥胖癥，改變肥胖小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)胰高血糖素樣肽的分泌而改善胰島素抵抗。而肥胖癥因?yàn)檫^食肥甘厚味日久可轉(zhuǎn)變?yōu)橄什?，所以可通過治療肥胖癥來阻止消渴病的發(fā)生。周國佩等[14]以T2DM大鼠為模型，證明烏梅丸可通過調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群平衡，抑制炎癥反應(yīng)，提高短鏈脂肪酸含量來降低血糖，進(jìn)而防治T2DM。吳帆[15]以T2DM大鼠為模型，證明烏梅丸可恢復(fù)胰島細(xì)胞功能，升高胰島素水平，降低革蘭陽性菌數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善炎癥反應(yīng)，降低相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。李井彬等[16]以2型糖尿病大鼠為模型，證明烏梅丸及其寒熱配伍可通過作用于AMPK而提高靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，降低血糖水平，抑制胰島素過度分泌，改善胰島素抵抗。張小歡等[17]建糖尿病大鼠模型對(duì)烏梅丸進(jìn)行研究，結(jié)果顯示烏梅丸可能通過保護(hù)胰島、再生和修復(fù)受損胰島B細(xì)胞、刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖等途徑發(fā)揮降糖作用，且黃連、黃柏有較好的降血糖作用。

張君成等[18]對(duì)烏梅藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)：所含成分可通過作用于三羧酸循環(huán)、增加細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)和活性、改善胰島素Akt信號(hào)通路、抑制PTP1B信號(hào)通路來加快細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收和利用，增加葡萄糖向糖元和脂肪的轉(zhuǎn)化及改善胰島素抵抗。付琳等[19]對(duì)黃連藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)：黃連中的黃連素可通過提高胰島素受體蛋白、葡萄糖激酶表達(dá)來改善胰島素抵抗，且可刺激糖酵解、胰高血糖樣肽-1的分泌，還可調(diào)控信號(hào)通路來調(diào)節(jié)糖代謝從而發(fā)揮降糖作用。黃柏中的主要成分為生物堿，包括小檗堿等，汪群紅等[20]對(duì)小檗堿進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠改善糖尿病大鼠高血糖癥狀。殷怡帆等[21]對(duì)人參藥理進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其成分可通過改變細(xì)胞膜流動(dòng)性來促進(jìn)胰島素結(jié)合、上調(diào)蛋白表達(dá)等方面而改善胰島素抵抗。

綜上所述，烏梅丸可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、恢復(fù)胰島細(xì)胞功能、降低相關(guān)蛋白表達(dá)、提高靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取等方面來降低血糖。其中烏梅、黃連、黃柏、人參的有效成分可通過作用三羧酸循環(huán)、提高胰島素受體蛋白、改變細(xì)胞膜流動(dòng)性等來改善胰島素抵抗從而降低血糖。

4 臨床療效

從中醫(yī)理論和現(xiàn)代藥理都可以分析烏梅丸可降低血糖，由此對(duì)烏梅丸治療2型糖尿病患者進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果如下：

李樹芳[22]以60例寒熱錯(cuò)雜型（納入標(biāo)準(zhǔn)符合上熱下寒型）2型糖尿病患者進(jìn)行療效觀察，治療12周后數(shù)據(jù)表明FPG觀察組下降（6.23±0.59）mmol/L，對(duì)照組下降（6.65±0.64）mmol/L，2 h FBG觀察組下降（7.96±0.86）mmol/L，對(duì)照組下降（8.25±1.02）mmol/L，HbAlc觀察組下降（1.80±1.35）%，對(duì)照組下降（1.08±0.99）%，兩組總有效率比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，烏梅丸可有效降低血糖，改善臨床癥狀。趙強(qiáng)[23]通過對(duì)106例上熱下寒型2型糖尿病患者進(jìn)行12周連續(xù)治療，經(jīng)數(shù)據(jù)顯示FPG觀察組下降（2.25±1.33）mmol/L，對(duì)照組下降（1.70±0.99）mmol/L，2hFBG觀察組下降（5.25±2.34）mmol/L，對(duì)照組下降（3.09±1.57）mmol/L，觀察組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組。聶鯤[24]通過對(duì)100例上熱下寒型2型糖尿病患者服用烏梅丸進(jìn)行療效觀察，治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組，數(shù)據(jù)表明FPG治療組下降（2.86±1.00）mmol/L，對(duì)照組下降（1.66±1.00）mmol/L，2 h FBG治療組下降（5.29±2.14）mmol/L，對(duì)照組下降（3.14±1.48）mol/L，烏梅丸可顯著降低血糖等指標(biāo)。謝更鐘等[25]通過對(duì)60例2型糖尿病上熱下寒型患者服用烏梅丸進(jìn)行臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)烏梅丸能顯著改善患者口渴多飲、頭暈乏力、腰膝酸軟、夜尿頻多等臨床癥狀，F(xiàn)PG治療組下降（2.54±0.30）mmol/L，對(duì)照組下降（1.80±0.24）mmol/L，2 hFBG治療組下降（4.13± 0.16）mmol/L，對(duì)照組下降3.41mol/L，HbAlc治療組下降（1.66± 0.08）%，對(duì)照組下降（1.40± 0.03）%，血糖指標(biāo)下降顯著。王高雷[26]以152例上熱下寒型2型糖尿病患者為觀察對(duì)象，治療三周后數(shù)據(jù)表明FPG治療組下降（6.42± 1.21）mmol/L，對(duì)照組下降（5.74± 1.13）mmol/L，治療組達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，2 hFBG治療組下降（10.26± 0.67）mmol/L，對(duì)照組下降（9.36±0.68）mol/L，治療組達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，HbAlc治療組下降（3.79± 0.36）%，對(duì)照組下降（3.22± 0.34）%，治療組達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，烏梅丸可顯著提高血糖達(dá)標(biāo)率，有助于控制患者病情進(jìn)展。

綜上所述，烏梅丸可有效降低患者血糖，餐后2h血糖及糖化血紅蛋白，也可顯著改善患者口渴多飲、腰膝酸軟、夜尿頻多等癥狀，且治療達(dá)標(biāo)率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組。但各個(gè)臨床觀察數(shù)據(jù)有關(guān)血糖、餐后2h血糖及糖化血紅蛋白的下降有較大的差別，可能與患者的年齡、性別、糖尿病病程、其他基礎(chǔ)病、烏梅丸劑量、治療周期以及血糖測量有很大的關(guān)系，但總體來講其降糖水平顯著，進(jìn)一步證明烏梅丸可用于上熱下寒型2型糖尿病患者的治療。

5 小結(jié)

在我國，20～79歲人群糖尿病發(fā)生率較高，其中90%以上為2型糖尿病[27]。因長期高血糖對(duì)人體危害很大，可產(chǎn)生嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥，會(huì)損傷多組織器官，造成心、腎、眼、足等功能障礙，且預(yù)后較差，給患者及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[28]，所以其預(yù)防與治療很關(guān)鍵。在臨床上，2型糖尿病西醫(yī)學(xué)治療方法有胰島素、降血糖藥等，其降糖與控血糖效果很好，但同時(shí)耐藥性也隨之而來，所以可以聯(lián)合中醫(yī)藥方法治療。根據(jù)大量臨床數(shù)據(jù)分析，采用中西醫(yī)結(jié)合治療比單獨(dú)使用西醫(yī)治療效果更佳，采用中醫(yī)辨證論治，先辨證型，再對(duì)應(yīng)理法方藥，更要注重所處疾病階段，避免失治誤治。中醫(yī)提倡治未病，所以預(yù)防也是需要積極關(guān)注的，需要醫(yī)者與患者的共同配合，可采用西醫(yī)方面的健康宣教，指導(dǎo)患者自我監(jiān)測血糖，向患者解釋遵醫(yī)囑飲食及運(yùn)動(dòng)的重要性，及中醫(yī)的八段錦練習(xí)、耳穴貼壓、辨證施膳等。

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（收稿日期：2021-12-22 編輯：陶希睿）