關(guān)注抗腫瘤治療的心血管毒性

張瑞生

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

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·專家論壇·

關(guān)注抗腫瘤治療的心血管毒性

張瑞生

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

抗腫瘤藥； 藥物毒性； 心血管系統(tǒng)

惡性腫瘤和心血管病都是嚴(yán)重危害人類健康的主要慢性非傳染性疾病，也是我國(guó)居民死亡的主要原因。心血管病是癌癥治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，是癌癥存活者早期致死致殘的重要原因[1-2]。

1 抗腫瘤治療相關(guān)心血管毒性

癌癥治療可影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能從而產(chǎn)生直接心臟毒性，也可通過(guò)促進(jìn)患者現(xiàn)存或潛在的心血管病的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)。一些專家指出，高達(dá)三分之二至四分之三接受癌癥治療的患者會(huì)應(yīng)用具有心血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物[1-2]。因此，心臟科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生需要處理越來(lái)越多的腫瘤治療帶來(lái)的心血管問(wèn)題，這直接催生了一個(gè)新興的交叉學(xué)科——心臟腫瘤學(xué)(Cardio-oncology)或腫瘤心臟病學(xué)(Onco-cardiology)，重點(diǎn)關(guān)注和研究癌癥患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)以及癌癥治療相關(guān)心血管并發(fā)癥的防治。這一新興學(xué)科近年來(lái)在國(guó)外有了快速發(fā)展，得到了腫瘤學(xué)和心血管病學(xué)領(lǐng)域的專家學(xué)者們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。2009年1月，國(guó)際心臟腫瘤學(xué)會(huì)(International Cardio-Oncology Society，ICOS)成立。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology，ACC)也建立了專門(mén)的心臟腫瘤學(xué)委員會(huì)。ICOS和加拿大心臟腫瘤網(wǎng)絡(luò)(CCON)于2016年春天發(fā)布了對(duì)心臟腫瘤學(xué)進(jìn)行多學(xué)科專業(yè)培訓(xùn)的建議[1]。在剛剛結(jié)束的2016年歐洲心臟學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)大會(huì)上，ESC發(fā)布了關(guān)于癌癥治療與心血管毒性的立場(chǎng)文件(2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了如何在癌癥治療前后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估、如何預(yù)防心臟毒性(包括降低危險(xiǎn)因素)及如何在患者出現(xiàn)心臟問(wèn)題時(shí)對(duì)其進(jìn)行治療等。雖然目前由于證據(jù)不足尤其是缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)等數(shù)據(jù)，尚無(wú)法發(fā)布關(guān)于心臟腫瘤學(xué)的正式指南，但該文件為提高相關(guān)學(xué)科對(duì)癌癥患者心血管問(wèn)題的認(rèn)識(shí)及規(guī)范化評(píng)估和處理提供了指導(dǎo)，因而受到了廣泛關(guān)注。在這一文件中，癌癥治療相關(guān)的心血管不良反應(yīng)被概括為9個(gè)方面：心功能不全與心力衰竭(heart failure，HF)、冠心病(coronary artery disease，CAD)、心臟瓣膜病(valvular heart disease，VHD)、心律失常，尤其延長(zhǎng)QT間期的藥物所致、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和卒中、肺動(dòng)脈高壓及心包并發(fā)癥[1]。

1.1 心功能不全與HF

心功能不全與HF是癌癥治療最常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥，也就是通常所說(shuō)的“心臟毒性”，直接導(dǎo)致癌癥患者患病率和死亡率的增加，可發(fā)生于癌癥治療早期，也可能數(shù)年后出現(xiàn)，具體發(fā)生情況因不同的抗癌藥物而異，可低至0.2%～0.5%，也可高達(dá)48%(表1)；可表現(xiàn)為一過(guò)性心功能不全，也可能是進(jìn)行性心肌重構(gòu)而發(fā)生晚期心肌病(如蒽環(huán)類藥物)。有研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，兒童期癌癥生存者、使用蒽環(huán)類藥物和(或)縱隔放療，其HF風(fēng)險(xiǎn)增加15倍；合并心血管危險(xiǎn)因素的老年患者，治療后短期內(nèi)發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)也增加[1]。

表1 不同化療藥物心功能不全發(fā)生率

1.1.1 蒽環(huán)類化療藥 在傳統(tǒng)的抗腫瘤化療藥物中，蒽環(huán)類所致心臟毒性引起的關(guān)注和研究最多。蒽環(huán)類藥物對(duì)實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效確切，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案通常是一線治療的經(jīng)典方案，但是心臟不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，可表現(xiàn)為急性(給藥后幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)為室上性心律失常、一過(guò)性左心功能不全和心電圖改變，發(fā)生率<1%，通?？赡?、早期(治療后第1年內(nèi)發(fā)生)和晚期(治療后數(shù)年，中位時(shí)間7年)心臟毒性，呈劑量依賴性，大多數(shù)表現(xiàn)為進(jìn)行性左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)下降。蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心功能不全等心臟毒性的確切機(jī)制尚不明確，目前廣為接受的病理生理學(xué)機(jī)制為氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)，即活性氧的產(chǎn)生和細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。累積劑量、女性、年齡>65歲或<18歲、腎衰竭、合并化療或放療及有高血壓等基礎(chǔ)心血管危險(xiǎn)因素等是蒽環(huán)類藥物發(fā)生心功能不全的危險(xiǎn)因素，如能早期發(fā)現(xiàn)并采取針對(duì)性的抗心衰藥物治療，常有較好的療效和功能恢復(fù)；反之，如發(fā)現(xiàn)較晚，尤其已有心功能不全的臨床表現(xiàn)，通常很難控制HF的進(jìn)展[1]。

1.1.2 其他傳統(tǒng)及新型抗腫瘤藥物 環(huán)磷酰胺、順鉑、異環(huán)磷酰胺、紫杉烷類(紫杉醇和多烯紫杉醇)等其他傳統(tǒng)化療藥物所致心功能不全相對(duì)較少。如環(huán)磷酰胺心臟毒性相對(duì)罕見(jiàn)，常見(jiàn)于骨髓移植前大劑量化療(>140 mg/kg)時(shí)，用藥后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)。順鉑等鉑類化療藥需要大量水化，可能帶來(lái)容量負(fù)荷增加風(fēng)險(xiǎn)(甚至超過(guò)藥物本身)。紫杉烷類的確切心臟毒性尚不明確，聯(lián)合用藥時(shí)可能增加HF風(fēng)險(xiǎn)。免疫和靶向治療是近年來(lái)腫瘤治療的新進(jìn)展，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)抑制劑抗體(曲妥珠單抗等)和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，聯(lián)合化療可改善HER2陽(yáng)性乳癌患者預(yù)后。早期研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同時(shí)使用時(shí)心臟毒性明顯增加；在蒽環(huán)類藥物使用后或采用不含蒽環(huán)類藥物的化療方案時(shí)，曲妥珠單抗所致臨床HF發(fā)生率即降低。根據(jù)幾項(xiàng)大規(guī)模乳腺癌治療臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其心功能不全發(fā)生率7%～34%，HF(NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí))發(fā)生率0～4%。曲妥珠單抗所致心臟毒性大多在治療中出現(xiàn)，非劑量依賴，?？赡?。這可能與抗HER2藥物誘發(fā)心臟毒性的機(jī)制有關(guān)：心肌細(xì)胞收縮蛋白及線粒體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，但很少導(dǎo)致細(xì)胞死亡。某些血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑可導(dǎo)致可逆/不可逆心臟不良反應(yīng)，常見(jiàn)于與傳統(tǒng)化療聯(lián)合使用時(shí)，心功能不全/HF發(fā)生率相對(duì)較低，但可能引起高血壓進(jìn)而影響心臟功能。BCR-ABL激酶抑制劑與蛋白酶體抑制劑系相對(duì)較新的抗腫瘤藥物，主要用于某些慢性白血病、胃腸間質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤，有潛在的心臟毒性但有待于繼續(xù)觀察和評(píng)價(jià)。放療相關(guān)心功能不全實(shí)際發(fā)生率難以評(píng)估，主要有以下原因：暴露至發(fā)病周期較長(zhǎng)、心臟毒性化療藥物的同時(shí)使用以及放療技術(shù)的不斷進(jìn)步及人群選擇的變化。根據(jù)19世紀(jì)80年代至20世紀(jì)乳癌患者資料，同時(shí)行左乳放療和化療的患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)最高，放療可致心肌纖維化、VHD和CAD，從而對(duì)心臟功能產(chǎn)生不良影響[1]。

1.1.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、診斷與治療 基線心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估是識(shí)別心臟毒性高危患者的第一步，也是實(shí)行篩查、危險(xiǎn)分層及早期識(shí)別策略的基礎(chǔ)。心臟毒性基線高危因素包括現(xiàn)患心臟疾病、患者特征及其他心血管危險(xiǎn)因素、既往癌癥治療情況及生活方式危險(xiǎn)因素等(表2)。在癌癥治療過(guò)程中或治療后，識(shí)別患者是否發(fā)生心臟毒性的診斷學(xué)方法包括兩方面：一是心臟影像學(xué)檢查，包括超聲心動(dòng)圖(二維或三維測(cè)量LVEF、心肌整體縱向應(yīng)變)、核素心臟顯像、心臟磁共振(CMR)；二是心臟生物標(biāo)記物，包括肌鈣蛋白I(TNI)、高敏肌鈣蛋白I(hs-TNI)、B型利鈉肽(BNP)及N末端-B型利鈉肽(NT-proBNP)?？梢愿鶕?jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況及經(jīng)驗(yàn)選擇相應(yīng)的檢查方法，但是在整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)使用同一影像方法和(或)標(biāo)記物監(jiān)測(cè)，優(yōu)先使用那些可重復(fù)性好并可提供額外臨床信息(如右心功能、肺動(dòng)脈壓、瓣膜功能、心包評(píng)估等)的、高質(zhì)量無(wú)放射的檢查測(cè)量方法，在治療前后定期監(jiān)測(cè)LVEF。與大多數(shù)注冊(cè)研究及臨床試驗(yàn)一致，LVEF的正常下限為50%，如LVEF明顯下降(下降>10%，但絕對(duì)值仍>50%)，應(yīng)盡早復(fù)查；如LVEF下降>10%且絕對(duì)值已<50%，推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)及β受體阻滯劑(β-B)；對(duì)有癥狀的HF或無(wú)癥狀心功能不全患者亦推薦使用ACEI/ARB及β受體阻滯劑[1]。

1.2 冠心病與心臟瓣膜病

一些抗腫瘤藥物，如氟尿嘧啶類(5-FU、卡培他濱、吉西他濱)、鉑復(fù)合物(順鉑)及VEGF抑制劑(貝伐單抗、索拉菲尼、舒尼替尼/索坦)，或放療，可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、血管痙攣、促凝及動(dòng)脈血栓形成、斑塊破裂等從而誘發(fā)CAD心肌缺血甚至心肌梗死。5-FU/卡培他濱導(dǎo)致心肌缺血的發(fā)生率可高達(dá)10%，與劑量、給藥時(shí)序和途徑有關(guān)。免疫及靶向治療中VEGF抑制劑使冠狀動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，總的動(dòng)脈血栓形成發(fā)生率約1.4%～3.8%。放療可使心肌梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加2～7倍。因此，應(yīng)根據(jù)病史、年齡、性別和化療藥物等綜合評(píng)價(jià)癌癥患者的CAD風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)做相關(guān)檢查并視情況調(diào)整癌癥治療選擇；使用尿嘧啶類似物的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心電圖檢查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心肌缺血并長(zhǎng)期臨床隨訪，必要時(shí)行CAD相關(guān)檢查[1]。

化療藥物通常不直接影響心臟瓣膜，而放療導(dǎo)致VHD較常見(jiàn)，發(fā)生率約10%。超聲心動(dòng)圖是發(fā)現(xiàn)和診斷VHD簡(jiǎn)便易行的方法，也是基線檢查和隨訪的主要方法，必要時(shí)也可考慮CMR/CTA評(píng)價(jià)心臟瓣膜及主動(dòng)脈。癌癥治療相關(guān)VHD患者心臟手術(shù)常較困難(常合并縱隔纖維化、冠狀動(dòng)脈/心肌/心包病變)，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置入是較合理選擇[1]。

1.3 心律失常與高血壓

惡性腫瘤本身及抗腫瘤治療可能導(dǎo)致各種心律失常(竇性心動(dòng)過(guò)速/緩慢性及快速性心律失常/傳導(dǎo)異常等)，癌癥接受治療者發(fā)生率約16%～36%，

表2 心臟毒性的基線危險(xiǎn)因素

尤其可使QT間期延長(zhǎng)的癌癥治療，可能出現(xiàn)威脅生命的尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速等惡性心律失常，應(yīng)引起足夠重視。所有患者都應(yīng)記錄基線12導(dǎo)聯(lián)心電圖及QTc，有QT延長(zhǎng)或相關(guān)病史的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖，對(duì)那些QTc>500 ms、QTc延長(zhǎng)>60 ms或出現(xiàn)心律失常者，應(yīng)考慮停止或選用替代治療；藥物導(dǎo)致QT延長(zhǎng)的患者應(yīng)避免出現(xiàn)低血鉀和嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩，采用可能導(dǎo)致QT延長(zhǎng)的化療時(shí)應(yīng)盡可能減少合用其他延長(zhǎng)QT的藥物[1]。

癌癥治療誘發(fā)高血壓的發(fā)生率與嚴(yán)重程度取決于患者年齡、有無(wú)高血壓史、心血管病史、癌癥類型(腎/非腎癌)、化療藥物及其劑量和方案等諸多因素，其中VEGF抑制劑風(fēng)險(xiǎn)最高，發(fā)生率約11%～45%(包括2%～20%嚴(yán)重高血壓)。應(yīng)根據(jù)最新指南充分治療控制高血壓，化療前及化療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。推薦使用ACEI或ARB、β受體阻滯劑和二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(CCB)；因藥物相互作用，盡量避免使用非二氫吡啶類CCB，根據(jù)血壓控制情況調(diào)整抗高血壓藥物和VEGF抑制劑劑量[1]。

1.4 血栓栓塞性疾病、PAD與卒中

腫瘤細(xì)胞可通過(guò)不同途徑觸發(fā)凝血從而導(dǎo)致血栓栓塞性疾病，其中靜脈血栓形成與血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)較常見(jiàn)，受化療藥物及給藥途徑、腫瘤本身及患者基礎(chǔ)等綜合因素影響，住院患者發(fā)生率可高達(dá)20%，是癌癥術(shù)后最常見(jiàn)的死因。診斷主要依靠臨床癥狀，采用抗凝治療時(shí)必須綜合考慮出血風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)期壽命。對(duì)急性VTE事件血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者，低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療3～6個(gè)月優(yōu)于口服抗凝藥維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)，因癌癥是VTE復(fù)發(fā)的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，應(yīng)考慮長(zhǎng)期抗凝。與LMWH和VKA比較，新型口服抗凝藥資料有限。癌癥患者發(fā)生肺栓塞且血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的可考慮溶栓，但療效不確切。對(duì)抗凝禁忌或失敗者，可考慮置入下腔靜脈濾器[1]。

尼洛替尼、帕納替尼及BCR-ABL TKIs用于慢性髓性白血病時(shí)下肢動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)發(fā)生率可高達(dá)30%，也可能出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象與缺血性卒中?？v受體阻滯劑、頸部及顱腦放療時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)可增加2倍以上，推薦進(jìn)行基線PAD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(危險(xiǎn)因素、臨床檢查、踝肱指數(shù)測(cè)量)，有癥狀PAD優(yōu)先考慮抗血小板治療，必要時(shí)血運(yùn)重建(應(yīng)個(gè)體化)。接受頭頸部癌癥或淋巴瘤放療者(尤其5年以上)應(yīng)行腦血管超聲檢查，至少每5年復(fù)查一次[1]。

1.5 肺動(dòng)脈高壓與心包并發(fā)癥

肺動(dòng)脈高壓是某些抗癌藥及干細(xì)胞骨髓移植少見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥。所有患者均應(yīng)行基礎(chǔ)超聲心動(dòng)圖檢查，無(wú)癥狀者每3～6個(gè)月復(fù)查，有PAH高風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)增加檢查頻率，同時(shí)進(jìn)行NYHA心功能分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)、BNP/NT-proBNP檢測(cè)，必要時(shí)行右心導(dǎo)管檢查并考慮中斷癌癥治療[1]。

有些抗腫瘤藥物(主要是蒽環(huán)類，也包括環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷和博來(lái)霉素)可誘發(fā)急性心包炎；晚期心包疾病可出現(xiàn)于放療后6個(gè)月～15年，表現(xiàn)為心包炎和慢性心包積液，高劑量放療后可出現(xiàn)縮窄性心包炎(可達(dá)20%)。對(duì)心包疾病首選超聲心動(dòng)圖檢查，必要時(shí)可行CT檢查[1]。

2 抗腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的防治策略

雖然我國(guó)的專家學(xué)者在2011年就發(fā)布了《防治蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國(guó)專家共識(shí)》[5]，但是心臟腫瘤學(xué)在我國(guó)仍處于起步階段。2016年6月5日，來(lái)自全國(guó)心血管領(lǐng)域與腫瘤學(xué)、血液學(xué)、腫瘤放療和影像學(xué)領(lǐng)域的專家學(xué)者召開(kāi)了全國(guó)第一次腫瘤心臟病學(xué)研討會(huì)。2016年8月22日，全國(guó)首家“腫瘤心臟病學(xué)門(mén)診”在大連正式掛牌成立。期待心臟科、腫瘤科、影像科及檢驗(yàn)科等多學(xué)科交叉協(xié)作、密切配合、共同努力，推動(dòng)心臟腫瘤學(xué)在中國(guó)的快速發(fā)展。

利益沖突：無(wú)

[1] Zamorano JL，Lancellotti P，Rodriguez Muoz D，et al.2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines：The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) [J].Eur Heart J，2016，37(36)：2768-2801.DOI：10.1093/eurheartj/ehw211.

[2] Wendling P.Cardioncology aiming for respect as new multidisciplinary specialty.Medscape，Aug 24，2016.

[3] Lenihan DJ，Hartlage G，DeCara J，et al.Cardio-oncology training：a proposal from the international cardioncology society and canadian cardiac oncology network for a new multidisciplinary specialty [J].J Card Fail，2016，22(6)：465-471.DOI：1016/j.cardfail.2016.03.012.

(本文編輯：譚瀟)

ZhangRuisheng，Email：13671143567@126.com

Antineoplastic agents； Drug toxicity； Cardiovascular system

張瑞生，電子信箱：13671143567@126.com

10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.005

2016-10-09)

Focus on cancer treatments associated cardiovascular toxicityZhangRuisheng

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，NationalCenterofGerontology，Beijing100730，China