復方利血平氨苯蝶啶片臨床應用中國專家共識

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復方利血平氨苯蝶啶片臨床應用中國專家共識

中國老年醫(yī)學學會高血壓分會 中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會通訊作者：華琦，電子信箱:huaqi5371@medmail.com.cn；孫寧玲，電子信箱:sunnl@263.net

高血壓； 診療準則； 復方利血平氨苯蝶啶片

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最重要的危險因素，我國每年因血壓升高導致的過早死亡人數(shù)高達204萬，中國衛(wèi)生總費用為31 869億元，其中高血壓直接經(jīng)濟負擔占6.61%[1]。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015年)》 顯示，我國高血壓患者中41.0%接受了藥物治療，血壓達標的患者占13.8%，較2002年的24.7%和6.1%有了明顯提高[2]。然而，在整體范圍內(nèi)，與發(fā)達國家仍然有著明顯的差距[3-4]，特別是我國經(jīng)濟發(fā)展水平較低的農(nóng)村或邊遠地區(qū)情況尤為嚴重。

《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》強調(diào)，高血壓的治療應考慮患者的經(jīng)濟承受力，選擇適合的藥物。同時指出，我國傳統(tǒng)固定復方制劑降壓效果明確且價格低廉，可作為基層降壓藥的一種選擇[5]。復方利血平氨苯蝶啶片(0號)，曾用名北京降壓0號，是傳統(tǒng)的固定劑量的單片復方降壓藥[5]，自問世以來，在我國人群中積累了大量的使用經(jīng)驗。在當前眾多新藥涌入市場的情況下，復方利血平氨苯蝶啶片仍然是基層醫(yī)療單位治療輕中度高血壓的常用藥物之一，在中國高血壓防治工作中發(fā)揮著重要的作用。在此基礎上，中國老年醫(yī)學學會高血壓分會和中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會為了更好地推動我國自主研發(fā)的固定復方制劑的規(guī)范應用，特邀請高血壓領域的專家，討論、起草《復方利血平氨苯蝶啶片臨床應用中國專家共識》。共識回顧了該藥相關的循證醫(yī)學證據(jù)，并據(jù)此對藥物的安全性、有效性、適用人群和使用方法進行了總結、推薦和建議。希望藉此共識為臨床醫(yī)生在高血壓防治中提供指導和幫助，也為中國高血壓防治提供助力。

1 復方利血平氨苯蝶啶片的成分和藥理特點

復方利血平氨苯蝶啶片每片含氫氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和利血平0.1 mg共4種藥物成分。氫氯噻嗪和氨苯蝶啶為利尿劑。氫氯噻嗪初期降壓機制為作用于遠曲小管及髓袢升支皮質(zhì)部，抑制鈉離子的重吸收，有排鈉、排鉀利尿作用，減少水鈉潴留，使血漿和細胞外液容量減少，血壓降低；長期降壓機制主要與降低外周血管阻力有關，這可能因其排鈉而降低血管平滑肌內(nèi)Na+的濃度，并通過Na+-Ca2+交換機制，使胞內(nèi)Ca2+減少，從而降低血管平滑肌對血管收縮物質(zhì)的反應性，以及增強對舒張血管物質(zhì)的敏感性[6]。氨苯蝶啶為保鉀利尿劑，與氫氯噻嗪合用可以增強利尿效果，并能減少低鉀的不良反應。硫酸雙肼屈嗪為血管擴張劑，能進入血管平滑肌細胞導致血管擴張而起到降壓作用。利血平是一種具有中樞和外周雙重作用的交感神經(jīng)抑制劑，通過影響中樞神經(jīng)和外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的儲存和釋放而起到降壓作用，效果持久。各組分的藥代動力學特點見表1。

復方利血平氨苯蝶啶片低劑量的4種成分具有協(xié)同作用：(1)氨苯蝶啶可減少氫氯噻嗪導致的低血鉀癥。(2)利尿劑可抵消利血平和血管擴張劑引起的水鈉潴留。(3)排鈉可以使血管壁鈉離子濃度降低，血管對兒茶酚胺類物質(zhì)及血管緊張素的反應性減弱，引起血管擴張和外周血管阻力降低，增加其

表1 復方利血平氨苯蝶啶片各組分的藥代動力學

他降壓藥物的降壓效果。(4)利血平可對抗血管擴張劑和利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮、心率加快。

2 臨床效果

2.1 降壓療效

大量證據(jù)顯示，降壓治療可有效降低心血管風險，其獲益主要來自于血壓的降低[7-12]。多項臨床研究以我國高血壓患者為觀察對象，對復方利血平氨苯蝶啶片的作用進行了評價，結果證實，該藥具有良好的短期和長期降壓療效。

一項多中心研究入選全國14個城市社區(qū)醫(yī)院的原發(fā)性高血壓患者11 861例，基線收縮壓和舒張壓分別為(148±14)mm Hg和(91±10)mm Hg，服用復方利血平氨苯蝶啶片2周時平均收縮壓和平均舒張壓分別降至(137±12)mm Hg和(85±10)mm Hg；單藥治療4周時，輕、中、重度高血壓患者的達標(<140/90 mm Hg)比例分別為80.9%、68.2%和54.6%[13]。北京大學人民醫(yī)院等10家醫(yī)療中心入選舒張壓95～114 mm Hg且收縮壓<180 mm Hg的原發(fā)性高血壓患者，單獨使用復方利血平氨苯蝶啶片治療12個月后，血壓<140/90 mm Hg和<130/85 mm Hg的患者比例分別為84.6%和52.6%[14]。在一項國家“十五”科技攻關項目中，采用整群抽樣方法對1 799例社區(qū)高血壓患者按社區(qū)分別采用復方利血平氨苯蝶啶片為基礎的降壓治療方案和常規(guī)降壓治療方案(自主選擇就醫(yī)方式和服藥種類)連續(xù)治療3年并進行常規(guī)的隨訪對比，結果復方利血平氨苯蝶啶片組的收縮壓和舒張壓下降幅度均大于常規(guī)治療組，兩組的血壓達標率分別為90.0%和79.5%[15]。另一項老年單純收縮期高血壓以及75歲以上人群亞組分析顯示，接受復方利血平氨苯蝶啶片為基礎的治療方案的患者1年時的血壓達標率分別為92.1%和91.7%[16]。

2.2 降壓治療的平穩(wěn)性

復方利血平氨苯蝶啶片的動態(tài)血壓測量研究顯示：收縮壓谷峰比88.9%，舒張壓谷峰比73.3%[17]；收縮壓和舒張壓平滑指數(shù)分別為4.1與3.8，每日一次服藥可以平穩(wěn)地降低血壓，并維持24 h療效[18-19]。此外，清晨或夜間服用復方利血平氨苯蝶啶片均能夠明顯改善非杓型原發(fā)性高血壓患者的診室偶測血壓和動態(tài)監(jiān)測血壓，有效降低夜間血壓[20-21]及抑制血壓晨峰現(xiàn)象。

2.3 靶器官保護

臨床研究發(fā)現(xiàn)，復方利血平氨苯蝶啶片治療6～18個月可以顯著降低室間隔厚度、左心室后壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù)[18，22-23]。一項動物實驗顯示，復方利血平氨苯蝶啶片治療4個月，能夠減輕腎小球纖維化和腎血管硬化[24]。復方利血平氨苯蝶啶片對心、腦、腎的保護作用來自于對血壓的有效控制，更多的證據(jù)有待于進一步研究積累。

2.4 與其他常用降壓藥物的比較

一項薈萃分析系統(tǒng)評價了復方利血平氨苯蝶啶片與常用降壓藥物(包括鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和其他復方制劑)的降壓療效，共有19項研究的2 434例患者符合納入標準[25]。結果證實，復方利血平氨苯蝶啶片與常規(guī)降壓藥物的療效相當。來自社區(qū)和農(nóng)村的有關高血壓的研究顯示，以復方利血平氨苯蝶啶片為基礎的治療方案可以達到良好的血壓控制[25-29]。

2.5 聯(lián)合用藥

復方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物具有良好的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥可以進一步降低血壓[15-16,28]。一項入選國內(nèi)9家醫(yī)院共461例原發(fā)性高血壓患者的研究，基線平均血壓水平為156.8/92.9 mm Hg，起始用復方利血平氨苯蝶啶片治療，若不達標則聯(lián)用其他降壓藥，治療6個月時，有62.9%的患者接受了聯(lián)合用藥，其中鈣拮抗劑108例(38.6%)，血管緊張素轉換酶抑制劑82例(29.3%)，血管緊張素受體拮抗劑30例(10.7%)，β受體阻滯劑60例(21.4%)，血壓達標率>87%[30]。因此，對于單藥治療難以控制的高血壓，復方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物聯(lián)用能夠提高達標率。

2.6 藥物經(jīng)濟學

對兩社區(qū)分別應用復方利血平氨苯蝶啶片及通過自主就醫(yī)方式來決定降壓藥物的2 505例高血壓患者進行為期1年的治療，復方利血平氨苯蝶啶片組和常規(guī)治療組的成本效果比分別為418.1和1 057.7，在達到相同的血壓達標率時，復方利血平氨苯蝶啶片組節(jié)省639.6元。增量分析顯示，提高1%的血壓達標率常規(guī)治療組較復方利血平氨苯蝶啶片組需多花費200元，并且血壓達標率的提高并不隨著費用的增加而保持線性增加[31]。該研究說明，復方利血平氨苯蝶啶片能達到與其他常規(guī)降壓藥相同的降壓效果，且所需的費用僅為常規(guī)降壓藥的40%。因此，在高血壓人群中推廣應用該制劑將獲得良好的成本效果。

3 安全性與耐受性

高血壓患者需要終生服用降壓藥物進行治療，因此，藥物的安全性與耐受性一直受到醫(yī)務人員和患者的密切關注。現(xiàn)有證據(jù)表明，復方利血平氨苯蝶啶片的安全性和耐受性良好。

3.1 常見的不良反應

復方利血平氨苯蝶啶片的不良反應發(fā)生率與其他常用降壓藥相似。常見的不良反應為乏力、頭痛、頭暈、頭脹、鼻塞等。這些不良反應并非復方利血平氨苯蝶啶片藥物成分特異性。一項涵蓋全國14個省會城市共11 861例社區(qū)原發(fā)性高血壓患者的研究使用復方利血平氨苯蝶啶片治療4周，上述不良反應發(fā)生率為5.9%[13]。一項對1 799例社區(qū)高血壓患者進行3年隨訪的研究顯示，復方利血平氨苯蝶啶片組不良反應發(fā)生率為2.6%[15]。將19項研究共2 434例高血壓患者的資料進行薈萃分析，結果顯示復方利血平氨苯蝶啶片組與常規(guī)治療組(包括鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、其他復方制劑或中成藥)的不良反應發(fā)生率分別為10.8%和10.9%，差異無統(tǒng)計學意義，因不良反應退出治療的比例與常規(guī)治療組相似[25]。

3.2 對血電解質(zhì)水平、糖脂代謝和血尿酸的影響

利尿劑是治療高血壓的主要藥物之一，長期大量服用利尿劑可能對電解質(zhì)水平和代謝造成不良影響。近年來，高血壓的治療中通常采用小劑量氫氯噻嗪(6.25～25 mg/d)，且多與其他降壓藥配伍使用，降低了不良反應的發(fā)生率。近期的PATHWAY-3(effect of amiloride, or amiloride plus hydrochlorothiazide, versus hydrochlorothiazide on glucose tolerance and blood pressure)研究中，一半劑量的氫氯噻嗪(12.5 mg)與保鉀利尿劑(阿米洛利)合用，不僅降壓療效比單獨使用全量氫氯噻嗪或阿米洛利更佳，血糖和血鉀也能夠保持穩(wěn)定[32]。

已有幾項多中心研究對服用復方利血平氨苯蝶啶片后電解質(zhì)水平和代謝指標的變化進行了觀察。其中一項研究報道1 162例高血壓患者服用復方利血平氨苯蝶啶片1年，血鉀降低0.05 mmol/L，血鈉升高1.00 mmol/L，血尿酸下降27 μmol/L[33]。另一項研究中，1 799例高血壓患者服用復方利血平氨苯蝶啶片3年，該制劑對血電解質(zhì)水平、糖脂代謝和血尿酸水平無顯著不良影響[34]。這與該藥中利尿劑的劑量較低有關，同時各組分的不同作用在一定程度上抵消了對電解質(zhì)和代謝的不良影響。

3.3 對肝、腎功能和血小板的影響

多數(shù)短期和長期研究未報道復方利血平氨苯蝶啶片對肝腎功能和血液系統(tǒng)有不良影響。個別研究顯示，復方利血平氨苯蝶啶片服用8周可見一過性血肌酐升高和血小板減少，但變化均在正常范圍內(nèi)[26]。

3.4 對精神狀態(tài)和神經(jīng)系統(tǒng)認知功能的影響

復方利血平氨苯蝶啶片每片含利血平僅為0.1 mg，使用小劑量利血平的不良反應發(fā)生率極低。一項研究采用Zung量表評價服藥8周、6個月、12個月時患者的精神狀態(tài)，未見抑郁傾向[14]。幾項多中心研究和薈萃分析未發(fā)現(xiàn)復方利血平氨苯蝶啶片對精神狀態(tài)有不良影響[14-16]。此外，復方利血平氨苯蝶啶片及其各個組分在基礎研究和臨床研究中均未見引起癡呆等影響認知功能的相關報道。

3.5 其他

大劑量的雙肼屈嗪(>200 mg/d)[35]可能引起狼瘡綜合征、心率增快并誘發(fā)心絞痛。復方利血平氨苯蝶啶片中的雙肼屈嗪含量小，僅為12.5 mg/片，利血平具有拮抗血管擴張劑引起的反射性心動過速的作用。因此，臨床研究中上述不良反應罕見。此外，幾項多中心研究和薈萃分析中，服用復方利血平氨苯蝶啶片后消化道出血的發(fā)生率未見顯著增加[25]。

4 臨床應用建議

4.1 適應證及用量用法

用于輕、中度高血壓的治療，對重度高血壓需與其他降壓藥合用。推薦劑量為0.5～1.0片/d，一般為清晨用藥，也可以根據(jù)血壓節(jié)律調(diào)整用藥時間。

4.2 聯(lián)合用藥

(1)對于重度高血壓或單藥血壓控制不佳者，可考慮與其他降壓藥物聯(lián)用，以增加降壓效果。(2)聯(lián)合用藥前，應了解各成分的藥理作用和禁忌證，避免不良反應。(3)復方利血平氨苯蝶啶片可以與鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)用，具有良好的協(xié)同降壓作用。(4)復方利血平氨苯蝶啶片與減慢心率藥物(如β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑)聯(lián)合使用時，應密切關注心率變化。(5)與利尿劑或含利尿劑的固定復方制劑聯(lián)用時應謹慎。

4.3 特殊人群用藥建議

(1)難治性高血壓患者，其他藥物血壓控制不佳時，可聯(lián)合復方利血平氨苯蝶啶片。(2)本藥物適用于老年單純收縮期高血壓患者；高齡(≥80歲)高血壓患者服用本藥時，建議減量應用。(3)輕度腎功能不全的患者應用本藥時，建議初始劑量0.5片/d，服藥后根據(jù)腎功能變化調(diào)整治療方案。(4)合并糖脂代謝紊亂和尿酸升高的患者，使用復方利血平氨苯蝶啶片時密切觀察代謝指標變化。(5)既往有胃、十二指腸潰瘍病史的患者，慎用復方利血平氨苯蝶啶片。(6)不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死或嚴重心律失常(包括心動過緩和心動過速)的患者，慎用本藥。(7)運動員慎用復方利血平氨苯蝶啶片。(8)兒童使用復方利血平氨苯蝶啶片，目前尚無相關資料支持。

4.4 禁忌證及其他注意事項

對本藥過敏者、活動性消化道潰瘍、潰瘍性結腸炎、抑郁癥、嚴重腎功能障礙、孕婦和哺乳期婦女不適合應用本藥。服用該藥后偶見乏力、頭暈、鼻塞等不適，多為一過性，若上述不適持續(xù)存在，減量或停藥即可消失。長期使用復方利血平氨苯蝶啶片降壓療效明確且無不良反應的患者可繼續(xù)維持治療，不必改換其他藥物。

5 總結

復方利血平氨苯蝶啶片是我國自主研發(fā)和生產(chǎn)的一種長效低劑量單片復方制劑，降壓療效明確，使用方便，價格低廉，不良反應較少，可作為降壓治療的選擇之一。目前，以復方利血平氨苯蝶啶片為基礎治療方案的CHINOM研究(中國正常高值血壓伴心血管病危險因素者的干預研究)已經(jīng)入選受試者10 689人，該研究隨訪期為5年，預計2018年公布研究結果。該研究結果的公布將有助于進一步證實復方利血平氨苯蝶啶片的療效和安全性，奠定其在我國高血壓預防和治療中的地位。

共識顧問：劉力生(中國高血壓聯(lián)盟)；范利(中國人民解放軍總醫(yī)院)

共識執(zhí)筆： 李靜(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)

共識專家組成員(按姓氏筆畫排序)：馬志毅(北京大學人民醫(yī)院)；馬淑平(河北省人民醫(yī)院)；方寧遠(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院)；王文(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；王青(首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院)；王艷玲(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)；王鴻懿(北京大學人民醫(yī)院)；王森林(密云區(qū)醫(yī)院)；王增武(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；叢洪良(天津市胸科醫(yī)院)；皮林(北京垂楊柳醫(yī)院)；劉力生(中國高血壓聯(lián)盟)；劉東霞(河北省人民醫(yī)院)；劉亞娟(密云區(qū)醫(yī)院)；華琦(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)；吉訓明(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)；孫寧玲(北京大學人民醫(yī)院)；曲鵬(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)；許立慶(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)；何青(衛(wèi)生部北京醫(yī)院)；吳海英(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；張小玲(安徽省立醫(yī)院)；張宇清(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；張維君(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院)；張新軍(四川大學華西醫(yī)院)；張源明(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)；張馥敏(江蘇省人民醫(yī)院)；李為民(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)；李艷芳(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院)；李靜(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)；楊天倫(中南大學湘雅醫(yī)院)；楊躍進(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；陳偉偉(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；陳步星(首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院)；陳曉平(四川大學華西醫(yī)院)；陳魯原(廣東省人民醫(yī)院)；陳源源(北京大學人民醫(yī)院)；苑曉燁(河北省人民醫(yī)院)；范利(中國人民解放軍總醫(yī)院)；范振興(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)；鄭楊(吉林大學第一醫(yī)院)；洪昭光(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院)；祝之明(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院)；胡亦新(中國人民解放軍總醫(yī)院)；胡喜田(石家莊市第一醫(yī)院)；趙興山(北京積水潭醫(yī)院)；趙興勝(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院)；趙洛沙(鄭州大學第一附屬醫(yī)院)；趙雪燕(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；唐海沁(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)；唐新華(浙江醫(yī)院)；徐成斌(北京大學人民醫(yī)院)；徐耕(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院)；袁洪(中南大學湘雅三醫(yī)院)；郭藝芳(河北省人民醫(yī)院)；高海青(山東大學齊魯醫(yī)院)；崔煒(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)；黃振文(鄭州大學第一附屬醫(yī)院)；程曉曙(南昌大學第二附屬醫(yī)院)；董波(山東省立醫(yī)院)；謝良地(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)；蔡軍(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院)；譚靜(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院)

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

HuaQi，Email：huaqi5371@medmail.com.cn；SunNingling，Email：sunnl@263.net

Hypertension； Practice guideline； Compound reserpine and triamterene tablets

10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.001

2016-08-06)

Chinese expert consensus on clinical application of compound reserpine and triamterene tablets

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