代謝組學(xué)在食源性ACE抑制肽研究中應(yīng)用的進(jìn)展

于志鵬,樊 玥,趙文竹,張 倩,丁 龍,陳嘉鈺,勵(lì)建榮,*,劉靜波,*

(1.渤海大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院;生鮮農(nóng)產(chǎn)品貯藏加工及安全控制技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心,遼寧錦州 121013;2.吉林大學(xué)營養(yǎng)與功能食品研究室,吉林長春 130062)

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代謝組學(xué)在食源性ACE抑制肽研究中應(yīng)用的進(jìn)展

于志鵬1,樊 玥1,趙文竹1,張 倩1,丁 龍2,陳嘉鈺1,勵(lì)建榮1,*,劉靜波2,*

(1.渤海大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院;生鮮農(nóng)產(chǎn)品貯藏加工及安全控制技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心,遼寧錦州 121013;2.吉林大學(xué)營養(yǎng)與功能食品研究室,吉林長春 130062)

代謝組學(xué)作為食品科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域一個(gè)新興的重要研究方法,正逐漸應(yīng)用到活性肽代謝機(jī)理及作用機(jī)制研究中。本文綜述了ACE抑制肽研究現(xiàn)狀及瓶頸,同時(shí)對(duì)代謝組學(xué)研究進(jìn)展及代謝組學(xué)在ACE抑制活性肽研究中的應(yīng)用進(jìn)行了展望,以期為代謝組學(xué)在ACE抑制肽中廣泛深入地應(yīng)用提供參考。

活性肽,代謝組學(xué),血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制肽,作用機(jī)理

食源性生物活性肽以其安全無副作用、容易修飾且相對(duì)吸收效果好等優(yōu)點(diǎn),受到食品科學(xué)、化學(xué)以及生物學(xué)等領(lǐng)域的關(guān)注。其中食源性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin converting-I enzyme,ACE)抑制肽成為活性肽研究熱點(diǎn)之一。目前已從乳蛋白、魚皮膠原蛋白、墨魚蛋白、種子蛋白、大豆蛋白、玉米蛋白、貝類蛋白和蛋清蛋白等不同原料中獲得了具有抑制ACE活性的肽序列 VLSRYP[1]、LGPLGHQ[2]、RFF[1]、MVGSAPGVL[2]、VELYP[3]、VSGAGRY[4]、VDSDVVKG[4]、QIGLF[5]、RVPSL[6]和TNGIIR[7]等。ACE是腎素-血管緊張素系統(tǒng)和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)中的關(guān)鍵控制酶。有研究表明,ACE抑制肽可通過與ACE活性位點(diǎn)結(jié)合形成復(fù)合體影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)調(diào)控機(jī)體血壓的作用[8-9];也有文獻(xiàn)報(bào)道ACE抑制肽通過作用血紅素氧化酶(HO)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓作用;最近有報(bào)道指出ACE抑制肽可通過調(diào)節(jié)ACE2及抗炎基因表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)降低血壓作用[10]。近年大量有關(guān)ACE抑制肽的研究主要集中在結(jié)構(gòu)鑒定、體內(nèi)活性評(píng)價(jià)及作用機(jī)制等方面。本文主要對(duì)ACE抑制肽研究現(xiàn)狀及面臨的科學(xué)問題和代謝組學(xué)在其研究中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述,旨在為深入闡明ACE抑制肽作用機(jī)制提供新思路。

1 ACE抑制肽研究現(xiàn)狀

自1965年首次分離出ACE 抑制肽以來,更多的研究開始關(guān)注食源性ACE 抑制肽的純化、結(jié)構(gòu)鑒定、體內(nèi)活性和作用機(jī)制研究。近五年有關(guān)ACE抑制肽的研究主要集中在制備、純化、結(jié)構(gòu)鑒定及體內(nèi)活性評(píng)價(jià)等方面:ACE抑制肽的純化與結(jié)構(gòu)鑒定主要通過逐級(jí)分離純化等多維色譜純化手段進(jìn)而顯著提高活性肽的純度[11-13],最終獲得高純度的單一肽組分并進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定[14-16];ACE抑制肽的體內(nèi)活性作用主要以原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)為模型考察活性肽對(duì)大鼠收縮壓、舒張壓以及關(guān)鍵蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)作用[17-19]。有研究表明ACE抑制肽通過與ACE活性位點(diǎn)結(jié)合形成復(fù)合體影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)調(diào)控機(jī)體血壓的作用[8-9]。RAAS是由腎臟和肝臟分泌的一組相互作用又相互調(diào)節(jié)的激素與受體系統(tǒng),經(jīng)典的RAAS包括腎小球入球動(dòng)脈的球旁細(xì)胞分泌腎素,激活從肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原,生成Ang Ⅰ,然后經(jīng)肺循環(huán)的轉(zhuǎn)化酶生成Ang Ⅱ。Ang Ⅱ是RAAS的主要效應(yīng)物質(zhì),作用于Ang Ⅱ受體(AT1),使小動(dòng)脈平滑肌收縮,刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮,通過交感神經(jīng)末梢突觸前膜的正反饋使去甲腎上腺素分泌增加,這些作用均使血壓升高[20]。有研究從蛋清中獲得高活性ACE抑制肽RVPSL,經(jīng)體內(nèi)活性研究活性肽對(duì)SHR血壓以及行為學(xué)影響[21],并從mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平研究其調(diào)節(jié)機(jī)制[17],發(fā)現(xiàn)活性肽RVPSL能夠有效下調(diào)ACE和AT1表達(dá)水平,同時(shí)上調(diào)AT2的表達(dá)水平,同時(shí)也證明了Ang Ⅱ的兩個(gè)受體AT1和AT2在調(diào)節(jié)血壓的作用上存在相反的生理功能,即AT2能夠緩解血壓升高而AT1具有刺激血壓升高的作用[22]。也有報(bào)道指出ACE抑制肽通過作用血紅素氧化酶(HO)系統(tǒng)和調(diào)節(jié)ACE2及抗炎基因表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)降低血壓作用[3]。這些研究進(jìn)一步證實(shí)ACE抑制肽可能通過多種作用途徑發(fā)揮生理活性。

目前,關(guān)于ACE抑制肽在體內(nèi)發(fā)揮作用的途徑主要包括:抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶及腎素活性;上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的表達(dá);色氨酸-犬尿氨酸途徑;伴隨釋放一氧化氮[23-26]。但由于作用多樣性、靶點(diǎn)多等因素,至今其分子作用機(jī)制一直未有明確解釋。目前,對(duì)于ACE抑制肽無論是通過何種作用途徑,作用于靶點(diǎn)與其結(jié)合實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓的目的,暫時(shí)都沒有考慮到活性肽對(duì)體內(nèi)代謝組變化的影響。ACE抑制肽的代謝與活性關(guān)系遠(yuǎn)遠(yuǎn)比活性肽的構(gòu)效關(guān)系及其對(duì)mRNA的含量和蛋白質(zhì)表達(dá)水平影響復(fù)雜得多?；钚噪牡拇x分析是研究活性肽對(duì)生命活動(dòng)影響分子基礎(chǔ)的一個(gè)重要突破口,其參與細(xì)胞內(nèi)多種代謝途徑,包括調(diào)控受體和運(yùn)送載體蛋白質(zhì)的基因表達(dá)水平以及激活A(yù)MPK 通路等(見圖1)。

圖1 活性肽參與代謝的作用機(jī)制[27]Fig.1 Potential mechanism of action of peptides in modulating the metabolism[27]

生物體受活性肽的結(jié)構(gòu)和濃度影響發(fā)生變化,而這種變化最終體現(xiàn)在小分子代謝物的改變上,利用熒光標(biāo)記、代謝組學(xué)及化學(xué)計(jì)量學(xué)挖掘代謝物所隱含的信息,揭示活性肽代謝-活性相關(guān)性及作用機(jī)制具有重要意義。關(guān)于ACE抑制肽在體內(nèi)參與代謝機(jī)制的研究破在眉睫,活性肽對(duì)SHR代謝調(diào)控機(jī)制研究將對(duì)深層次闡明活性肽的作用機(jī)理提供重要理論依據(jù)。

2 代謝組學(xué)研究進(jìn)展

代謝組學(xué)是關(guān)于內(nèi)源性代謝物質(zhì)的整體及其變化規(guī)律的科學(xué),繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和肽組學(xué)之后新近發(fā)展起來,是組學(xué)中快速興起的一個(gè)領(lǐng)域,是對(duì)所有低分子量代謝物(<1500 u)進(jìn)行定性和定量分析的一種技術(shù)[28]。代謝組學(xué)以生物系統(tǒng)中的細(xì)胞在特定條件下所有小分子代謝物為研究對(duì)象,定性及定量描述生物內(nèi)源性代謝物及其對(duì)內(nèi)因和外因變化的應(yīng)答規(guī)律[29]。近年來代謝組學(xué)技術(shù)成為食品科學(xué)中不可或缺的研究工具,并細(xì)分為4個(gè)層次:代謝物靶標(biāo)分析,即對(duì)某個(gè)或某幾個(gè)特定的樣品組分分析;代謝輪廓(譜)分析,定量的對(duì)少數(shù)所預(yù)設(shè)的目標(biāo)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析;代謝組學(xué),對(duì)限定條件下的特定生物樣品中所有代謝組分的定性和定量;代謝指紋分析,不分離鑒定具體單一組分,而是對(duì)樣品進(jìn)行快速分類。目前代謝組學(xué)在營養(yǎng)領(lǐng)域應(yīng)用較多,尤其在人類營養(yǎng)代謝病研究中已取得一定的成果[30]。Rezzi 等[30]利用代謝組學(xué)方法分析母乳和嬰兒配方奶粉對(duì)嬰兒尿液及糞便中代謝物的影響,發(fā)現(xiàn)尿和糞便樣本中存在明顯的代謝差異。配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒的代謝譜表現(xiàn)出特定的代謝模型。Davis[31]研究降血糖組分對(duì)脂質(zhì)代謝組的調(diào)節(jié),主要引起代謝物中多不飽和脂肪酸譜的異常。代謝組學(xué)在營養(yǎng)代謝病生物標(biāo)志物的研究中發(fā)揮重要作用,目前的檢測技術(shù)對(duì)代謝物的全方位的檢測和分析限制很大,數(shù)據(jù)高效分析也是目前研究者們亟待解決的問題,同時(shí)鑒于代謝組學(xué)分析技術(shù)的成本,其在營養(yǎng)代謝領(lǐng)域中還沒有廣泛應(yīng)用。目前代謝組學(xué)的研究思路如下:

血清、尿液組織→代謝產(chǎn)物色譜、和質(zhì)譜分析→尋找潛在代謝標(biāo)志物→LC-ESI-Q-MS/MS NMR→潛在代謝標(biāo)志物結(jié)構(gòu)質(zhì)譜圖→查找質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫→確定潛在代謝標(biāo)志物分子結(jié)構(gòu)→闡明代謝途徑及作用機(jī)制

代謝組學(xué)作為研究人體對(duì)不同營養(yǎng)組分的生理反應(yīng)的有力工具,未來將結(jié)合營養(yǎng)輪廓分析進(jìn)而用于研究特定的營養(yǎng)需求,同時(shí)通過有效性營養(yǎng)干預(yù)開展對(duì)生長發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié),最終建立營養(yǎng)健康解決方案實(shí)現(xiàn)預(yù)防疾病的目的。

3 代謝組學(xué)在ACE抑制肽作用機(jī)制研究中的應(yīng)用前景

研究發(fā)現(xiàn)mRNA的含量與蛋白表達(dá)水平相關(guān)系數(shù)并不高,蛋白質(zhì)還存在翻譯后的修飾現(xiàn)象[27],所以從mRNA和蛋白質(zhì)水平上研究其作用機(jī)制遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,而且已提出的ACE作用機(jī)制尚未闡明活性肽對(duì)代謝譜的調(diào)節(jié)機(jī)理?；钚噪挠锌赡芡ㄟ^多種代謝途徑協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)而實(shí)現(xiàn)調(diào)控血壓的作用。無論是影響mRNA含量還是蛋白質(zhì)表達(dá)水平,但最終都將以體內(nèi)代謝物的變化體現(xiàn)出來。Lammi 等[27]通過HepG2細(xì)胞研究活性肽IAVPGEVA,IAVPTGVA,LPYP參與調(diào)控葡萄糖代謝,發(fā)現(xiàn)IAVPGEVA,IAVPTGVA,LPYP可通過調(diào)節(jié)AMPK(adenosine monophosphate-activated protein kinase)中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)等代謝物的變化。目前活性肽具體引起哪些中間標(biāo)志物代謝差異卻仍不詳實(shí)。目前主要通過基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分別從DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平探尋活性肽發(fā)揮生理活性的作用機(jī)理,然而mRNA 和蛋白質(zhì)豐度的變化并不意味細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)活性的增加,并且基因和蛋白質(zhì)的功能補(bǔ)償作用使某個(gè)基因或蛋白質(zhì)缺失會(huì)由其他基因或蛋白質(zhì)的存在而得到補(bǔ)償而不被發(fā)現(xiàn)。實(shí)際上許多生命活動(dòng)是發(fā)生在代謝物層面的,代謝物處于基因和蛋白質(zhì)的下游,是基因和蛋白質(zhì)功能變化的最終反映,從代謝譜角度更利于闡明活性肽的作用機(jī)理。因此,代謝組學(xué)在活性肽研究中地應(yīng)用將深入闡明活性肽對(duì)代謝譜調(diào)節(jié)及作用機(jī)制。基于代謝組學(xué)表征和辨識(shí)ACE抑制肽對(duì)血漿中內(nèi)源性代謝物的影響變化,通過質(zhì)譜-核磁共振等技術(shù)闡明其血漿代謝指紋圖譜;進(jìn)一步尋找活性肽對(duì)血漿代謝輪廓譜影響的代謝組差異,確定相關(guān)代謝物的變化涉及的代謝網(wǎng)絡(luò)途徑,重點(diǎn)圍繞氨基酸代謝、脂肪酸代謝和花生四烯酸代謝等代謝途徑探尋潛在的代謝標(biāo)志物;通過揭示活性肽發(fā)揮作用的代謝途徑,并結(jié)合蛋白質(zhì)和基因表達(dá)多個(gè)層次闡明活性肽調(diào)節(jié)血漿代謝的作用機(jī)制。代謝組學(xué)將從整體上評(píng)價(jià)活性肽的代謝-活性相關(guān)性,運(yùn)用“自下而上”式的研究方法,揭示活性肽作用的代謝途徑進(jìn)而闡明其作用機(jī)制,有望為活性肽的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用奠定生物學(xué)基礎(chǔ)。

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Progress in the application of metabonomics methods in food-derived ACE inhibitory peptides

YU Zhi-peng1,FAN Yue1,ZHAO Wen-zhu1,ZHANG Qian1,DING Long2,CHEN Jia-yu1,LI Jian-rong1,*,LIU Jing-bo2,*

(1.College of food science and engineering,Bohai University;National & Local Joint Engineering Research Center of Storage Processing and Safety Control Technology for Fresh Agricultural and Aquatic Products,Jinzhou 121013,China 2.Lab of Nutrition and Functional Food,Jilin University,Changchun 130062,China)

Metabonomicsasanemergingfieldoffoodscienceandtechnologyisgraduallyappliedtothemolecularactionmechanismandmetabolismofbioactivepeptides.Thispaperpresentsanoverviewoftheangiotensinconvertingenzymeinhibitorypeptidesandmetabonomics.Inaddition,themetabonomicsmethodsusedtofurtherstudyoftheangiotensinconvertingenzymeinhibitorypeptideswasreviewed,aimedtosupportextensiveapplicationreferenceofmetabonomicsinthefood-derivedpeptidesfield.

bioactivepeptide;metabonomics;angiotensinconvertingenzymeinhibitorypeptides;mechanismofaction

2016-04-01

于志鵬(1984-)，男，博士，講師，研究方向：蛋白質(zhì)及活性肽的功能研究與產(chǎn)品開發(fā)，E-mail：yuzhipeng20086@sina.com。

*通訊作者:勵(lì)建榮(1964-)，男，博士，教授，研究方向：水產(chǎn)品加工，E-mail：lijr6491@163.com。 劉靜波(1962-)，女，博士，教授，研究方向：營養(yǎng)與功能食品，E-mail：ljb168@sohu.com。

國家科技支撐課題(2012BAD00B03)；渤海大學(xué)博士啟動(dòng)項(xiàng)目(0515bs079)；遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金項(xiàng)目(2016004004)。

TS201

A

1002-0306(2016)21-0397-04

10.13386/j.issn1002-0306.2016.21.069