氨基末端腦鈉肽前體水平對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的預(yù)測(cè)價(jià)值

王曉曉，周宇輝，王 倩，鄭榮秀

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）

論著

氨基末端腦鈉肽前體水平對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的預(yù)測(cè)價(jià)值

王曉曉，周宇輝，王 倩，鄭榮秀

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）

目的：探討氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)對(duì)靜脈輸注丙種球蛋白（IVIG）無(wú)反應(yīng)性川崎病(KD)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：回顧分析臨床資料完整的KD患兒102例。根據(jù)患兒對(duì)IVIG治療的敏感性，分為IVIG敏感組及IVIG無(wú)反應(yīng)組。對(duì)患兒的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查等資料進(jìn)行比較，并行ROC曲線分析。結(jié)果：102例KD患兒中，有88例（86.2%）對(duì)丙種球蛋白敏感，14例（13.7%）無(wú)反應(yīng)。IVIG敏感組血漿NT-proBNP水平為(830.91±748.08)ng/L，無(wú)反應(yīng)組為(1 820.67±1 454.13)ng/L，無(wú)反應(yīng)組血漿NT-proBNP水平明顯高于敏感組（P為0.010），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVIG無(wú)反應(yīng)組患兒WBC、CRP水平顯著高于IVIG敏感組（P分別為0.019，＜0.001），而前者血清鈉（Na+）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平明顯低于后者（P分別為0.001，0.021，0.030），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。線性相關(guān)性分析顯示，KD患兒血漿NT-proBNP濃度與CRP存在明顯正相關(guān)（r=0.37，P=0.02），與Na+成負(fù)相關(guān)(r=-0.33，P=0.01)。血漿NT-proBNP濃度與WBC、血小板、血沉間未見相關(guān)性。當(dāng)血漿NT-proBNP濃度為746.3 ng/L時(shí)，預(yù)測(cè)KD患兒對(duì)丙種球蛋白是否敏感的靈敏度為0.917，特異度為0.674。結(jié)論：血漿NT-proBNP水平升高可作為預(yù)測(cè)KD患兒對(duì)丙種球蛋白是否敏感特異性指標(biāo)，特別是當(dāng)血漿NT-proBNP濃度高于746.3 ng/L時(shí)，KD患兒發(fā)生丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的可能性大。

川崎?。混o脈丙種球蛋白；氨基末端腦鈉肽前體；預(yù)測(cè)；兒童

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種病因不明的急性發(fā)熱性全身性血管炎綜合征，目前已取代風(fēng)濕熱成為兒童后天性心臟病的主要病因[1]。大劑量靜脈輸注丙種球蛋白（IVIG）聯(lián)合阿司匹林是目前治療KD公認(rèn)的有效方法，KD的早期診斷和有效的IVIG治療可降低川崎病冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率[2]。但近年來(lái)有報(bào)道丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性KD發(fā)生率約為10%～20%[3]。因此，如何早期預(yù)測(cè)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性KD，及何時(shí)進(jìn)行第二輪IVIG治療或加用激素治療，防止冠狀動(dòng)脈病變是臨床值得重視的問(wèn)題[4]。本文旨在通過(guò)比較KD患兒臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，探討血漿NT-proBNP濃度對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)的KD患兒的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 診斷和納入標(biāo)準(zhǔn) KD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2004年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)川崎病診斷指南[5]。其中不完全KD即不典型KD，是指患兒具有發(fā)熱≥5 d,但在其他5項(xiàng)臨床特征中僅具有2項(xiàng)或3項(xiàng),且需除外猩紅熱、藥物過(guò)敏綜合征、Stevens Johnson綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、EB病毒感染等發(fā)熱性疾病?；仡?012年1月-2016年1月在本院就診且臨床資料完整的KD患兒102例。其中男性64例，女性38例。所有患兒入院后給予大劑量丙種球蛋白（2 g/kg）和大劑量阿司匹林[30～50 mg/（kg·d）]治療。經(jīng)上述治療后體溫及臨床癥狀均改善的患兒定義為丙種球蛋白敏感性KD患兒，而用藥后體溫升高持續(xù)超過(guò)36 h，或者體溫下降后再次升高（體溫≥38.0℃腋窩或肛溫）的患兒定義為丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性KD患兒。根據(jù)患兒對(duì)IVIG治療的敏感性，分為IVIG敏感組及IVIG無(wú)反應(yīng)組。

1.2 方法 收集患兒年齡、性別、發(fā)熱總天數(shù)、IVIG治療前血紅蛋白（HB）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞比值（N%）、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血鈉（Na+）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌酸激酶（CK）及同工酶（CK-MB）。其中NT-proBNP采用酶聯(lián)熒光分析技術(shù)測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以±s表示。組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)相關(guān)性分析采用線性相關(guān)性分析法進(jìn)行，使用曲線下面積（ROC）獲得重要參數(shù)的臨界值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IVIG敏感組與IVIG無(wú)反應(yīng)組之間臨床特征比較 在102例KD患兒中，有88例（86.2%）對(duì)丙種球蛋白敏感，14例（13.7%）對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)。兩組之間在年齡、性別方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.883，0.515）。但I(xiàn)VIG無(wú)反應(yīng)組發(fā)熱總天數(shù)長(zhǎng)于IVIG敏感組（P為0.037），差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVIG無(wú)反應(yīng)組不完全性川崎?。↖KD）發(fā)生率為42.9%（6/14），高于IVIG敏感組[14.8%（13/88）]（P為0.012）。IVIG無(wú)反應(yīng)組中14例患兒，12例應(yīng)用了2次丙種球蛋白（2例患兒自行出院），其中3例體溫仍控制不佳加用激素治療。102例KD患兒中IVIG敏感組發(fā)生冠脈損傷6例（42%），IVIG無(wú)反應(yīng)組發(fā)生冠脈損傷11例（12%），IVIG無(wú)反應(yīng)組發(fā)生冠脈損傷率顯著高于敏感組。

2.2 IVIG敏感組與IVIG無(wú)反應(yīng)組之間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 IVIG無(wú)反應(yīng)組患兒WBC、CRP水平顯著高于IVIG敏感組（P分別為0.019，＜0.001），而前者Na+、CK和CK-MB水平明顯低于后者（P分別為0.001，0.021，0.030），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVIG無(wú)反應(yīng)組血漿NT-proBNP水平明顯高于IVIG敏感組（P為0.010），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 IVIG敏感組與IVIG無(wú)反應(yīng)組之間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）Tab 1 Comparison of laboratory parameters between IVIG-responsive and IVIG-resistant KD （±s）

表1 IVIG敏感組與IVIG無(wú)反應(yīng)組之間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）Tab 1 Comparison of laboratory parameters between IVIG-responsive and IVIG-resistant KD （±s）

*P＜0.05

組別 HB/（109/L） WBC/（109/L） N/% PLT/（109/L） ESR/（mm/h） CRP/（mg/L） PCT/（μg/L）IVIG敏感組 110.10±5.24 12.23±5.35 61.98±15.14 355.23±149.06 45.02±11.25 68.11±42.71 1.19±2.18 IVIG無(wú)反應(yīng)組 109.85±4.62 16.31±4.08 66.22±12.89 364.52±93.97 45.45±9.42 146.31±130.25 1.03±1.24 P 0.939 0.019* 0.327 0.862 0.904 <0.001* 0.810組別 ALT/（IU/L） AST/（IU/L） Na+/（mmol/L） NT-proBNP/（ng/L） CK/（U/L） CK-MB/（U/L）IVIG敏感組 50.07±58.95 39.94±32.84 137.6±3.0 830.91±748.08 76.61±24.72 21.94±15.32 IVIG無(wú)反應(yīng)組 46.43±48.68 39.00±23.41 135.2±3.5 1 820.67±1 454.13 31.14±13.08 12.54±4.18 P 0.827 0.918 0.001* 0.010* 0.021* 0.030*

2.3 線性相關(guān)性分析 KD患兒血漿NT-proBNP濃度與CRP存在明顯正相關(guān)（r=0.37，P=0.02），與Na+水平均成負(fù)相關(guān) (r=-0.33，P=0．01)。血漿NT-proBNP濃度與WBC、PLT、ESR間未見相關(guān)性。

2.4 ROC曲線分析結(jié)果 對(duì)IVIG敏感組和IVIG無(wú)反應(yīng)組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行ROC曲線分析，結(jié)果見圖1。在6項(xiàng)指標(biāo)中，血漿NT-proBNP濃度曲線下面積為0.77，當(dāng)診斷界值為746.3 ng/L時(shí)，約登指數(shù)最大為0.591，靈敏度為0.917，特異度為0.674。

圖1 兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)的ROC曲線分析Fig 1 ROC analysis with statistical difference indices between the two groups

3 討論

川崎病(KD)是一種好發(fā)于5歲以下兒童、病因未明的全身性血管炎綜合征，1967年由日本的川崎富作醫(yī)生首先描述。30多年來(lái),KD已經(jīng)引起越來(lái)越多的關(guān)注,許多國(guó)家和地區(qū)相繼進(jìn)行較大規(guī)模的臨床流行病學(xué)調(diào)查。

近年來(lái)，丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性KD呈逐年上升趨勢(shì)[6-7]，且IVIG無(wú)反應(yīng)組中IKD發(fā)生率明顯高于IVIG敏感組。IKD臨床表現(xiàn)不典型,因此其診斷存在一定的困難，診斷往往被延遲,心血管損害的概率往往較高[8]。因此對(duì)于丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)川崎病的預(yù)測(cè)顯得尤為重要。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)這部分患兒，尋求更好的治療方法以減少發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和冠脈損害的發(fā)生率，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量、深入的研究[9-10]，但目前仍未發(fā)現(xiàn)被全世界廣泛接受、能普遍應(yīng)用于臨床的預(yù)測(cè)KD丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的指標(biāo)[11]。有研究表明,KD患兒急性期存在血漿NT-proBNP的升高[12]。BNP為一種心臟內(nèi)分泌激素,主要由心室合成及分泌，前腦利鈉肽原在心肌細(xì)胞內(nèi)被切下一段26個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽，另一段為108個(gè)氨基酸組成的proBNP(腦利鈉肽原)進(jìn)一步裂解為76個(gè)氨基酸組成的NT-proBNP(N末端腦利鈉肽原)與具有生物活性的32個(gè)氨基酸組成BNP(腦利鈉肽,又稱B型利鈉肽或腦鈉素)。其中BNP和NT-proBNP作為診斷標(biāo)記物更為敏感和可靠,NT-proBNP具有更高的血漿濃度穩(wěn)定性,因此更加適合臨床應(yīng)用[13-14]。Takeuchi等[15]認(rèn)為，異常的心肌機(jī)械運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致血漿NT-proBNP水平升高，但其在KD中升高的確切機(jī)制尚不清楚，可能與局部心肌炎癥或缺血及細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β）的影響有關(guān)。本組病例中，數(shù)據(jù)對(duì)比分析提示，血漿NT-proBNP濃度與CRP存在明顯正相關(guān)，提示KD患兒急性期血漿NT-proBNP水平升高與心肌炎癥及炎性因子升高存在關(guān)聯(lián)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[16]。

本研究將研究對(duì)象分為IVIG敏感組和IVIG無(wú)反應(yīng)組，回顧分析了兩組KD患兒的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。結(jié)果顯示丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)KD患兒發(fā)熱總天數(shù)、WBC、CRP及血漿NT-proBNP濃度顯著高于丙種球蛋白敏感KD患兒，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于發(fā)熱總天數(shù)受外界環(huán)境影響因素較大（如院內(nèi)交叉感染），因此診斷意義不大。Cho等[17]檢測(cè)KD患兒血漿NT-proBNP的變化，并與CRP進(jìn)行比較，認(rèn)為NT-proBNP與CRP相比，具有較高的特異性，不僅可作為輔助診斷KD的新指標(biāo)，并有助于丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性KD的預(yù)測(cè)，這與本研究結(jié)果相符。為獲得對(duì)發(fā)生丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合應(yīng)用以上研究中在丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)組和敏感組之間有顯著性差異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，通過(guò)繪制ROC曲線，結(jié)果顯示血漿NT-pro BNP濃度曲線下面積為0.77(95%CI:0.65-0.89)。特別是當(dāng)血漿NT-proBNP濃度高于746.3 ng/L時(shí)，KD患兒發(fā)生丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的可能性大。

綜上所述，KD是一種病因未明的嬰幼兒多發(fā)血管炎綜合征，心血管病變是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，部分川崎病患兒可形成冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，造成心肌梗死甚至猝死。心肌局部炎癥及小血管炎可致血漿NT-proBNP水平升高。其次，炎癥因子的刺激引起心肌損傷，也可促進(jìn)心肌分泌BNP增多[18]，因此血漿NT-proBNP水平升高可作為預(yù)測(cè)川崎病患兒對(duì)丙種球蛋白是否敏感特異性指標(biāo)，對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究仍存在許多不足,譬如丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性KD病例數(shù)過(guò)少,不足以代表丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)川崎病患兒，樣本均采自我院。因此,對(duì)于如何早期預(yù)測(cè)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性KD，及何時(shí)進(jìn)行第二輪丙種球蛋白治療或加用激素治療，防止冠狀動(dòng)脈病變的問(wèn)題仍需大量深入研究。

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（2016-04-22收稿）

Predictive value of plasma brain natriuretic peptide in IVIG-resistant Kawasaki disease

WANG Xiao-xiao,ZHOU Yu-hui,WANG Qian,ZHENG Rong-xiu
(Department of Pediatrics,General Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China)

Objective:To discuss the predictive value of plasma brain natriuretic peptide(BNP)in initial intravenous immunoglobulin（IVIG）-resistant Kawasaki disease (KD). Methods:Medical records of 102 children with KD were reviewed.Subjects were then divided into two groups:IVIG-responsive and IVIG-resistant.The clinical features and laboratory data were obtained and analyzed by ROC.Results:Of 102 patients,14(13.7%)children with KD were not responsive to IVIG treatment.For the two groups of KD patients, the levels of plasma BNP,WBC and CRP in IVIG-resistant group were higher than the IVIG-responsive group.There were a significant positive linear correlation between BNP and CRP(r=0.37，P=0.02)and a negative linear correlation between BNP and Na+(r=-0.33，P=0.01). When the level of plasma BNP was 746.3 ng/L,the predictive sensitivity in patients with KD was 0.917,and the specificity was 0.674. Conclusion:The increase of plasma BNP level can be used to predict whether children with KD are responsive to IVIG treatment, especially when the level of plasma BNP is higher than 746.3 ng/L.

Kawasaki disease;IVIG;brain natriuretic peptide;predictive value;children

R725

A

1006－8147（2016）06-0502-03

王曉曉（1990-），女，碩士在讀，研究方向：小兒內(nèi)分泌代謝性疾??；通信作者：鄭榮秀，E-mail:rxzheng@hotmail.com。