碘缺乏病高危地區(qū)城鎮(zhèn)維吾爾族孕婦甲狀腺功能與子女腦發(fā)育情況調(diào)查分析

劉思琦,孔思瓔,李東陽,王曉偉,阿不來提，王晟怡，狄敏，李永梅，葉艷，錢明△

碘缺乏病高危地區(qū)城鎮(zhèn)維吾爾族孕婦甲狀腺功能與子女腦發(fā)育情況調(diào)查分析

劉思琦1,孔思瓔1,李東陽2,王曉偉3,阿不來提3，王晟怡1，狄敏1，李永梅1，葉艷1，錢明1△

目的評(píng)估碘缺乏病高危地區(qū)新疆阿克蘇城鎮(zhèn)采取持續(xù)補(bǔ)碘措施后孕婦甲狀腺功能和子女腦發(fā)育狀況。方法非孕育齡婦女（非孕組）35例和孕婦組165例，其中5例孕婦因脫落未測(cè)促甲狀腺激素（TSH）與甲狀腺激素（TH）；孕婦組160例分為早、中、晚期組3個(gè)亞組，分別對(duì)應(yīng)為孕0～13周、孕14～27周和孕28～40周。采集2組清晨一次性隨意尿樣和靜脈血樣，使用過硫酸銨消化砷-鈰催化分光光度法測(cè)定其尿碘濃度，免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定其TSH、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）水平。2年后追蹤入組孕婦所育子女，使用格賽爾發(fā)展診斷量表（Gesell）測(cè)量其神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育水平。結(jié)果孕婦總體尿碘中位數(shù)為196.7（122.9，269.2）μg/L；孕婦總體尿碘水平≤150 μg/L及＞150 μg/L以上者分別為52例（32.5%）和108例（67.5%）。孕婦組與非孕組比較，孕早期FT3水平降低，TT4、TT3水平升高；中期和晚期FT4、FT3水平均降低，而TT4、TT3水平均升高（P＜0.05）。孕早期FT3水平高于孕中期和孕晚期（P＜0.05），3組間其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孕婦組甲狀腺異常發(fā)生率為8.75%（14/160）。其中，亞臨床甲減占5.63%（9/160）；甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）陽性（Tg-Ab+）占3.13%（5/160），亞臨床甲減與Tg-Ab+無重疊病例；無甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和低T4血癥病例。追蹤觀察的80例維吾爾族孕婦子女中，語言商得分偏低，Gesell診斷異常率為3.75%（3/80），可疑12.50%（10/80），正常83.75%（67/80）。結(jié)論家庭合格碘鹽食用率達(dá)標(biāo)多年后，維吾爾族城鎮(zhèn)孕婦碘營養(yǎng)狀況適宜，甲狀腺功能正常，結(jié)果可用于后續(xù)研究。

妊娠；嬰兒；新疆；維吾爾族；甲狀腺激素；參考值；碘缺乏

碘是人體必需的微量元素，其主要生理作用是合成甲狀腺激素（thyroid hormone，TH），而TH是影響腦發(fā)育的重要關(guān)鍵性激素之一。孕期母親的甲狀腺功能異常是碘缺乏損傷子代腦發(fā)育的重要環(huán)節(jié)［1］。新疆南部阿克蘇地區(qū)地理環(huán)境復(fù)雜，外環(huán)境嚴(yán)重缺碘，曾是碘缺乏?。╥odine deficiency disorders，IDD）的嚴(yán)重流行病區(qū)，2006年就有新發(fā)克汀病患兒，屬于IDD高危地區(qū)［2］。隨后，當(dāng)?shù)匦姓块T采取向貧困人口免費(fèi)供應(yīng)碘鹽，并輔之以口服碘油丸的綜合防治措施。自2010年始，當(dāng)?shù)丶彝ズ细竦恹}食用率才達(dá)到國家消除IDD標(biāo)準(zhǔn)，并持續(xù)至調(diào)查時(shí)［3］。目前，對(duì)于IDD高危地區(qū)的防治效果評(píng)估多為碘營養(yǎng)評(píng)估，鮮有孕婦甲狀腺功能和子女腦發(fā)育的調(diào)查分析。本研究旨在評(píng)估阿克蘇地區(qū)烏什縣的城鎮(zhèn)孕婦的甲狀腺功能情況，并連續(xù)追蹤觀察其子女腦發(fā)育狀況，以期為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料（1）研究對(duì)象。選取2011年9—12月在阿克蘇地區(qū)烏什縣的城鎮(zhèn)非孕育齡婦女（非孕組）35例和孕婦組165例，其中5例孕婦因脫落未測(cè)促甲狀腺激素（TSH）與TH；孕婦組160例分為早（50例）、中（55例）、晚期組（55例）3個(gè)亞組，分別對(duì)應(yīng)為孕0～13周、孕14～27周和孕28～40周。納入標(biāo)準(zhǔn)：維吾爾族，城鎮(zhèn)戶口，年齡18～35歲，在本地居住1年以上；無高血壓、糖尿病、肝腎或心血管疾病、過敏性疾病。2013年9月，追蹤調(diào)查入組孕婦所育子女，共追蹤到嬰幼兒80例，使用格賽爾發(fā)展診斷量表（Gesell）測(cè)量其神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育水平。所有研究對(duì)象均被告知研究目的、研究步驟、可能的風(fēng)險(xiǎn)和收益、可隨時(shí)選擇退出，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)過天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，并接受其監(jiān)督。（2）主要儀器與試劑。自動(dòng)恒溫尿碘消解儀（ZHXND型）購自北京中惠天誠科技有限公司，可見分光光度計(jì)（UNICO WFJ7200）購自龍尼柯（上海）儀器有限公司，放射免疫試劑盒（RIA）購自北京原子能研究院。自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)（ACS:180）、化學(xué)發(fā)光免疫試劑盒購自德國Bayer公司。濃硫酸、氯化鈉優(yōu)級(jí)純、氫氧化鈉、三氧化二砷分析純（天津市化學(xué)試劑三廠），過硫酸銨分析純（天津市天大化工實(shí)驗(yàn)廠），硫酸鈰胺分析純（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查自編調(diào)查問卷，內(nèi)容包括婦女年齡、職業(yè)、文化等。由接受了統(tǒng)一培訓(xùn)的維語翻譯負(fù)責(zé)指導(dǎo)填寫。

1.2.2 孕婦尿碘檢驗(yàn)采集孕婦清晨一次性隨意尿樣用于檢測(cè)TSH，4～8℃保存。按過硫酸銨消化砷-鈰催化分光光度法（WS/T 107-2006）檢測(cè)尿碘。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)由新疆阿克蘇疾病預(yù)防與控制中心完成，采用中國疾病預(yù)防控制中心國家碘缺乏病參照實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的質(zhì)控樣（GBW091081, GBW09109g,GBW09110n）進(jìn)行外質(zhì)量控制。人員培訓(xùn)和質(zhì)量控制由天津醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)。

1.2.3TH和TSH檢測(cè)采靜脈血后分離血清，-70℃保存待測(cè)。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定TSH、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）和甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）。由天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院特檢中心負(fù)責(zé)檢測(cè)。孕婦早、中、晚期TH正常參考值依據(jù)閻氏標(biāo)準(zhǔn)［4］。然后，參照文獻(xiàn)［5］對(duì)孕婦甲狀腺功能的具體異常情況進(jìn)行診斷，包括:甲狀腺功能減退（甲減）、亞臨床甲狀腺功能減退（亞甲減）、低甲狀腺素血癥（低T4血癥）及甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）。按照閻氏標(biāo)準(zhǔn)以Tg-Ab≥30作為陽性（Tg-Ab+）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦標(biāo)準(zhǔn)判斷孕婦尿碘中位數(shù)（MUIC）適宜水平［6］。

1.2.4 嬰幼兒腦神經(jīng)發(fā)育水平評(píng)估參照文獻(xiàn)［7］，以Gesell中發(fā)育商（DQ）評(píng)價(jià)嬰幼兒腦發(fā)育水平，包括適應(yīng)行為、大運(yùn)動(dòng)行為、精細(xì)動(dòng)作行為、語言行為、個(gè)人-社交行為5個(gè)能區(qū)。DQ≤75分為異常，提示可能有腦器質(zhì)性異常；76～84分之間為可疑，提示可能有腦功能性異常；≥85分為正常。測(cè)試人員經(jīng)過北京兒童保健所統(tǒng)一培訓(xùn)，由維語翻譯陪同完成測(cè)試。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Access 2003軟件，雙人獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)，由第3人進(jìn)行校正，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法；偏態(tài)分布的采用M（P25，P75）表示，組間多重比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間多重比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尿碘水平孕婦組MUIC為196.7（122.9，269.2）μg/L，其中孕早、中、晚期MUIC分別為194.7（122.9，249.8）、156.0（84.6，277.8）、226.8（155.0，259.6）μg/L。孕婦總體尿碘水平≤150 μg/L及＞150 μg/L者分別為52例（32.5%）和108例（67.5%），主要集中在151～499 μg/L間，依WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)大部分為碘營養(yǎng)適宜，即不缺乏也不過量。

2.2 孕婦甲狀腺功能狀況與閻氏標(biāo)準(zhǔn)相比較，病區(qū)防治后，孕婦TH和TSH水平及隨孕期變化與閻式相近，F(xiàn)T4、TT3略高于閻式，F(xiàn)T3略低于閻式。與非孕組比較，早期組FT3水平降低，TT4、TT3水平升高；中期組和晚期組FT4、FT3水平均降低，而TT4、TT3水平均升高（P＜0.05）。早期組FT3水平高于中期和晚期組（P＜0.05），3組間其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.3 孕婦甲狀腺功能異常情況孕婦組甲狀腺異常發(fā)生率為8.75%（14/160）。其中，亞甲減占5.63%（9/160）；Tg-Ab+占3.13%（5/160），亞甲減與Tg-Ab+無重疊病例；無甲減、甲亢和低T4血癥病例。

2.4 孕婦子女腦發(fā)育狀況追蹤觀察的80例維吾爾族孕婦子女中，男童36名，女童44名，月齡7.93～31.80個(gè)月，平均（19.79±3.47）月。Gesell各項(xiàng)中，適應(yīng)行為、大運(yùn)動(dòng)行為、精細(xì)動(dòng)作行為、語言行為、個(gè)人-社交行為DQ評(píng)分（單位：分）分別為96.34±15.86、106.60±13.51、101.03±16.12、86.51± 13.24和102.77±18.01，其中語言行為DQ評(píng)分相對(duì)其他能區(qū)偏低。Gesell診斷異常率為3.75%（3/80），可疑12.50%（10/80），正常83.75%（67/80）。

Tab.1Comparison of TH and TSH between four groups表1 各組TSH水平和TH比較M（P25，P75）

3 討論

IDD是由碘缺乏造成的從胚胎發(fā)育至成人期一系列疾病的總稱，表現(xiàn)為由輕到重的廣泛疾病譜［8］。Li等［9］研究顯示，全球仍有約2億人受到碘攝入不足的影響，發(fā)展中國家每年仍有約380萬例新生嬰幼兒受到碘缺乏的威脅。新疆南部阿克蘇地區(qū)由于自然環(huán)境差，經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)而成為IDD的嚴(yán)重流行病區(qū)。當(dāng)?shù)匦姓块T采取相關(guān)措施后，近年來研究發(fā)現(xiàn)該區(qū)人群碘營養(yǎng)逐漸改善并趨于穩(wěn)定［10］。本研究以阿克蘇地區(qū)城鎮(zhèn)孕婦為調(diào)查對(duì)象，根據(jù)WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)67.5%（108/160）碘營養(yǎng)處于適宜水平。

Yan等［4］研究了505例碘營養(yǎng)適宜的健康漢族孕婦不同孕期TH水平，并制定了相應(yīng)的正常參考值。有研究證實(shí)，閻式標(biāo)準(zhǔn)適合孕婦甲狀腺功能狀況的評(píng)價(jià)［11］。以其為參考，本研究中各項(xiàng)TH和TSH值及隨孕期變化與其相近，但各期FT4與TT3略高于閻式標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)T3略低于閻式標(biāo)準(zhǔn)。可能原因?yàn)椋阂皇堑鉅I養(yǎng)狀態(tài)的影響，碘缺乏可能造成孕期TH的差異，而閻式研究中孕婦各期MUIC都在200 μg/ L以下［4］，均低于本研究。另一個(gè)可能的原因是存在民族及地區(qū)差異，Souza Ade等［12］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常的孕婦其TSH受到種族、是否吸煙、營養(yǎng)狀態(tài)的顯著影響。本研究對(duì)象為新疆阿克蘇地區(qū)維吾爾族孕婦，雖然各孕期未見TSH差異，但TH之間是否存在民族及地域差異尚不能完全排除。Shen等［13］報(bào)道了中國健康漢族孕婦的甲狀腺功能參考值，結(jié)果顯示TH水平隨孕期變化與閻式類似，但總體范圍均略低于閻式標(biāo)準(zhǔn)，但該研究未考慮到人群的碘營養(yǎng)狀況，且TH測(cè)定儀器及方法與本研究和閻式采用的化學(xué)免疫發(fā)光法不同。Giovannini等［14］研究顯示，不同免疫法測(cè)定的FT4、FT3具有較大差異，這種影響可增加各項(xiàng)研究比較的異質(zhì)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，孕婦和育齡婦女TH相比較，除孕期TSH及孕早期FT4外，其余TH之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明孕期是特殊的生理狀態(tài)，TH的變化是生理性的調(diào)節(jié)，這可能是孕期內(nèi)分泌變化及代謝變化導(dǎo)致孕婦下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸做出適應(yīng)性調(diào)整的結(jié)果［15］，提示孕期甲狀腺功能不能用成人標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，需要使用孕期正常范圍參考值。Laurberg等［16］研究認(rèn)為，孕早期TSH及FT4具有較大個(gè)體差異，受到碘營養(yǎng)、肥胖、吸煙等眾多因素的影響。相關(guān)指南也建議建立本單位/地區(qū)各孕期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值［6］。從甲狀腺功能異常的發(fā)生情況看，孕婦組甲狀腺異常發(fā)生率為8.75%，其中亞甲減占5.63%，Tg-Ab+占3.13%，低于中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布的中國首次十城市的甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果［17］；且無甲減、甲亢和低T4血癥病例。本研究結(jié)果顯示，Gesell異常率為3.75%（3/ 80）。有研究顯示，在漢族人群中，嬰兒Gesell異常率為8.72%［18］。對(duì)比漢族兒童，本研究中維吾爾族兒童Gesell異常率不高，但是Gesell語言行為評(píng)分低，提示該項(xiàng)測(cè)驗(yàn)可能也存在民族差異。同時(shí)，由于抽樣方法和篩檢對(duì)象的不同，可能也會(huì)影響結(jié)果。

綜上所述，本地區(qū)常住維吾爾族孕婦在3個(gè)孕期中，碘營養(yǎng)適宜，在今后維吾爾族人群甲狀腺功能的相關(guān)研究中，本研究人群可考慮作為對(duì)照組，建立孕期維吾爾族TH的推薦正常值范圍。同時(shí)其所生子女腦神經(jīng)發(fā)育異常率低，將為今后深入探索母親孕期甲狀腺功能與子女腦發(fā)育關(guān)系的研究提供依據(jù)。

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（2016-11-07收稿2016-11-10修回）

（本文編輯陸榮展）

Investigation and analysis of thyroid function in Uygur pregnant women and neurocognitive development of their offspring in high risk area of iodine deficiency

LIU Siqi1,KONG Siying1,LI Dongyang2,WANG Xiaowei3,Abulaiti3,WANG Shengyi1, DI Min1,LI Yongmei1,YE Yan1,QIAN Ming1△
1 Department of Medical Psychology,Institute of Endocrinology,Key Lab of Hormones and Development of Health Ministry and Tianjin,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Aksu Endemic Disease Prevention Office;3 Aksu Center for Disease Control and Prevention△

ObjectiveTo evaluate thyroid function of pregnant women and neurocognitive development of their offspring after continuous iodine supplementation in Aksu of Xinjiang,and to provide the basis for further research. MethodsThis study included 35 non-pregnancies(non-pregnant group)and 165 pregnant women(pregnant group).There were 5 pregnant cases did not take the detection of SH and TH due to the loss of follow-up.Pregnant group was subdivided into three groups including pregnancy week 0-13(early stage group),pregnancy week 14-27(middle stage group)and pregnancy week 28-40(late stage group).The random urine samples of early morning and venous blood samples were collected in two groups to determine the urinary iodine concentration by the arsenic cerium catalytic spectrophotometry,and thyroid hormone levels(TSH,FT4,FT3,TT4,and TT3 were detected by immunochemiluminometric assay.Offsprings of pregnant group were followed up two years.Gesell scale was used to assess their neurocognitive function.ResultsThe total MUIC of pregnant women was 196.7(122.9,269.2)μg/L.There were 52 cases in pregnant group(32.5%)and 108 in nonpregnant group(67.5%)with total UIC≤150 μg/L and＞150 μg/L.The FT3 level was lower and TT4 and TT3 levels wereincreased at the early stage of pregnancy in pregnant group compared with those of non-pregnant group.FT4 and FT3 levels were decreased and TT4 and TT3 levels increased in the middle stage group and late stage group(P＜0.05).FT3 level was higher at the early stage group than that of middle stage group and late stage group(P＜0.05).There were no significant differences in the other indicators between three groups.The abnormal rates of thyroid were 8.75%(14/160)in pregnant group,of which 5.63%cases were subclinical hypothyroidism(9/160),3.13%were Tg-Ab+(5/160).There was no overlapping cases between subclinical hypothyroidism and Tg-Ab+cases.There were no patients with overt hypothyroidism, hyperthyroidism and hypothyroxinemia in pregnant group.The offsprings of uygur pregnant women in this tracing study showed a lower language quotient score,and abnormal rate of Gesell was 3.75%(3/80),and the suspicious rate was 12.50% (10/80),normal rate was 83.75%(67/80).ConclusionAfter two years or more of family eligible iodized salt consumption come to qualified，the pregnant women in township of Aksu show adequate iodine nutrition with no overt abnormality of thyroid function,which can be considered as a group of control group for the subsequent research.

pregnancy;infant;XINJIANG;Uygur Nationality;thyroid hormones;reference values;iodine deficiency

R581

A

10.11958/20161282

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81573103）；雀巢基金2008資助（Nestle Foundation 2008）

1天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)心理學(xué)教研室，天津醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所、衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（郵編300070）；2新疆阿克蘇地區(qū)行署地方病防治辦公室；3新疆阿克蘇地區(qū)疾病預(yù)防控制中心

劉思琦（1991），女，碩士在讀，主要從事碘缺乏病和精神衛(wèi)生研究

△通訊作者E-mail:qianmingtmu@outlook.com