人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝移植術(shù)后缺血性膽管炎的療效觀察

張英才曾凱寧傅斌生張彤汪國(guó)營(yíng)張彤陳良劉暢彭延文姜楠易述紅張劍汪根樹李華張琪楊揚(yáng)陳規(guī)劃

·論著·

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝移植術(shù)后缺血性膽管炎的療效觀察

張英才1曾凱寧1傅斌生1張彤1汪國(guó)營(yíng)1張彤1陳良1劉暢2彭延文2姜楠1易述紅1張劍1汪根樹1李華1張琪2楊揚(yáng)1陳規(guī)劃1

目的 探討人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療肝移植術(shù)后缺血性膽管炎（ITBL）的安全性和初步療效。方法 選取中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院2013年1月至2014年12月期間12例肝移植術(shù)后ITBL患者，每例患者通過(guò)外周靜脈輸注6次MSC（1.0×106/kg）。從第1次MSC輸注開始，所有患者隨訪至少隨訪48周。觀察與MSC輸注相關(guān)的短期和長(zhǎng)期不良事件。通過(guò)肝功能等檢測(cè)，評(píng)估MSC治療ITBL的初步效果?；颊咧委熐昂蟾喂δ軘?shù)據(jù)的比較采用單向方差分析。結(jié)果 隨訪到2015年3月截至，平均隨訪時(shí)間為（20.1±4.2）個(gè)月。除1例出現(xiàn)自限性發(fā)熱（37.6℃）外，未發(fā)現(xiàn)與MSC相關(guān)的不良事件，無(wú)患者死亡和移植物丟失。與治療前基線比較，12例患者總膽紅素在20周評(píng)估時(shí)有7例（58.3﹪）好轉(zhuǎn)，3例穩(wěn)定（25.0﹪）和2例（16.7﹪）惡化；在48周評(píng)估時(shí)有7例（58.3﹪）好轉(zhuǎn)，2例（16.7﹪）穩(wěn)定和3例（25.0﹪）惡化（F = 2.917，P = 0.068）。結(jié)論 MSC在肝移植患者應(yīng)用是安全可行的，初步結(jié)果提示其對(duì)ITBL患者具有較好的短期治療效果，有望成為治療ITBL新的治療手段。

間質(zhì)干細(xì)胞； 臍帶； 膽管炎； 肝移植

缺血性膽管炎（ischemic-type biliary lesions，ITBL）是指肝移植術(shù)后移植肝非吻合技術(shù)性的膽管樹破壞、狹窄或梗阻，不伴動(dòng)脈血栓，ABO血型不符及原發(fā)性硬化性膽管炎等[6]。ITBL是肝移植術(shù)后最難處理的膽道并發(fā)癥，也是導(dǎo)致移植物丟失的主要原因之一。ITBL的發(fā)生率在不同的研究差別很大，從1﹪~ -26﹪不等[1-5]，原因可能是不同的研究對(duì)ITBLs診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。ITBL的治療目前缺乏規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，藥物（熊去氧膽酸、抗生素），通過(guò)內(nèi)鏡或介入的膽汁引流和手術(shù)（部分肝切除，肝腸引流）等治療對(duì)部分均有一定的療效。但是這些傳統(tǒng)治療手段效果甚微，超過(guò)50﹪的患者最終需要行再次肝移植[7-8]。由于間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)[9-17]和促進(jìn)組織修復(fù)[18-24]等生物學(xué)特性，而ITBL發(fā)病的主要機(jī)制是膽管缺血和免疫損傷導(dǎo)致的膽管破壞。因此本研究探討利用人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord-derived mesenchymal stem cells，UC-MSC）治療肝移植術(shù)后ITBL的安全性和可行性，并初步評(píng)估其療效。

資料與方法

一、患者基本信息

此臨床研究已通過(guò)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意，在ClinicalTrials.gov的注冊(cè)編號(hào)為：NCT02223897。選取中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科從2013年1月至2014年12月行肝移植的患者12例，男性11例，女性1例，平均年齡（47.3± 10.1）歲，術(shù)后均出現(xiàn)ITBL的時(shí)間為（45.2±22.6）d，乙肝肝硬化9例，丙肝肝硬化2例，乙肝合并酒精性急性肝衰1例。所有患者均簽署了知情同意書，患者的基本情況見(jiàn)表1。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）18~70歲；（2）首次肝移植；（3）術(shù)后膽道造影明確診斷為ITBL；（4）愿意參加此項(xiàng)研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）存在未控制的感染；（2）供受體ABO血型不符；（3）術(shù)后出現(xiàn)肝動(dòng)脈血栓形成；（4）原發(fā)疾病為惡性腫瘤或原發(fā)性膽汁性肝硬化；（5）未能完成隨訪計(jì)劃。

表1 TBIL、γGT和ALP水平在UC-MSC治療前后的比較（± s）

表1 TBIL、γGT和ALP水平在UC-MSC治療前后的比較（± s）

注：TBIL：總膽紅素；γGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALP：堿性磷酸酶；UC-MSC：臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞

治療時(shí)間TBIL（μmol/L）γGT（U/L）ALP（U/L）基線44.5 ± 26.1543.5 ± 372.5 463.3 ± 299.0 20周23.0 ± 12.9365.8 ± 229.4 347.1 ± 214.0 48周32.9 ± 24.1396.4 ± 211.1367.7 ± 249.4 F 值2.9171.3781.425 P 值0.0680.2660.241

二、UC-MSC的獲取和輸注

臍帶取自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科正常足月產(chǎn)健康嬰兒。取臍帶之前簽署由本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的患者知情同意書。臍帶的處理和UCMSC的準(zhǔn)備均在我院生物治療中心符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。干細(xì)胞的分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增方法詳見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道[25-26]。在臍帶獲取后和UCMSC輸注前均嚴(yán)格質(zhì)量控制，包括細(xì)菌、真菌培養(yǎng)和病毒監(jiān)測(cè)（包括HBV、HCV、HIV和 人CMV）。所有ITBL患者均應(yīng)用病原體檢測(cè)陰性的第四代UC-MSC。每個(gè)患者共接受6次UC-MSC輸注，時(shí)間點(diǎn)分別為入組后的1，2，4，8，12和16周。每次細(xì)胞數(shù)為1.0×106/kg并溶于100 ml生理鹽水通過(guò)外周靜脈輸注。UC-MSC輸注前1周的肝功能指標(biāo)做為基線資料。

三、患者隨訪

所有患者在膽管造影明確診斷為ITBL后，給與熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸和前列腺素E等藥物處理，同時(shí)予UC-MSC治療，輸注后至少隨訪48周以上。觀察UC-MSC輸注相關(guān)的短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。在第20周和48周時(shí)通過(guò)肝功能檢測(cè)評(píng)估

MSC治療ITBL的初步效果。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。年齡、隨訪和肝功能指標(biāo)等采用± s表示?；颊咧委熐昂蟾喂δ軘?shù)據(jù)的比較采用單向方差分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、UC-MSC輸注的安全性

所有細(xì)胞治療都非常關(guān)注安全性問(wèn)題。UCMSC輸注后短期不良事件可能包括發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、血栓形成和低血壓等。12例患者總共72次細(xì)胞輸注，僅1例患者在第3次輸注細(xì)胞3 h后出現(xiàn)自限性發(fā)熱（37.6℃），無(wú)需藥物干預(yù)下4 h后發(fā)熱完全消退。沒(méi)有觀察到過(guò)敏反應(yīng)和低血壓現(xiàn)象。同樣，在整個(gè)隨訪期間也沒(méi)有觀察到長(zhǎng)期不良事件的發(fā)生（新發(fā)腫瘤和機(jī)會(huì)性感染）。

二、肝功能檢測(cè)

本研究選擇膽道酶學(xué)指標(biāo)包括總膽紅素（total bilirubin，TBIL），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transferase，γGT）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平的變化來(lái)評(píng)估UC-MSC治療肝移植術(shù)后ITBL的治療效果。與基線水平比較，12例患者肝功TBIL在20周評(píng)估時(shí)有7例好轉(zhuǎn)，3例穩(wěn)定和2例惡化；在48周評(píng)估時(shí)有7例好轉(zhuǎn)，2例穩(wěn)定和3例惡化。γGT和ALP水平也在治療前后也具有類似的結(jié)果。

三、移植物存活

所有患者隨訪到2015年3月截至，平均隨訪時(shí)間為（20.1±4.2）個(gè)月。所有患者隨訪至少1年以上，未出現(xiàn)患者死亡或移植物丟失。

討 論

MSC的免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)組織再生的生物學(xué)特性已經(jīng)被大量動(dòng)物移植模型所證實(shí)，但是干細(xì)胞在臨床器官移植的轉(zhuǎn)化應(yīng)用上經(jīng)驗(yàn)有限[13-14,16-17]。在臨床肝移植領(lǐng)域，目前尚未見(jiàn)MSC為基礎(chǔ)的細(xì)胞治療。本研究目的是明確MSC應(yīng)用于肝移植術(shù)后患者的安全性和可行性，及評(píng)估MSC治療肝移植術(shù)后ITBL的療效。本研究沒(méi)有選擇骨髓或其他患者自體組織來(lái)源的MSC，而是選擇異體臍帶來(lái)源的MSC，是因?yàn)楸狙芯康?2例患者均感染了HBV或（和）HCV，造成患者自體來(lái)源的MSC擴(kuò)增后均可能攜帶病原體，輸注后存在二次感染的風(fēng)險(xiǎn)；臍帶來(lái)源MSC取材容易，來(lái)源廣泛，倫理爭(zhēng)議較少，且MSC是低免疫原性的干細(xì)胞（不表達(dá)HLA-DR，低表達(dá)HLA-ABC），不易發(fā)生排斥反應(yīng)。在這項(xiàng)研究中，12例ITBL患者，每人共6次通過(guò)靜脈輸注MSC，未發(fā)現(xiàn)有過(guò)敏反應(yīng)、低血壓和靜脈血栓形成等不良反應(yīng)。僅有1例出現(xiàn)自限性發(fā)熱（37.6℃）?？傮w而言，肝移植術(shù)后患者輸注MSC具有較好的耐受性。另外，MSC治療的中遠(yuǎn)期不良事件也是特別需要關(guān)注的，尤其在器官移植患者。因?yàn)檫^(guò)度的免疫抑制和MSC在體內(nèi)可能存在的異常轉(zhuǎn)分化，理論上可引起機(jī)會(huì)性感染和新發(fā)惡性腫瘤。有趣的是，有幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MSC在調(diào)節(jié)抗炎反應(yīng)的同時(shí)，可同時(shí)增強(qiáng)抗微生物的自然免疫能力[27-30]。Reinders等[13]報(bào)道了6例腎移植術(shù)患者應(yīng)用MSC治療，其中3例出現(xiàn)MSC輸注相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染。同樣是腎移植術(shù)后患者，國(guó)內(nèi)譚建明教授[14]的團(tuán)隊(duì)報(bào)道的結(jié)果則相反，他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組（沒(méi)有用MSC）比較，MSC治療組的機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率明顯下降。另外，另一個(gè)MSC治療引起的憂慮是可能增加新發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。MSC可以通過(guò)可溶性細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和降低對(duì)腫瘤免疫監(jiān)測(cè)的能力[31-32]，這種免疫抑制能力在器官移植受者具有特別的意義，因?yàn)檫@類患者相比其他人群更容易出現(xiàn)惡性腫瘤?；谶@點(diǎn)考慮，這項(xiàng)研究只納入原發(fā)疾病為良性終末期肝病的患者。通過(guò)超過(guò)一年的隨訪，所有入選病例未發(fā)現(xiàn)MSC輸注相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染和新發(fā)惡性腫瘤。某種程度而言，MSC應(yīng)用于肝移植術(shù)后患者是安全的。

本研究還通過(guò)監(jiān)測(cè)肝功膽道酶學(xué)（包括TBIL、γGT和ALP）初步評(píng)估了MSC治療ITBL的效果。與基數(shù)資料對(duì)比，20周時(shí)TBIL、γGT和ALP水平分別在75.0﹪（9/12）、91.7﹪（11/12）、75.0﹪（9/12）患者出現(xiàn)了下降，僅有2例患者病情出現(xiàn)惡化。在48周時(shí)，膽道酶學(xué)指標(biāo)也有改善，但有3例患者病情出現(xiàn)惡化。最重要的是在中位隨訪時(shí)間達(dá)到20月以上時(shí)，未發(fā)現(xiàn)患者死亡和移植物丟失。因此，MSCs治療在短時(shí)間內(nèi)（20周）具有較好的效果，但是長(zhǎng)期效果如何尚待觀察。下一步擬招募66例肝移植術(shù)后出現(xiàn)ITBLs的患者，開展一項(xiàng)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，從而能從更大樣本量上評(píng)估UC-MSCs治療ITBLs的長(zhǎng)期安全性和有效性。

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Umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells transfusion for ischemic-type biliary lesions after liver transplantation:a phase I study

Zhang Yingcai1, Zeng Kaining1, FU Binsheng1, ZhangTong1, Wang Guoying1, Chen Liang1, Liu Chang1, Peng Yanwen1, Jiang Nan1, Yi Shuhong1, Zhang Jian1, Wang Genshu1, Li Hua1, Zhang Qi2, Yang Yang1, Chen Guihua1.1Liver Transplant Center of the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Organ Transplantation Research Center of Guangdong Province, Guangzhou 510630, China;2Biotherapy Centre of the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China

Objective To evaluate the safety and efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells (UC-MSC) transfusion for patients with ischemic-type biliary lesions (ITBLs) after liver transplantation. Methods From Jan. 2013 to Dec. 2014, 12 recipients developed ITBLs after liver transplantation in our hospital were recruited in this trial. Patients receive six doses of UC-MSCs (about 1.0×106MSCs per kilogram body weight) through peripheral intravenous infusion. Liver function tests were performed to evaluate the progress of ITBLs. Adverse events and graft survival were also observed up to 48 weeks after MSCs transfusion. All data were analyzed by paired sample t-test. Results No significant MSCs-related adverse events and no graft loss were observed during the trial except that fever(37.6℃) was found in one case. Improved, stable and worse outcomes of biliary enzyme index were observed in 58.3﹪ (7/12), 25.0﹪ (3/12) and 16.7﹪ (2/12)

Mesenchymal stromal cells； Umbilical cord； Cholangitis； Liver transplantation

2016-05-23）

（本文編輯：陳媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.05.003

國(guó)家863項(xiàng)目（2012AA02A600）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81300365、81370555、81370575、81570593）；廣東省自然科學(xué)基金研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2015A030312013）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015B020226004）；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目-健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)（158100076, 201400000001-3）；中山大學(xué)5010計(jì)劃（2014006）

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科暨肝移植中心 中山大學(xué)器官移植研究所 廣東省器官移植研究中心1，細(xì)胞-基因治療轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心2

張琪，Email：kee_kee@126.com；楊揚(yáng)，Email：yysysu@163.com

patients at 20 weeks, and 58.3﹪ (7/12), 16.7﹪ (2/12) and 25.0﹪ (3/12) patients at 48 weeks after MSC transfusion. Conclusion The UC-MSC transfusions in liver transplant recipients with ITBLs are clinically safe and effective in the short term and may become a promising therapeutic agent for patients with ITBLs after liver transplantation.

張英才,曾凱寧,傅斌生,等. 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝移植術(shù)后缺血性膽管炎的療效觀察[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志:電子版, 2016, 6(5):280-283.