放寬利巴韋林應(yīng)用限制治療慢性丙型肝炎患者的療效和安全性

段軍民 李素森 劉麗珍 雷鵬 于天威 唐瑞娟

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放寬利巴韋林應(yīng)用限制治療慢性丙型肝炎患者的療效和安全性

段軍民 李素森 劉麗珍 雷鵬 于天威 唐瑞娟

目的 探討利巴韋林使用時(shí)間和劑量與慢性丙型肝炎抗病毒療效之間的關(guān)系，為臨床治療方案的制定提供參考。方法 選取2011年6月至2013年6月在我院就診的慢性丙型肝炎患者130例，隨機(jī)分為A組和B組各65例。兩組患者均按照慢性丙型肝炎常規(guī)治療方案應(yīng)用聚乙二醇干擾素α2a聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行治療。A組在患者血紅蛋白≤100 g/L開(kāi)始減少利巴韋林用量，B組在患者血紅蛋白≤80 g/L開(kāi)始減少利巴韋林用量。對(duì)比兩組患者利巴韋林應(yīng)用情況，同時(shí)對(duì)比兩組患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率、復(fù)發(fā)率和治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 B組患者利巴韋林片的應(yīng)用時(shí)間為(25.17±5.49)周，顯著長(zhǎng)于A組(P<0.05)；B組基因1型患者足療程應(yīng)用利巴韋林片有16例(69.57%)，非基因1型足療程應(yīng)用利巴韋林片有34例(80.59%)，均顯著高于A組(均P<0.05)；B組患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為90.77%，顯著高于A組，而復(fù)發(fā)率為5.08%，顯著低于A組(均P<0.05)；A組治療過(guò)程中重度貧血發(fā)生率為3.08%，心血管事件發(fā)生率為6.15%，B組治療過(guò)程中重度貧血發(fā)生率為9.23%，心血管事件發(fā)生率為12.31%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 在治療慢性丙型肝炎時(shí)，適當(dāng)放寬貧血導(dǎo)致的利巴韋林減藥和停藥的指征可在不顯著提高不良反應(yīng)發(fā)生率的情況下，提高患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，降低其復(fù)發(fā)率。

利巴韋林；時(shí)間；劑量；慢性丙型肝炎；抗病毒療效

慢性丙型肝炎是較常見(jiàn)的病毒性肝炎，且容易發(fā)生肝硬化、肝癌，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生命安全?？共《舅幬锏膽?yīng)用是慢性丙型肝炎治療的關(guān)鍵[1]。利巴韋林聯(lián)合干擾素是治方慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)方案。研究結(jié)果顯示，超過(guò)70%的患者經(jīng)過(guò)該方案的治療后可獲得臨床治愈[2]。然而在臨床治療過(guò)程中，部分患者可因不能耐受利巴韋林的不良反應(yīng)而被迫減量甚至中止治療方案，從而影響臨床療效及患者的預(yù)后[3]。因此，探討慢性丙型肝炎治療過(guò)程中利巴韋林的使用方案對(duì)臨床診療方案的制定具有重要的指導(dǎo)意義。本研究探討利巴韋林使用時(shí)間和劑量與慢性丙型肝炎抗病毒療效之間的關(guān)系，為臨床治療方案的制定提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取自2011年6月到2013年6月期間在我院就診的慢性丙型肝炎患者130例，在獲得患者的知情同意和醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組各65例。A組中男性36例，女性29例，年齡23～72歲，平均年齡為(42.18±8.27) 歲；入院ALT水平為(54.91±26.07) U/L，HCV RNA定量為(5.31±1.20) log10拷貝/mL，血紅蛋白(HGB)為(138.83±10.64) g/L；病毒分型1型26例，非1型39例；B組中男性39例，女性26例，年齡24～70歲，平均年齡為(42.38±8.36) 歲；入院ALT水平為(53.17±25.31) U/L，HCV RNA定量為(5.26±1.18) log10拷貝/mL，HGB為(139.05±11.37) g/L；病毒分型1型23例，非1型42例。兩組患者的性別、年齡、ALT水平、HCV RNA定量、HGB水平以及病毒分型的對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》[4]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。所有患者均根據(jù)其臨床癥狀、體征并結(jié)合HCV Ab、HCV RNA等輔助檢查結(jié)果，明確慢性丙型肝炎的診斷及其基因分型。同時(shí)排除合并乙型肝炎等其它類型肝炎以及肝癌等其它肝臟器質(zhì)性病變的患者；排除近期已經(jīng)接受慢性丙型肝炎治療的患者；排除合并全身感染性疾病、心腎功能不全等其它嚴(yán)重疾病的患者；排除依從性差不能完成本研究治療及配合隨訪的患者。

三、治療方案

所有患者接診后均根據(jù)慢性丙型肝炎診療常規(guī)進(jìn)行治療，基礎(chǔ)治療包括戒酒、停用可能引起肝損傷的藥物、護(hù)肝以及對(duì)癥支持治療等。抗病毒治療采用聚乙二醇干擾素α-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070055)聯(lián)合利巴韋林片(河南省福林制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H41024995)進(jìn)行治療。聚乙二醇干擾素α-2a注射液的使用劑量為每周180 μg皮下注射，非基因1型的慢性丙型肝炎患者，每天口服利巴韋林片800 mg，治療24周為1個(gè)療程。基因1型且體質(zhì)量≤75 kg的患者，每天口服利巴韋林片1000 mg，體質(zhì)量>75 kg的患者，每天口服利巴韋林片1200 mg，治療48周為1個(gè)療程。在治療過(guò)程中，注意動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能生化等指標(biāo)，A組患者在HGB水平降至100 g/L以下時(shí)，每降低10 g/L，每天減少200 mg的利巴韋林片用量，當(dāng)HGB水平在80 g/L時(shí)停用利巴韋林片。B組患者在HGB水平降至80 g/L以下時(shí)才開(kāi)始減少利巴韋林片的用量，減量方法同為HGB水平每減少10 g/L，每天減少200 mg的利巴韋林片用量。在HGB水平降至60 g/L時(shí)停用利巴韋林片。

四、觀察指標(biāo)

治療過(guò)程中，每1個(gè)月檢測(cè)1次血常規(guī)、肝腎功能生化、血糖等，每3個(gè)月檢測(cè)1次丙型肝炎病毒定量。對(duì)比兩組患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和復(fù)發(fā)率。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為患者治療完成后24周再次檢測(cè)HCV RNA結(jié)果為陰性。復(fù)發(fā)為患者出現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，但在治療結(jié)束后的檢測(cè)HCV RNA結(jié)果為陽(yáng)性。同時(shí)對(duì)比兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。主要監(jiān)測(cè)的不良反應(yīng)包括重度貧血、心血管事件、頭暈、乏力等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者利巴韋林的應(yīng)用情況對(duì)比

B組患者利巴韋林片的應(yīng)用時(shí)間為(25.17±5.49)周，顯著長(zhǎng)于A組(P<0.05)；B組基因1型患者足療程應(yīng)用利巴韋林片16例，占69.57%，非基因1型足療程應(yīng)用利巴韋林片34例，占80.59%，均顯著高于A組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者利巴韋林的應(yīng)用情況對(duì)比

注：和A組對(duì)比，aP<0.05

二、兩組患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和復(fù)發(fā)率的對(duì)比

B組患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為90.77%，顯著高于A組，而復(fù)發(fā)率為5.08%，顯著低于A組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和復(fù)發(fā)率的對(duì)比[n(%)]

注：和A組對(duì)比，aP<0.05

三、兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比

A組治療過(guò)程中重度貧血發(fā)生率為3.08%，心血管事件的發(fā)生率為6.15%。B組治療過(guò)程中重度貧血發(fā)生率為9.23%，心血管事件的發(fā)生率為12.31%。兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比，差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比[n(%)]

討 論

慢性丙型肝炎是引起肝硬化、肝癌等嚴(yán)重肝臟病變的原因，隨著近年來(lái)本病發(fā)病率的上升，對(duì)慢性丙型肝炎的防治也越來(lái)越受到人們的重視[5]。在慢性丙型肝炎的治療方案中，抗病毒治療是其中的重要組成部分。臨床研究顯示，有效的抗病毒治療對(duì)延緩慢性丙型肝炎病情的進(jìn)展，保護(hù)患者的肝功能，降低肝衰竭、肝硬化、肝癌等的發(fā)生，改善患者的預(yù)后有重要的意義[6]。干擾素聯(lián)合利巴韋林是治療慢性丙型肝炎的常用抗病毒方案，上述藥物足量足療程的應(yīng)用可更有效抑制病毒的復(fù)制，使患者長(zhǎng)期維持病情的穩(wěn)定[7]。然而貧血、心血管事件等不良反應(yīng)常常迫使患者減量使用利巴韋林甚至停用，這可能會(huì)影響抗病毒治療的效果[8]。

在本研究中，B組患者將貧血減藥和停藥的條件放寬，以便維持更長(zhǎng)的利巴韋林治療時(shí)間。結(jié)果顯示，B組患者服用利巴韋林的時(shí)間顯著長(zhǎng)于A組，同時(shí)無(wú)論是基因1型還是非基因1型的慢性丙型肝炎患者，B組接受足療程利巴韋林治療的患者比例均顯著高于A組，這說(shuō)明B組患者服用利巴韋林的時(shí)間更長(zhǎng)。同時(shí)，B組患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率顯著高于A組，復(fù)發(fā)率則顯著低于A組，這說(shuō)明足療程應(yīng)用利巴韋林有利于提高慢性丙型肝炎患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，降低其復(fù)發(fā)率。目前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，利巴韋林聯(lián)合干擾素能夠有效抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制，對(duì)緩解慢性丙型肝炎的病情，改善患者的預(yù)后有重要的作用[9]。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和復(fù)發(fā)率是評(píng)價(jià)抗病毒療效的重要指標(biāo)。利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，臨床用于流感等多種病毒感染性疾病的治療。目前研究結(jié)果證實(shí)，在慢性丙型肝炎的治療中，應(yīng)用利巴韋林能夠有效提高患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，降低復(fù)發(fā)率[10]。然而，溶血性貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生常常迫使患者減少甚至停用利巴韋林，而不能足量、足療程應(yīng)用利巴韋林將降低患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，影響臨床治療效果[11]。因此，應(yīng)當(dāng)盡量增加利巴韋林的治療時(shí)間和劑量。目前臨床多以HGB低于100 g/L為利巴韋林減量的指征，低于80 g/L為利巴韋林停藥的指征。然而，越來(lái)越多的研究證實(shí)，在加強(qiáng)患者不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的情況下，適當(dāng)放寬利巴韋林的應(yīng)用限制可提高足量、足療程服用利巴韋林患者的比例，增加獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的比例[12-13]。本研究的結(jié)果也印證了這一點(diǎn)。在不良反應(yīng)方面，本研究?jī)山M患者發(fā)生重度貧血、心血管事件的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明適當(dāng)放寬利巴韋林的應(yīng)用限制并不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，在治療慢性丙型肝炎時(shí)，適當(dāng)放寬貧血導(dǎo)致的利巴韋林減藥和停藥的指征可在不顯著提高不良反應(yīng)發(fā)生率的情況下，提高患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，降低其復(fù)發(fā)率。

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(本文編輯：易玲)

475001 河南 開(kāi)封市第六人民醫(yī)院

2016-01-17)