結(jié)核菌和乙型肝炎病毒合并感染帶來的四個(gè)臨床矛盾

申恩瑞 張慧 馬世武

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結(jié)核菌和乙型肝炎病毒合并感染帶來的四個(gè)臨床矛盾

申恩瑞 張慧 馬世武

2006年，我國一般人群乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)攜帶率已經(jīng)從1992年的9.75%下降到7.18%，推測(cè)我國仍有9 300萬左右的慢性HBV感染者[1]。同時(shí)作為全球三大重要傳染病之一的結(jié)核菌(TB)感染，在我國也有廣泛的流行。根據(jù)WHO結(jié)核病年度報(bào)告顯示2014年全球新發(fā)結(jié)核病患者960萬例，而我國2014年新發(fā)肺結(jié)核人數(shù)達(dá)93萬[2]。雖然，目前沒有大樣本的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，但仍可推測(cè)在我國應(yīng)該存在相當(dāng)多的患者同時(shí)發(fā)生TB和HBV合并感染(TB-HBV)。有關(guān)人類免疫缺陷病毒(HIV)-TB合并感染[3-6]和HIV -HBV合并感染[7-10]診治對(duì)策已有較多的報(bào)道，但關(guān)于TB-HBV合并感染相關(guān)的研究還較少。本文將圍繞TB-HBV合并感染給臨床帶來的矛盾問題進(jìn)行闡述，其中包括倍受關(guān)注的TB-HBV合并感染時(shí)抗TB藥物誘發(fā)藥物性肝損傷(DILI)的問題，TB-HBV感染者需要使用糖皮質(zhì)激素時(shí)乙型肝炎再活動(dòng)(HBVr)和使用干擾素可能出現(xiàn)結(jié)核再活動(dòng)(TBr)的問題，以及TB-HBV感染者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時(shí)的鑒別問題。

一、TB-HBV合并感染的定義

目前，對(duì)于TB感染者合并HBV感染尚無統(tǒng)一的定義，國內(nèi)外臨床研究通常將TB感染者檢測(cè)出HBV DNA或HBV血清標(biāo)記物(主要指HBsAg或HBeAg)，即提示TB-HBV合并感染[11，12]。值得注意的是TB合并隱匿性慢性HBV感染(OBI)，其HBsAg陰性、HBV DNA水平低，而乙肝核心抗體(抗HBc)可呈陰性或陽性，如果這部分患者在制定抗結(jié)核治療過程中需要聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，特別需要考慮HBVr的問題[1]，所以定義它們?yōu)門B-HBV合并感染也會(huì)有重要的臨床意義。

二、TB-HBV合并感染的流行率

不同國家TB-HBV合并感染的流行率數(shù)據(jù)有較大的差別，其中來自巴西、格魯吉亞和英國的數(shù)據(jù)顯示：肺結(jié)核患者中HBsAg流行率在2.6%～4.3%，而加上抗HBc陽性患者的比例則會(huì)達(dá)到9.0%～25.6%[13-15]。而Sirinak等[16]研究發(fā)現(xiàn)，泰國HIV-TB合并感染患者HBsAg陽性率為9%，明顯高于當(dāng)?shù)貑渭兓顒?dòng)性肺結(jié)核中HBsAg的陽性率。來自我國不同地區(qū)肺結(jié)核感染者中的調(diào)查顯示HBsAg流行率在7.30%～13.70%之間(表1)，其中也有論文展示了結(jié)核患者中其它乙肝血清標(biāo)記物的陽性率[17-24]，這些均提示了我國TB-HBV合并感染有很高的流行背景。

三、TB-HBV合并感染時(shí)帶來的臨床矛盾

(一)矛盾1：抗TB藥物容易誘發(fā)DILI，而TB-HBV合并感染可能增加抗TB藥誘發(fā)DILI的風(fēng)險(xiǎn)

抗TB藥物是誘發(fā)DILI的重要原因之一，特別是聯(lián)合使用多種潛在致DILI的藥物，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[25，26]。標(biāo)準(zhǔn)化抗TB治療過程中，DILI的發(fā)生率為2%～8%[27]。因?yàn)槎鄶?shù)抗TB藥物經(jīng)過肝臟代謝，如果肝臟存在HBV引起的炎癥，可能增加DILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，所以多個(gè)指南和專家建議將存在基礎(chǔ)肝病作為抗TB藥物誘發(fā)DILI的易感因素[25，26]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)TB-HBV合并感染者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%～55%[22，28]。近來，國外的一項(xiàng)研究顯示TB-HBV合并感染者抗結(jié)核治療過程中發(fā)生短暫肝功能損害的比例達(dá)21.7%(18/83)顯著高于對(duì)照組單純TB感染者，而發(fā)生DILI的比例是13.3%(11/83)與對(duì)照組10.0%無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；如果TB-HBV合并感染者再同時(shí)合并丙型肝炎病毒(HCV)感染，那么發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[27]。國內(nèi)外TB-HBV合并感染者DILI發(fā)生率的差異可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)，但TB-HBV合并感染者進(jìn)行抗結(jié)核治療容易導(dǎo)致肝功能異常應(yīng)該是非常明確的。值得注意的是，目前針對(duì)肝功能異常的TB感染者，尚無參考標(biāo)準(zhǔn)來說明該如何依據(jù)肝功能調(diào)整抗TB藥物劑量。所以，在TB-HBV合并感染者進(jìn)行抗TB治療過程中，無論患者是活動(dòng)性HBV感染，還是HBV攜帶者，都需要密切監(jiān)測(cè)肝功能的變化，適時(shí)進(jìn)行治療方案調(diào)整。

表1 我國結(jié)核病患者中HBsAg流行率情況

(二)矛盾2：TB-HBV患者結(jié)核風(fēng)濕癥與HBV肝外感染的鑒別

TB感染是多器官嗜性的，可導(dǎo)致全身多器官感染；而一般認(rèn)為HBV感染主要是肝嗜性。而隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，在肝外器官可以檢測(cè)出HBV DNA，以及HBV病毒顆粒和HBV相關(guān)抗原，并且還逐漸證明其與肝外器官損害有相關(guān)性，如關(guān)節(jié)炎、腎炎、結(jié)節(jié)性紅斑等(表2)，這就是所謂的HBV肝外感染。特別在急性HBV感染前期，血清病樣綜合征的發(fā)生率在10%～20%之間，乙肝相關(guān)性腎炎發(fā)病率在0.1%～25%之間，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的發(fā)病率在30%～70%[29]。

TB感染和HBV感染的控制都是依賴于宿主對(duì)病原微生物的免疫反應(yīng)，而由病原微生物誘發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)常伴發(fā)一些對(duì)宿主組織或器官的免疫損害，稱之為變態(tài)反應(yīng)。如TB感染者的結(jié)核風(fēng)濕癥(Poncet病，Poncet’s disease)是十五種結(jié)核變態(tài)反應(yīng)性疾病之一，其臨床表現(xiàn)類似風(fēng)濕熱，可出現(xiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，以四肢大關(guān)節(jié)較常受累；也常合并皮膚損害，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑及環(huán)形紅斑，好發(fā)于四肢伸側(cè)面及踝關(guān)節(jié)附近，間歇性地出現(xiàn)[30]，這些與HBV肝外感染存在較多的相似性。當(dāng)遇到TB-HBV合并感染者時(shí)，如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮膚結(jié)節(jié)、血管炎等，既要考慮TB感染引起的原發(fā)損害，又需要考慮由TB和HBV誘發(fā)的免疫變態(tài)反應(yīng)。因此，我們歸納了結(jié)核風(fēng)濕癥與HBV感染的肝外表現(xiàn)的鑒別點(diǎn)[29-35](表2)。

(三)矛盾3：TB-HBV合并感染者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的矛盾

嚴(yán)重TB感染除了需要及時(shí)、標(biāo)準(zhǔn)地應(yīng)用抗TB治療藥物，通常還會(huì)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素，以減輕炎癥滲出、粘連和中毒癥狀,其療程和劑量有時(shí)可以達(dá)到強(qiáng)免疫制劑的應(yīng)用強(qiáng)度[36,37](表3)。在一些特殊情況下，結(jié)核感染者考慮使用糖皮質(zhì)激素是針對(duì)應(yīng)用抗TB藥物所誘發(fā)的類赫氏反應(yīng)，或抗TB藥物誘發(fā)的DILI。前者是指在肺結(jié)核患者在抗TB治療4～8周時(shí)出現(xiàn)肺部原病灶擴(kuò)展或新增病灶(以滲出性改變?yōu)橹?，伴胸水量多以及全身中毒癥狀重的情況，這時(shí)可以通過短期使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[38,39]。對(duì)于后者抗TB藥物誘發(fā)的DILI，糖皮質(zhì)激素主要用于超敏或自身免疫征象明顯而且是停用誘發(fā)肝損傷藥物之后生化指標(biāo)改善不明顯或者繼續(xù)惡化的患者，在充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)后，可考慮使用糖皮質(zhì)激素[25]。矛盾的是，當(dāng)使用大劑量糖皮質(zhì)激素時(shí)有時(shí)還會(huì)誘發(fā)靜止期結(jié)核出現(xiàn)TBr，也稱之為類固醇性結(jié)核病。因此，糖皮質(zhì)激素的使用對(duì)于結(jié)核病有兩面性，可使結(jié)核病灶擴(kuò)散和加重病情，而合理應(yīng)用可降低結(jié)核病患者的死亡率[40]。

而當(dāng)TB-HBV合并感染時(shí),糖皮質(zhì)激素還能引發(fā)HBVr，通常癥狀較TBr的表現(xiàn)更加劇烈。1975年，Wands等首次報(bào)道了骨髓增生和淋巴結(jié)增殖性疾病患者化療后發(fā)生HBsAg增加，并伴有轉(zhuǎn)氨酶升高,這是最早關(guān)于HBVr的報(bào)道。之后,HBVr在許多處于免疫抑制環(huán)境下被廣泛的認(rèn)識(shí)，令人擔(dān)憂的是HBVr相關(guān)性重癥肝炎、肝衰竭的發(fā)生率已呈現(xiàn)全球性的增加[41]。2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》指出[1]：在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10IU/mL；或基線 HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性，且≥100 IU/mL；及缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL,都定義為HBVr；通常會(huì)導(dǎo)致ALT升高和肝臟炎癥壞死。特別指出HBVr常發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。因此,TB-HBV合并感染時(shí),使用糖皮質(zhì)激素時(shí)要相當(dāng)慎重，要做好治療前的評(píng)估和治療中的監(jiān)測(cè)(圖1)。

表2 結(jié)核風(fēng)濕癥與HBV肝外感染的鑒別

表3 糖皮質(zhì)激素在結(jié)核治療中的應(yīng)用

注：預(yù)防性抗病毒治療：是指抗病毒治療在免疫抑制治療之前和同時(shí)開始,和在丙氨酸谷丙轉(zhuǎn)氨酶或HBV DNA水平開始升高前；早期治療法：檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA和丙氨酸谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)開始抗病毒治療

圖1 TB-HBV合并感染者使用糖皮質(zhì)激素時(shí)的評(píng)估與管理

(四) 矛盾4：TB-HBV合并感染者抗HBV時(shí)使用干擾素治療的矛盾

活動(dòng)性的慢性HBV感染通常需要使用抗HBV藥物，以最大限度地長期抑制 HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存期[1]。目前，臨床常用的抗HBV藥物主要有兩大類，即核苷(酸)類似物和干擾素。核苷(酸)類似物的副作用相對(duì)少，適用范圍較廣；而干擾素在所有應(yīng)用指南中都特別指出了絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證加以警示。

對(duì)于TB-HBV合并感染者，如果選擇核苷(酸)類似物抗病毒治療，則依據(jù)每一種藥物常見的副作用可以重點(diǎn)監(jiān)測(cè)腎功能、血磷、肌酸肌酶等[1]；而如果選擇干擾素治療，則還存在一些爭(zhēng)論，因?yàn)椤皣?yán)重感染”被認(rèn)為是干擾素使用的忌禁證[1]，而結(jié)核感染是否屬于這一情況，或者哪一種結(jié)核屬于嚴(yán)重感染，還沒有明確界定。雖然，有關(guān)TB-HBV合并感染者使用干擾素治療還缺少經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，但其它一些慢性病毒性肝炎患者在使用干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療時(shí)發(fā)生了TBr，這可能對(duì)TB-HBV合并感染者使用干擾素治療提出重要警示。如Sabbatani S[42]和Farah R[43]等分別報(bào)道使用聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎后出現(xiàn)TBr的個(gè)案；而Rodríguez-Medina B等個(gè)案報(bào)道了在肝移植術(shù)后使用聚乙二醇干擾素、利巴韋林和特拉匹韋抗HCV治療的患者，發(fā)生了播散型結(jié)核感染相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征[44]。Babudieri S等[45]分析在抗HCV治療過程中發(fā)生TBr的原因可能與應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林時(shí)會(huì)導(dǎo)致血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞降低和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的改變，從而產(chǎn)生了繼發(fā)細(xì)胞免疫缺陷；而Telesca C等在分析一位慢性丁型肝炎患者在接受干擾素治療過程中發(fā)生了嚴(yán)重的肺結(jié)核，認(rèn)為發(fā)生TBr的原因可能與患者體重減輕和厭食癥有關(guān)[46]。然而，近來在臺(tái)灣的一項(xiàng)大型回顧性研究中，Lin SY等[47]也發(fā)現(xiàn)慢性HCV感染者在使用干擾素治療的一年內(nèi)了發(fā)生TBr的風(fēng)險(xiǎn)提升，但這一趨勢(shì)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以，從慢性丙型和丁型肝炎患者使用干擾素治療的經(jīng)驗(yàn)可以看出干擾素誘發(fā)TBr的風(fēng)險(xiǎn)是存在的，這提示TB-HBV合并感染者在選擇干擾素為基礎(chǔ)的治療時(shí)要慎重評(píng)估和密切監(jiān)測(cè)。

綜上所述，TB-HBV合并感染者是一組特殊的患者群，在臨床上有一定的流行率；TB-HBV合并感染會(huì)產(chǎn)生一系列臨床矛盾問題，如DILI風(fēng)險(xiǎn)、TBr風(fēng)險(xiǎn)、HBVr風(fēng)險(xiǎn)和有關(guān)免疫變態(tài)反應(yīng)的鑒別診斷等，需要引起臨床醫(yī)生的特別關(guān)注。

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(本文編輯：張苗)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270025)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2013FB099)

510515 廣東廣州 南方醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(申恩瑞，張慧，馬世武)；昆明總醫(yī)院感染科(馬世武)

馬世武，Email:mashiwu@hotmail.com

2016-08-29)