小劑量氫化可的松治療嚴重膿毒癥患者的療效觀察

李 亮，曹昌魁，聶時南

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·論 著·

小劑量氫化可的松治療嚴重膿毒癥患者的療效觀察

李 亮，曹昌魁，聶時南

目的 觀察小劑量氫化可的松對嚴重膿毒癥患者預后和炎癥反應的影響。方法 按照是否進行小劑量氫化可的松治療將符合入選標準的患者隨機分為治療組和對照組，對兩組患者進行急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評分，治療組在常規(guī)治療基礎上加用小劑量氫化可的松治療。比較兩組患者死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住EICU和總住院時間及0、1、3、5 d血清白介素-6(interleukin，IL-6)濃度。結(jié)果 共入選治療組56例，對照組50例。兩組患者入院時的年齡、性別和APACHE Ⅱ評分差異無統(tǒng)計學意義，治療后兩組患者的死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住急診監(jiān)護病房(EICU)時間和總住院時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組患者的IL-6水平明顯低于對照組。結(jié)論 小劑量氫化可的松治療能減輕嚴重膿毒癥患者的炎癥反應，但不能明顯改善嚴重膿毒癥患者的預后。

嚴重膿毒癥；氫化可的松；預后；炎癥因子

嚴重膿毒癥是急診監(jiān)護病房(emergency intensive care unit, EICU)中的常見疾病，也是EICU患者的重要死亡原因，雖然相關(guān)醫(yī)療手段不斷完善，嚴重膿毒癥患者的死亡率仍很高[1]。在過去的數(shù)十年中，膿毒癥的診治取得了重大進展，激素在嚴重膿毒癥患者中的應用日益成為研究熱點[2-4]。嚴重膿毒癥患者常合并絕對或相對的腎上腺功能不全和或相應受體耐受[5-6]，這是膿毒癥糖皮質(zhì)激素治療的理論基礎。氫化可的松具有強大的抗炎作用，關(guān)于氫化可的松用于膿毒癥患者治療的研究很多[7]，然而，多數(shù)研究表明，大劑量(2～8 g/d)的氫化可的松治療并未使患者獲益，且大劑量激素治療或許會導致患者致命性感染的發(fā)生[8]。有證據(jù)顯示，小劑量(300 mg/d)氫化可的松治療能改善患者脈管系統(tǒng)對血管活性藥物的敏感性，同時減輕炎癥反應，對患者有益[9]。

目前，小劑量氫化可的松對治療嚴重膿毒癥患者的研究報道較少，本文以我院EICU嚴重膿毒癥患者為對象，研究小劑量氫化可的松對嚴重膿毒癥患者預后和炎癥反應的影響。

1 對象與方法

表1 兩組嚴重膿毒癥患者基本情況比較

指標 治療組(n=56)對照組(n=50) x±s或構(gòu)成比(%)95%CI x±s或構(gòu)成比(%)95%CIP值年齡(歲)5．72±5．544．5，5．95．68±4．893．9，5．10．1432性別(男性)51．844．8，58．855．649．9，61．40．4112APACHEⅡ評分17．2±8．116．0，18．316．5±8．215．6，17．50．4040

表2 兩組嚴重膿毒癥患者預后指標的比較

1.1 入選標準 嚴重膿毒癥的診斷標準[10]：患者在可疑或已證實的感染中出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征即診斷為膿毒癥，在膿毒癥的基礎上出現(xiàn)心血管功能障礙，或急性呼吸窘迫綜合征，或兩個以上其他臟器功能障礙即診斷為嚴重膿毒癥[11]。出現(xiàn)下列情況中的兩種(必須包括白細胞計數(shù)或體溫異常)即診斷為全身炎癥反應綜合征[12-13]：①體溫：中心體溫大于38.5 ℃或小于36.0 ℃；②心動過速或心動過緩：排除其他導致心動過速的情況，患者平均心率大于同年齡組正常值心率的2個標準差為心動過速；在排除其他導致心動過緩的情況，出現(xiàn)平均心率小于同年齡組正常值第10百分位數(shù)為心動過緩；③呼吸：患者需機械通氣或平均呼吸頻率大于各年齡組正常值2個標準差；④白細胞異常：白細胞計數(shù)異?；蛭闯墒焓戎行粤＜毎笥?0%。排除標準：①患者存在免疫缺陷性疾??；②合并原發(fā)性腎上腺疾??；③發(fā)病前15 d內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素治療。

1.2 方法 根據(jù)入選標準選擇合適患者，將入選患者隨機分為對照組和治療組，在治療前對兩組患者進行急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評分，并記錄患者的性別和年齡。兩組患者均按照2012年嚴重膿毒癥指南[2]進行常規(guī)治療。治療組患者在常規(guī)治療的基礎上，給予氫化可的松5 mg/(kg·d)，分3次給予，在應用3～5 d后根據(jù)患者病情減量，5～7 d后根據(jù)病情停用[14]。治療后，比較患者死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住EICU天數(shù)、總住院天數(shù)及0、1、3、5 d血清IL-6的濃度。

2 結(jié) 果

2.1 入選病例 以2013 年1月-2015 年1月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院急診監(jiān)護病房住院的患者為研究對象，根據(jù)上述納入及排除標準，共入選106例嚴重膿毒癥患者，其中，治療組56例，對照組50例，嚴重膿毒癥患者常見感染部位依次為呼吸系統(tǒng)、皮膚軟組織、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。

2.2 兩組患者基本情況比較 入院分組后統(tǒng)計兩組患者的年齡、性別，并進行APACHE Ⅱ評分，兩組患者在年齡、性別和APACHE Ⅱ評分方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.3 兩組患者預后指標的比較 在兩組患者出院時統(tǒng)計各項預后指標，兩組患者在死亡率、血管活性藥物使用時間、住EICU時間和總住院時間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.4 兩組患者血清IL-6濃度的比較 分別測定入院后患者0、1、3、5 d血清IL-6的濃度，兩組患者隨著病情的延長血清IL-6呈下降趨勢，但治療組患者血清IL-6濃度明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組患者血清IL-6濃度的比較

3 討 論

嚴重膿毒癥(severe sepsis)是嚴重威脅患者健康的疾病，雖然抗感染治療和臟器功能支持技術(shù)得到了長足的發(fā)展，但膿毒癥尤其是嚴重膿毒癥患者的死亡率仍居高不下[15-16]。

目前普遍認為，膿毒癥是機體促炎反應和抗炎反應失平衡的結(jié)果[17]。致病因素促使機體產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥介質(zhì)，這些炎癥因子進一步觸發(fā)其他大量炎癥因子的大量釋放和激活，大量炎性介質(zhì)“瀑布樣”釋放是導致全身炎癥反應綜合征及嚴重膿毒癥的重要原因[18-19]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPAA)在對抗膿毒癥中發(fā)揮重要作用[20]，HPAA的激活使機體釋放糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素具有廣泛的抑制炎癥反應的作用，可下調(diào)炎癥介質(zhì)的表達和激活，能抑制早期炎癥細胞及其介導的炎癥介質(zhì)“瀑布樣”釋放，從而減少了嚴重膿毒癥的發(fā)生[8]。

嚴重膿毒癥患者可現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生相對減少和或反應性降低[21]。近來研究發(fā)現(xiàn)，大約25%的膿毒癥患者存在腎上腺功能不全[22]，這是膿毒癥患者激素治療的理論依據(jù)，但糖皮質(zhì)激素在嚴重膿毒癥治療中的應用存在諸多爭議，尤其是其療效及用藥時機、劑量和療程[23]。

本實驗按照是否行小劑量氫化可的松治療將患者隨機分為治療組和對照組，分別記錄兩組患者的性別、年齡，并根據(jù)APACHE Ⅱ評分標準對兩組患者進行評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療前兩組患者的性別、年齡和APACHE Ⅱ評分的差異無統(tǒng)計學意義。APACHE Ⅱ評分能較好地反應患者病情嚴重程度[13]，兩組患者在性別、年齡和病情嚴重程度方面無差異，故兩組患者具有可比性。按照指南給予兩組患者常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎上加用小劑量氫化可的松，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住EICU和總住院時間的差異無統(tǒng)計學意義，和對照組相比，小劑量氫化可的松治療并未能改善嚴重膿毒癥患者的預后，不能使一般嚴重膿毒癥患者獲益?？赡茉颍褐委熃M中僅有一定比例的患者存在腎上腺功能不全，小劑量氫化可的松治療僅改善了該部分患者的預后，篩選出存在腎上腺功能不全的患者，重新進行分組，針對這些患者進行小劑量氫化可的松治療可能明顯改善預后，本課題組也正在進行這方面的研究。

炎癥介質(zhì)的釋放和激活在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[24]，由T、B淋巴細胞、單核巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生的前炎癥細胞因子IL-6在膿毒癥的炎癥級聯(lián)反應中處于中心地位[25]，IL-6的濃度和其他炎癥因子的動態(tài)平衡決定著膿毒癥的發(fā)展方向[12]，也有研究發(fā)現(xiàn)血清IL-6濃度和膿毒癥患者的死亡率呈正相關(guān)[26-27]。

本研究檢測了兩組患者入院后0、1、3、5 d血清IL-6濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著病情的進展，兩組患者血清IL-6濃度均呈下降趨勢，和對照組相比，治療組患者血清IL-6濃度下降更明顯，差異具有統(tǒng)計學意義。小劑量氫化可的松治療明顯降低患者血清IL-6濃度，抑制了患者的炎癥反應，這能為膿毒癥治療中炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)提供了理論依據(jù)。

綜上所述：小劑量氫化可的松治療未能改善嚴重膿毒癥患者的預后。對嚴重膿毒癥患者行進一步的腎上腺功能檢查，篩選出具有腎上腺功能不全的患者，針對這部分患者行小劑量氫化可的松治療或許能獲益，在未行腎上腺功能檢查時，即對患者行小劑量氫化可的松治療不能改善整體患者的預后，本課題組正在進行這方面的研究。同時，小劑量氫化可的松治療能明顯降低嚴重膿毒癥患者血清IL-6的水平，可作為嚴重膿毒癥免疫治療的理論依據(jù)。

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(本文編輯：齊 名； 英文編輯：王建東)

A clinical research of low-dose hydrocortisone treatment in severe sepsis

LI Liang， CAO Chang-kui， NIE Shi-nan.

DepartmentofEmergencyMedicine,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Nanjing,Jiangsu210002,China

Objective To research the effect of low-dose hydrocortisone treatment on prognosis and inflammation of severe sepsis patient. Methods Severe sepsis patient who met the inclusion criteria were randomly divided into treatment group and control group. The two groups were evaluated with APACHE Ⅱ and given routine therapy. The treatment group was treated with additional low-dose hydrocortisone. To compare mortality, time of using of vasoactive agent, emergency intensive care unit length of stay, hospital length of stay and the concentration of interleukin-6 at 0，1，3，5 days between the two groups. Results 56 patients were enrolled in treatment group and 50 in control group. There was no significant difference of age, gender and mean APACHE Ⅱ scores in the two groups. After treatment, there was no significant difference of mortality, time of using of vasoactive agent, emergency intensive care unit length of stay, hospital length of stay and the concentration of interleukin-6 at 0，1，3，5 days in the two groups. Concentration of interleukin-6 of treatment group was decreased compared to the control group. Conclusion Low-dose hydrocortisone treatment can reduce inflammatory response in patients with severe sepsis. No definitive improvement in outcomes can be attributable to adjunctive low-dose hydrocortisone therapy.

severe sepsis; hydrocortisone; prognosis; inflammatory factor

國家自然科學基金青年基金課題(81401583)；全軍后勤面上項目(CNJ14L002)；全軍醫(yī)學科技青年培育項目(13QNP038)；南京軍區(qū)面上項目(14MS111)

210002江蘇南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院急救醫(yī)學科

聶時南，E-mail:shn_nie@sina.com

李 亮，曹昌魁，聶時南.小劑量氫化可的松治療嚴重膿毒癥患者的療效觀察[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(5):455-457,482.

R459.7

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.05.002

2016-04-18；

2016-05-30)