全球近10年無(wú)綠藻病例報(bào)道文獻(xiàn)的回顧

曾炫皓 章強(qiáng)強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040)

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·綜述·

全球近10年無(wú)綠藻病例報(bào)道文獻(xiàn)的回顧

曾炫皓 章強(qiáng)強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040)

該文系統(tǒng)性地回顧分析了人類(lèi)無(wú)綠藻病在近10 a來(lái)的發(fā)病率及其趨勢(shì)，并對(duì)該病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案及其預(yù)后的新特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。全球至今已報(bào)道190例無(wú)綠藻病，約33%的無(wú)綠藻病例在近10 a內(nèi)發(fā)生；系統(tǒng)性無(wú)綠藻發(fā)病率在近10 a病例數(shù)與皮膚型無(wú)綠藻病基本持平。我國(guó)大陸地區(qū)總共報(bào)道有9例無(wú)綠藻病，大約占我國(guó) (包括港澳臺(tái)地區(qū))已有報(bào)道的無(wú)綠藻病例總數(shù)的50%。無(wú)綠藻病的診斷主要依靠標(biāo)本的真菌學(xué)及組織病理學(xué)檢查。兩性霉素B及其脂質(zhì)體仍然是該病治療最常用且最有效的藥物。提示無(wú)綠藻病在近10 a中發(fā)病率明顯上升，且系統(tǒng)性無(wú)綠藻發(fā)病率顯著升高。

無(wú)綠藻病;中型無(wú)綠藻;小型無(wú)綠藻

[Chin J Mycol，2016，11(5):310-315]

無(wú)綠藻病是由無(wú)綠藻感染引起的一種罕見(jiàn)的疾病，在全球多個(gè)區(qū)域均有分布，全球至今已有190例文獻(xiàn)報(bào)道，其中我國(guó)報(bào)道19例。近10 a來(lái)無(wú)綠藻病發(fā)病率有增高的趨勢(shì)，大量的新病例在近年報(bào)道。本文對(duì)無(wú)綠藻病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)以及診斷和治療的新特點(diǎn)進(jìn)行綜合性分析。

1 病原學(xué)分類(lèi)

無(wú)綠藻是一種條件致病菌，常存在于污水，土壤，植物，生牛奶，以及哺乳動(dòng)物 (如貓、狗、牛、羊)身上，并能寄居在人類(lèi)的指甲、皮膚、呼吸道、消化道等部位[1]，只有在創(chuàng)傷或機(jī)體免疫功能下降時(shí)，無(wú)綠藻才入侵致病。然而，目前也發(fā)現(xiàn)免疫正常且無(wú)創(chuàng)傷等誘因的原因不明的無(wú)綠藻病報(bào)道[2-6]。無(wú)綠藻在生物學(xué)上處于真核生物 (Eukaryota)、綠色植物界 (Vwidiplantae)、綠藻門(mén) (Chlorophyta)、Trebouxlophyceae綱、綠藻目 (Chlorellales)、綠藻科 (Chlorellaceae)、無(wú)綠藻屬 (Prototheca)[7]。已知的包括大型無(wú)綠藻 (Protothecastagnora)、中型無(wú)綠藻 (Protothecazopfii)、小型無(wú)綠藻 (Protothecawickerhamii)、Protothecalmea、Protothecablaschkeae以及Protothecacutis6個(gè)種。近幾年尤其多見(jiàn)于器官移植術(shù)后患者[8]。無(wú)綠藻病一旦發(fā)生系統(tǒng)性感染，治愈率低[1]。

2 流行病學(xué)

導(dǎo)致人和動(dòng)物致病的通常認(rèn)為是大型無(wú)綠藻，中型無(wú)綠藻和小型無(wú)綠藻[9]。人類(lèi)無(wú)綠藻病僅與中型無(wú)綠藻以及小型無(wú)綠藻有關(guān)，并且以小型無(wú)綠藻感染更為多見(jiàn)[1,10]。無(wú)綠藻病自1952年被報(bào)道至今，除外南極洲的各個(gè)大陸板塊都有過(guò)病例報(bào)道，尤其多見(jiàn)于溫暖潮濕的地區(qū)[11]。Todd等[11]撰寫(xiě)的綜述中提到截止2012年7月全球已經(jīng)有160例無(wú)綠藻病報(bào)道，并且其中1/3為最近5 a的新增病例。

如表1所示，通過(guò)Pubmed檢索到的近10 a的52個(gè)病例中，男女比約為1∶1，平均發(fā)病年齡為64歲，年齡最大的81歲[12]，年齡最小的僅6個(gè)月[13]。60歲以上的33例，占比最大。39歲以下人群無(wú)綠藻病多表現(xiàn)為系統(tǒng)性無(wú)綠藻病，而皮膚型無(wú)綠藻病更多見(jiàn)于60歲以上的老年患者。除外8例中型無(wú)綠藻感染，其余病例均為小型無(wú)綠藻感染。近10 a報(bào)道的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病患者常長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，或有器官移植病史。同時(shí)，免疫功能正?；颊甙l(fā)生的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病4例[2,5-6]。近10 a報(bào)道的病例中，皮膚型無(wú)綠藻病治愈率為32.00%，死亡率為8.00%；系統(tǒng)性無(wú)綠藻病的治愈率為32.00%，死亡率為24.00%。

表1 近10 a無(wú)綠藻病發(fā)病分布情況

我國(guó)已有19例報(bào)道[3,7,55]，其中大陸12例，臺(tái)灣6例，香港1例。我國(guó)大陸地區(qū)近10 a報(bào)道的無(wú)綠藻病共有9例，其中表現(xiàn)為皮膚型無(wú)綠藻病的有7例，3例為小型無(wú)綠藻感染[3,36]，1例為中性無(wú)綠藻感染[34]，3例未明確到種[55-57]；表現(xiàn)為系統(tǒng)性無(wú)綠藻病有2例，1例為中型無(wú)綠藻感染[6]，1例為小型無(wú)綠藻感染[28]，并且患者的體液及細(xì)胞免疫指標(biāo)都正常。除此以外，Zak等[13]報(bào)道了波蘭的首例人類(lèi)無(wú)綠藻病，表現(xiàn)為以腦炎為特點(diǎn)的系統(tǒng)性無(wú)綠藻?。籘akano等[45]報(bào)道了日本首例由2型中型無(wú)綠藻感染所致的皮膚無(wú)綠藻?。籐eni等[29]在印度報(bào)道了首例由小型無(wú)綠藻感染所致的系統(tǒng)性無(wú)綠藻??；Jae等[4]報(bào)道了韓國(guó)第1例由中型無(wú)綠藻感染所致的皮膚無(wú)綠藻病。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 臨床表現(xiàn)概述

無(wú)綠藻病臨床上常見(jiàn)有3個(gè)類(lèi)型：皮膚及皮下組織感染；滑膜炎以及纖維組織炎；系統(tǒng)性感染。其中又以皮膚及皮下組織感染最常見(jiàn)，此種類(lèi)型多見(jiàn)于免疫力正常的人群，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為皮膚無(wú)綠藻病的病因多和暴露部位的創(chuàng)傷有關(guān)，一般表現(xiàn)為在創(chuàng)傷數(shù)周后發(fā)生的炎癥和皮損。皮膚損害表現(xiàn)最常見(jiàn)為紅斑、丘疹、硬結(jié)節(jié)、斑塊、膿皰，也可以發(fā)生淺表潰瘍、疣狀增生、皰疹樣損害。其發(fā)病部位多為身體的暴露部位，如頭面部和四肢末端，常表現(xiàn)為局限型病灶[1]。無(wú)綠藻甲病較為少見(jiàn)，已有2例報(bào)道[38]，主要表現(xiàn)為甲變色、增厚。皮膚型無(wú)綠藻病常由于缺乏顯著的臨床特點(diǎn)而被誤診，確診時(shí)感染的時(shí)間一般都較長(zhǎng)。此外，皮膚型無(wú)綠藻病如果不及時(shí)治療，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄到y(tǒng)性無(wú)綠藻病，近10 a已有3例相關(guān)報(bào)道[29,45-46]。近幾年還報(bào)道過(guò)角膜移植后由小型無(wú)綠藻引起的角膜炎[5]和表現(xiàn)為四肢蜂窩織炎樣皮損的無(wú)綠藻病[44]。此外，近年來(lái)由于醫(yī)院創(chuàng)傷性治療導(dǎo)致的無(wú)綠藻病也有報(bào)道[8,46,49-50]。

系統(tǒng)性的無(wú)綠藻感染多見(jiàn)于由各種原因造成自身免疫力低下的人群，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，特點(diǎn)是病情發(fā)展迅速、全身癥狀顯著、死亡率高。近10 a國(guó)外報(bào)道的系統(tǒng)性無(wú)綠藻感染共22例，其中7例死亡，但1例尸檢已經(jīng)無(wú)法檢測(cè)到無(wú)綠藻感染[15]。相關(guān)病例報(bào)道顯示，糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病、器官移植、干細(xì)胞移植、慢性腎功能衰竭、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、HIV感染，以及惡性腫瘤等是系統(tǒng)性無(wú)綠藻患者免疫力低下最常見(jiàn)的原因。另外，2012年Meijia-Otero等[50]報(bào)道了1例患有SLE和糖尿病的女患者在住院期間應(yīng)用belimumab導(dǎo)致的小型無(wú)綠藻院內(nèi)感染，同年Min Z等[51]報(bào)道了1例使用rituximab治療SLE期間發(fā)生的小型無(wú)綠藻感染，2010年Gaur S等[49]報(bào)道了1例在移除Hickman導(dǎo)管時(shí)發(fā)現(xiàn)的小型無(wú)綠藻感染，此前均未見(jiàn)以上原因?qū)е碌臒o(wú)綠藻感染。

無(wú)綠藻性滑膜炎及纖維組織炎多發(fā)生在免疫正常的患者，較為少見(jiàn)。近10 a來(lái)僅報(bào)道2例[41-42]，1例為患者在接受靜脈曲張注射治療后，出現(xiàn)右腳背的腫脹，MRI顯示跖骨到楔狀骨的皮下組織腫脹伴骨損害跡象，作拇長(zhǎng)伸肌穿刺后提示為滑膜炎，穿刺液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)小型無(wú)綠藻生長(zhǎng)。另1例71歲女性患者是小型無(wú)綠藻感染導(dǎo)致的滑囊炎，表現(xiàn)為左手鷹嘴部腫脹疼痛[42]。系統(tǒng)性無(wú)綠藻病患者鷹嘴部也有可能發(fā)生滑囊炎，近10 a有2例相關(guān)的報(bào)道[29,58]。

3.2 老年患者無(wú)綠藻病臨床表現(xiàn)

盡管各個(gè)年齡段都有無(wú)綠藻病發(fā)病的報(bào)道，但老年人無(wú)綠藻病的發(fā)病率最高。60歲以上的老年患者病例數(shù)約占近10 a報(bào)道病例的65%，具體為皮膚型無(wú)綠藻病22例[4,9-10,12,14-22,32-40]，滑囊炎型無(wú)綠藻病1例[42]，系統(tǒng)性無(wú)綠藻病10例[24,26-27,44-47,50,52-53]，除外4例為中型無(wú)綠藻[4,27,34]，其余均為小型無(wú)綠藻感染。皮膚損害都是老年無(wú)綠藻病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，并且老年系統(tǒng)性無(wú)綠藻病全部繼發(fā)于機(jī)體免疫功能受損后。文獻(xiàn)報(bào)道的10例60歲以上系統(tǒng)性無(wú)綠藻病中，死亡3例[26-27,45]，其中2例確認(rèn)死于無(wú)綠藻感染，1例尸檢發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后已經(jīng)無(wú)法檢測(cè)到無(wú)綠藻[15]。國(guó)內(nèi)近10 a報(bào)道的60歲以上老年無(wú)綠藻病共有4例，均表現(xiàn)為皮膚型無(wú)綠藻病，且經(jīng)過(guò)治療后病情都得到了好轉(zhuǎn)[3,6,36,55]。

3.3 中年患者無(wú)綠藻病臨床表現(xiàn)

44～59歲的中年人無(wú)綠藻感染國(guó)內(nèi)外近10 a共有9例報(bào)道，約占17.65%左右。其中4例表現(xiàn)為系統(tǒng)性無(wú)綠藻病[5,8,25,49]，4例表現(xiàn)為皮膚型無(wú)綠藻病[21,30-31,36]，1例表現(xiàn)為無(wú)綠藻所致的滑膜炎[41]。除外2例系統(tǒng)性無(wú)綠藻病由中型無(wú)綠藻引起[6,8]，其余均為小型無(wú)綠藻感染。4例系統(tǒng)性無(wú)綠藻病均發(fā)生在患者器官或造血干細(xì)胞移植后，其中2例預(yù)后為死亡，另外2例分別為患者造血干細(xì)胞移植后在血培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的中型無(wú)綠藻感染[8]和腎移植后患者在腎周膿腫后發(fā)現(xiàn)的小型無(wú)綠藻感染[25]。

3.4 青年患者無(wú)綠藻病臨床表現(xiàn)

14～43歲的年齡段無(wú)綠藻感染較少見(jiàn)，近10 a僅有5例相關(guān)報(bào)道，預(yù)后均為治愈。其中2型中型無(wú)綠藻感染的腦膜炎2例[2]，SLE患者伴發(fā)的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病1例[51]，中型無(wú)綠藻波多黎各變種所致淋巴結(jié)炎1例[6]，小型無(wú)綠藻引起的腦膜炎1例[28]。尤其值得關(guān)注的是這些病例經(jīng)檢查免疫功能都正常。國(guó)內(nèi)吳紹熙等[57]報(bào)道的1例18歲女性表現(xiàn)為面部皮膚無(wú)綠藻病。

3.5 兒童患者無(wú)綠藻病臨床表現(xiàn)

兒童無(wú)綠藻病近10 a共有5例報(bào)道，均表現(xiàn)為小型無(wú)綠藻感染所致的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病。分別是3歲美國(guó)男孩在干細(xì)胞移植后發(fā)生的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病，表現(xiàn)為發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少、梗阻性黃疸，后由于移植物抗宿主反應(yīng)導(dǎo)致的腎衰竭死亡[23]；4歲中國(guó)女孩在肝移植后發(fā)生的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病，表現(xiàn)為持續(xù)的咳嗽，呼吸困難，食欲下降，顏面部和上肢的紅色斑塊和小膿皰，經(jīng)過(guò)治療后痊愈[43]；2歲墨西哥女孩在未經(jīng)正規(guī)處理的頦下膿腫切開(kāi)后發(fā)生的播散性無(wú)綠藻感染，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)[48]；波蘭6個(gè)月的男嬰的無(wú)綠藻中樞神經(jīng)感染，經(jīng)治療后痊愈[13]；10歲印度男孩以顏面部和軀干和前臂簇集性的紅色丘疹，鷹嘴處滑囊炎及巨脾為顯著表現(xiàn)的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病，預(yù)后為未愈[29]。近10 a我國(guó) (包括港澳臺(tái)地區(qū))未見(jiàn)兒童無(wú)綠藻病報(bào)道。

4 診 斷

無(wú)綠藻病缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，患者首診常常被誤診，因而無(wú)綠藻病被確診時(shí)常常已是患者患病數(shù)個(gè)月甚至數(shù)年以后。目前用于檢查無(wú)綠藻病的診斷手段可以分為實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查以及分子生物學(xué)檢測(cè)[1]。無(wú)綠藻病診斷更推薦將微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查聯(lián)合[51]。無(wú)綠藻的鑒定主要基于菌落形態(tài)、鏡下結(jié)構(gòu)，生長(zhǎng)溫度試驗(yàn)、對(duì)糖和醇的同化利用等。未形成孢子囊孢子的無(wú)綠藻與皮炎芽生菌、新生隱球菌、副球孢子菌、耶氏肺孢子菌等病原體形態(tài)上相似，尤其需要鑒別，上述幾種病原體孢子囊的大小的不同是鑒別它們的的一個(gè)重要區(qū)分點(diǎn)。特征性的內(nèi)孢子是無(wú)綠藻屬鑒定的一個(gè)重要依據(jù)[7]。相比傳統(tǒng)的表型鑒定方法，分子生物學(xué)檢測(cè)具有快速、敏感、特異性高的特點(diǎn)，特別是對(duì)于變種、亞種的鑒定具有更大的優(yōu)勢(shì)[11]。

5 治 療

無(wú)綠藻病的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。國(guó)外一線(xiàn)治療最常使用兩性霉素B或其脂質(zhì)體、伏立康唑、伊曲康唑。具體藥物常根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行選擇。近10 a來(lái)，對(duì)49例無(wú)綠藻感染病例藥敏試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。從中可以看出對(duì)兩性霉素B及其脂質(zhì)體敏感的菌株最多，其次為各種唑類(lèi)藥物，而對(duì)其他常見(jiàn)抗真菌藥物敏感的菌株較少。

表2 近10 a無(wú)綠藻病藥敏試驗(yàn)敏感藥物匯總

Tab.2 The summary sheet of drug sensitivity test of prototheca in last decade

小型無(wú)綠藻中型無(wú)綠藻合計(jì)伊曲康唑15[3,9,16,18-19,28-30,33,35,39,41,45,52-53]2[4,6]17酮康唑2[38,52]02伏立康唑11[14,19,24-25,32,36-37,46,49,52]011氟康唑3[3,10,17]03卡泊芬凈1[49]01兩性霉素B及其脂質(zhì)體23[10,15,18-19,23-25,36-41]4[4,6,27,34]27特比萘芬02[31,45]2多西環(huán)素2[35,49]02

無(wú)綠藻病的藥物治療需要較長(zhǎng)時(shí)間的堅(jiān)持，48例病例中預(yù)后為好轉(zhuǎn)或治愈的患者治療時(shí)間都在6個(gè)月以上，但是兩性霉素B的副作用常常導(dǎo)致患者無(wú)法耐受，因而有多例的治療方案選擇了短時(shí)間的兩性霉素B治療后以唑類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療[4,9,30,33,35,46,49]。此外，Nanako Yamada等[16]采用口服伏立康唑結(jié)合患者皮損處55℃熱敷的治療方法，并取得了較好的療效。Grzesiak B等[59]利用從牛奶中分離出的8株中型無(wú)綠藻菌株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)百里香、丁香、以及肉桂精油能有效抑制中型無(wú)綠藻，Bouari C等[60]以BALB/c小鼠為載體動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)洋薄荷精油能夠有效治療中型無(wú)綠藻菌株感染所致的皮膚型無(wú)綠藻病，這些植物精油也許能夠用作無(wú)綠藻病治療的輔助手段。

6 小 結(jié)

全球無(wú)綠藻病的發(fā)病率有明顯的上升趨勢(shì)，近1/3的無(wú)綠藻病例在近10 a內(nèi)被報(bào)道。近幾年國(guó)內(nèi)外報(bào)道的免疫功能正常的系統(tǒng)性無(wú)綠藻病病例，進(jìn)一步證實(shí)了系統(tǒng)性無(wú)綠藻病并非一定發(fā)生于免疫缺陷患者。以往認(rèn)為無(wú)綠藻病的感染大多與皮膚的創(chuàng)傷有關(guān)，但近10 a來(lái)的病例報(bào)道中，也有大量患者沒(méi)有明確的皮膚創(chuàng)傷病史。同時(shí)從近10 a的病例報(bào)道看，系統(tǒng)性無(wú)綠藻病病例數(shù)與皮膚型無(wú)綠藻病基本持平，呈現(xiàn)明顯的升高趨勢(shì)，這提示我們?cè)谠\斷中要重視無(wú)綠藻系統(tǒng)性感染的可能性。系統(tǒng)性無(wú)綠藻病病例數(shù)的增多，和由各種原因所導(dǎo)致的免疫缺陷患者的增多有直接聯(lián)系。從近10 a來(lái)的病例報(bào)道來(lái)看，患有糖尿病、長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、器官移植或造血干細(xì)胞移植的患者 (尤其是60歲以上的老年患者)以及其他各種免疫功能下降的患者，如果暴露部位皮膚發(fā)生了慢性、無(wú)痛性的紅斑、丘疹、硬結(jié)節(jié)、潰瘍，且經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效時(shí)，一定要警惕無(wú)綠藻感染的可能性。上述類(lèi)型的患者如果發(fā)生了難以治療的系統(tǒng)性感染，更要警惕系統(tǒng)性無(wú)綠藻病的可能。

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[本文編輯] 衛(wèi)鳳蓮

Human Protothecosis:literature review of previously published cases in the last decade

ZENG Xuan-hao,ZHANG Qiang-qiang

(DepartmentofDermatology，HuaShanHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200040，China)

We systematically review all the published cases in the last decade to realize the newest incidence and trends of protothecosis and comprehensively analyze the new character of protothecosis in epidemiology,clinical manifestations,therapy and prognosis.The amount of protothecosis cases since the first case had been reported was 190,and nearly 33% of the cases were reported in last decade.In recent years,the cases of disseminated protothecosis almost equals cutaneous protothcosis.In last decade,9 cases had been reported in mainland which conclude half of total number of protothcosis in China.The diagnose of protothecosis still relied on mycology and histopathology examination.Amphotericin B and its liposome were still the most commonly used and effective antifungal to cure protothcosis.These showed the rising incidence of protothcosis or disseminated protothecosis worldwide.

Protothecosis;Protothecazopfii;Protothecawickerhamii

國(guó)家自然科學(xué)基金 (81573056)

曾炫皓，男 (漢族)，碩士研究生在讀.E-mail:969358560@qq.com

章強(qiáng)強(qiáng),E-mail:zhangqq8@163.com

R 519.5

A

1673-3827(2016)11-0310-06

2016-07-25