五種血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在肺癌臨床診斷中的意義

陳 超，趙 嵐，王 銀，蘇斌濤，胡先泳

(武漢市第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖北 武漢430022)

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五種血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在肺癌臨床診斷中的意義

陳 超，趙 嵐，王 銀，蘇斌濤，胡先泳

(武漢市第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖北 武漢430022)

目的 探討五種血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原125(CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)及鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)檢測(cè)對(duì)肺癌臨床診斷的價(jià)值。方法 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1及化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)SCC的水平，比較分析五種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物在肺癌臨床診斷中的價(jià)值。結(jié)果 試驗(yàn)中5種腫瘤標(biāo)志物均能很好的鑒別肺癌患者與健康人群；CA125在診斷肺癌與其它腫瘤顯著(AUC=0.706，P<0.05)；SCC在診斷鱗癌顯著χ2=6.963，P<0.05；CYFRA21-1在診斷小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌顯著χ2=9.367，P<0.05，反而NSE不顯著χ2=2.279，P>0.05。CEA盡管在鱗癌比較高，但對(duì)比其它腫瘤沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)；聯(lián)合5種標(biāo)志物檢測(cè)肺癌敏感性高，尤其對(duì)鱗癌達(dá)到100%。結(jié)論 CA125在診斷肺癌與其它腫瘤及健康人群均有顯著優(yōu)勢(shì)，SCC能較好的診斷鱗癌，CYFRA21-1在診斷小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌顯著優(yōu)勢(shì)，5種聯(lián)合使用可顯著提高肺癌檢出敏感性。

癌胚抗原；糖類(lèi)抗原125；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；細(xì)胞角蛋白19片段；鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原；肺癌

(ChinJLabDiagn,2016,20:1853)

目前在多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家，肺癌已是最常見(jiàn)的惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織定期公布的資料《Mortality and global health estimates》顯示，肺癌已成為2012年致死的第五大原因。盡管肺癌治療方式多種，但其5年存活率仍在15%以下。而且當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀時(shí)，多數(shù)已經(jīng)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響預(yù)后效果。臨床診斷肺癌的實(shí)驗(yàn)室檢查主要是5種腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原、糖類(lèi)抗原125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白19片段、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原。其在肺癌患者外周血中的濃度會(huì)明顯升高，并認(rèn)為其在肺癌的早期診斷、預(yù)后判斷及療效監(jiān)測(cè)上有重大意義[1]。本研究旨在探討這五種腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月至2014年10月在武漢市第一醫(yī)院腫瘤科住院治療并經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的肺癌患者60例做肺癌組，其中男性44例、女性16例，年齡范圍40歲-83歲；以及同期腫瘤科住院的確診其它腫瘤患者60例做腫瘤對(duì)照組，其中男性31人、女性29人，年齡范圍35-85歲；以及同期體檢30人做健康對(duì)照組，其中男性11人、女性19人，年齡范圍28-84歲。病例組中確診為非小細(xì)胞肺癌51例(鱗癌21例、腺癌30例)、小細(xì)胞肺癌9例。腫瘤對(duì)照組中確診：直腸惡性腫瘤10例、胰腺惡性腫瘤4例、胃惡性腫瘤6例、食管惡性腫瘤9例、腎惡性腫瘤4例、乳腺惡性腫瘤6例、結(jié)腸惡性腫瘤12例、肝惡性腫瘤5例、惡性淋巴瘤4例。

1.2 試驗(yàn)方法 肺癌組選擇初診術(shù)前晨起空腹靜脈血3 ml；腫瘤對(duì)照組選擇確診后抽取晨起空腹靜脈血3 ml；健康對(duì)照組選擇體檢人群空腹靜脈血3 ml。所有靜脈血采集后立即分離血清，并將血清分為2份，一份采用雅培i2000SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及雅培配套SCC檢測(cè)試劑盒檢測(cè)SCC；另一份采用羅氏E601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及儀器配套腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒檢測(cè)CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1。各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均以大于參考值判斷為陽(yáng)性。各項(xiàng)參考值如下：CEA<3.4ng/ml、CA125<35U/ml、NSE<16.3 ng/ml、CYFRA21-1<3.3 ng/ml、SCC<1.5 ng/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0分析軟件。血清中CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC均成非正態(tài)分布，用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25-P75)]表示，對(duì)三獨(dú)立樣本組進(jìn)行秩和檢驗(yàn)；受試者工作特征曲線(receive operating characteristic curve,ROC)的繪制采用SPSS17.0，組間計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)分析；所有統(tǒng)計(jì)均以(P<0.05)為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義。

2 結(jié)果

2.1 三個(gè)試驗(yàn)組CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC檢測(cè)結(jié)果比較

表1中，5種血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC的檢測(cè)水平，肺癌組的中位數(shù)和四分位數(shù)間距高于腫瘤對(duì)照組及健康對(duì)照組。且肺癌組與腫瘤對(duì)照組、肺癌組與健康對(duì)照組五種血清腫瘤標(biāo)志物水平變化秩和檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，除SCC水平在肺癌組與腫瘤對(duì)照組不認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 肺癌組、腫瘤對(duì)照組及健康對(duì)照組血清中5中腫瘤標(biāo)志物的濃度

注：Z1、p1為肺癌組與腫瘤對(duì)照組秩和檢驗(yàn)結(jié)果；Z2、p2為肺癌組與健康對(duì)照組秩和檢驗(yàn)結(jié)果。

2.2 三個(gè)試驗(yàn)組CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC診斷價(jià)值ROC曲線比較

如圖1、2所示，5種腫瘤標(biāo)志物在肺癌組與腫瘤對(duì)照組及健康對(duì)照組ROC曲線。肺癌組與腫瘤對(duì)照組比較：CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC的AUC面積分別為0.652、0.706、0.634、0.613、0.602；肺癌組與正常組比較：CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC的AUC面積分別為0.806、0.834、0.774、0.865、0.702.

圖1 肺癌組與腫瘤對(duì)照組血清中5中腫瘤標(biāo)志物濃度ROC曲線 圖2 肺癌組與健康對(duì)照組血清中5中腫瘤標(biāo)志物濃度ROC曲線

2.3 三個(gè)試驗(yàn)組CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC診斷及聯(lián)合診斷意義比較

不同類(lèi)型肺癌中腫瘤標(biāo)志物敏感性：通過(guò)SPSS17.0計(jì)算：NSE及CYFRA21-1在鑒別非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌的卡方值分別為χ2=0.756，P>0.05及χ2=9.367，P<0.05；CEA及SCC在鑒別鱗癌與其它肺癌(腺癌+小細(xì)胞肺癌)的卡方值分別為χ2=2.279，P>0.05；χ2=6.963，P<0.05。見(jiàn)表2。

表2 肺癌組、腫瘤對(duì)照組及健康對(duì)照組血清中5種腫瘤標(biāo)志物的敏感性

*5種聯(lián)合：CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC五種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)

3 討論

肺癌是臨床中常見(jiàn)一種疾病，有較高的發(fā)病率，且預(yù)后很差。之前的研究IA期肺癌患者5年生存率可達(dá)80%，非小細(xì)胞肺癌晚期患者5年生存率卻只有15%[2]。因此尋找特異性的腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的早期診斷及治療極其重要。因此，臨床中如何盡早的診斷該病成為醫(yī)師們關(guān)注的重點(diǎn)。然而肺癌早期癥狀常較輕微，甚至可無(wú)任何不適，且影像學(xué)也很難發(fā)現(xiàn)早期病變的?，F(xiàn)在血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)已經(jīng)逐漸成為檢測(cè)肺癌的理想指標(biāo)[3]。

CEA是一種分子量為180000-200000kD的糖蛋白，主要存在于消化道上皮組織、胰腺及肝臟，羊水、肺、乳腺等組織也常見(jiàn)，多種癌癥均可造成其升高。CA125為一種黏液性糖蛋白，是一種相對(duì)分子量>200000的糖蛋白表面抗原。廣泛分布于輸卵管內(nèi)皮、子宮內(nèi)膜、部分漿膜(胸膜、腹膜等)的表面上皮。NSE是一種糖酵解酶，存在于中樞、周?chē)窠?jīng)組織和神經(jīng)外胚層起源的惡性腫瘤中。CYFEA21-1屬于中間絲蛋白家族，主要分布于單層上皮細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如支氣管樹(shù)、肺泡、胰腺、膽囊等。SCC是一種分子量為48000的蛋白質(zhì)，存在于肺、咽、試管腫瘤中，尤其是鱗癌。

本研究中，肺癌組均高于腫瘤對(duì)照組及健康對(duì)照組。且肺癌組與腫瘤對(duì)照組、肺癌組與健康對(duì)照組五種血清腫瘤標(biāo)志物水平變化秩和檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，除SCC水平在肺癌組與腫瘤對(duì)照組不認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。五種腫瘤標(biāo)志物水平在診斷肺癌上均有顯著意義，這與何全利[4]、康歡[5]等人的研究一致。

ROC是一種全面、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的工具，能夠客觀地揭示診斷方法對(duì)疾病的診斷能力。AUC是反映診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的關(guān)鍵指標(biāo)，通常認(rèn)為其取值在0.7-0.9時(shí)具有中等的診斷準(zhǔn)確性，>0.9時(shí)診斷的準(zhǔn)確性較高[6]。研究中5種腫瘤標(biāo)志物在肺癌組與腫瘤對(duì)照組及健康對(duì)照組ROC曲線。肺癌組與腫瘤對(duì)照組比較：僅CA125的曲線下面積>0.700有中等的診斷準(zhǔn)確性；肺癌組與正常組比較：CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC均具有中等的診斷準(zhǔn)確性。然而并未有單項(xiàng)準(zhǔn)確性較高的，只能通過(guò)上述檢測(cè)指標(biāo)聯(lián)合使用來(lái)提升。

將肺癌區(qū)分腺癌、鱗癌、非小細(xì)胞肺癌，再進(jìn)行敏感性統(tǒng)計(jì)。SCC在鑒別鱗癌有顯著意義(P<0.05)；CYFRA21-1在鑒別小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌有顯著意義(P<0.05),這與谷俊東等人的研究一致[7]，但NSE卻顯著意義不明顯，筆者認(rèn)為這與NSE易受多因素干擾所致。聯(lián)合使用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，肺癌組的診斷敏感度大幅度上升，健康對(duì)照組有輕度增加。針對(duì)易感人群5項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，能夠很好的提高肺癌的檢出率。

總之：CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1、SCC的血清學(xué)水平在診斷肺癌有意義，SCC升高更能提示鱗癌、CYFRA21-1升高更能提示非小細(xì)胞肺癌。ROC曲線分析所有項(xiàng)目的診斷準(zhǔn)確性均為中等。5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)能提高肺癌的檢出率，在早期診斷肺癌有重要意義，但也需要避免誤診。

[1]汪鐵柱，賴國(guó)祥.肺癌腫瘤標(biāo)志物早期診斷研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2011,1(7):57.

[2]Mulshine JL，Sullivan DC.Clinical practice lung cancer screening[J].N Engl J Med，2005,352(26):2714.

[3]李海燕,劉 紅,王 靜,等.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(1):46．

[4]何全利，吳艷艷等.五種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的臨床診斷價(jià)值[J].中國(guó)臨床研究，2014,27(2):224.

[5]康 歡,胡 蔚,等.多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的實(shí)用價(jià)值[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2012,40(6)：706.

[6]羅 杰，冷衛(wèi)東.系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析理論與實(shí)踐[M].北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2013:139.

[7]谷俊東，王新卓，等.腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1在非小細(xì)胞肺癌診斷中的價(jià)值[J].中國(guó)肺癌雜志,2010,13(12):1118.

Clinical diagnostic value of the detection of five kinds of serum tumor markers in lung cancer

CHENChao,ZHAOLan,WANGYin，etal.

(WuhanNo.1Hospital,Wuhan430022,China)

Objective To explore the clinical diagnostic value and significance of five kinds of serum tumor markers including carcinoembryonic antigen (CEA),carbohydrate antigen 125 ( CA125),neuron-specific enolase (NSE),cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1),squamous cell carcinoma antigen (SCC) for lung cancer.Methods 60 patients diagnosed first as lung cancer and 60 patients with other tumor disease at the same period were enrolled in this study． The levels of serum CEA,CA125,NSE,CYFRA21-1 were detected by chemiluminescence assay,The levels of serum SCC were detected by Eletro-chemiluminescence assay.The clinical values of the 5 kinds of serum tumor markers for lung cancer diagnosis were compared and analyzed．Results The levels of five kinds of tumor markers in lung cancer patients were significantly higher than those in healthy people(all AUC>0.700).CA125 in the diagnosis of lung cancer and other tumors significantly(AUC=0.706,P<0.05);SCC in the diagnosis of squamous cell carcinoma was significantlyχ2=6.963,P<0.05;CYFRA21-1 in the diagnosis of small cell lung cancer and non-small cell lung cancer significantlyχ2=9.367,P<0.05,instead of NSE no significantχ2=2.279,P>0.05.Conclusion CA125 in the diagnosis of lung cancer with other tumor groups or healthy people have significant advantages,SCC diagnosis of squamous cell carcinoma can be better,The significant advantage of CYFRA21-1 in the diagnosis ofsmall cell lung cancer and non-small cell lung cancer.

Carcinoembryonic antigen；Carbohydrate antigen 125；Neuron specific enolase；Cytokeratin 19 fragment；Squamous cell carcinoma associated antigen；lung cancer

1007-4287(2016)11-1853-04

R730.43

A

陳超，男，32歲，碩士研究生，主管技師，研究方向：腫瘤免疫學(xué)檢查。

2015-04-20)