伊馬替尼聯(lián)合化療序貫異基因造血干細胞移植治療費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病療效的Meta分析

楊玉婷 譚曉虹 岑洪

費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。≒hiladelphia chromosome+acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）是一組預(yù)后較差的疾病，約占成人ALL的25%，占兒童ALL的3%左右［1］。伊馬替尼應(yīng)用以前，聯(lián)合化療后的復(fù)發(fā)率接近100%，5年持續(xù)完全緩解率及總生存率約為8%及11%［2，3］，而異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）則是有效治療Ph+ALL的手段，特別是在首次完全緩解狀態(tài)下進行的allo-HSCT，可使患者3年總生存率提高到30%～40%［4］。但allo-HSCT后的復(fù)發(fā)率及移植相關(guān)死亡率均較高，加之部分患者因年齡大、無合適供者及移植費用高等原因而無法進行allo-HSCT［5］。對伊馬替尼誘導(dǎo)治療聯(lián)合allo-HSCT，還是只依靠伊馬替尼聯(lián)合化療仍是一個值得探討的課題，且國內(nèi)外未有相關(guān)系統(tǒng)評價的報道。因此，本研究采用系統(tǒng)評價方法檢索相關(guān)文獻，并進行Meta分析，旨在為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗、臨床對照試驗、隊列研究。文種限中文、英文。

1.1.2 研究對象 Ph+ALL患者。

1.1.3 干預(yù)措施 ⑴試驗組（移植組）：伊馬替尼聯(lián)合化療序貫allo-HSCT；⑵對照組（非移植組）：伊馬替尼聯(lián)合化療。

1.1.4 觀察指標(biāo) 主要為無瘤生存率（disease free survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS），其次為死亡事件。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、CBM、CNKI、Embase、Cochrane圖書館、Google學(xué)術(shù)搜索。對中華血液學(xué)雜志進行手工檢索，并查閱相關(guān)學(xué)術(shù)會議及報刊文獻。檢索日期為建庫至2015年8月。聯(lián)合主題詞與關(guān)鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括伊馬替尼、造血干細胞移植、費城染色體和急性淋巴細胞白血病。英文檢索詞為“imatinib”“hematopoietic stem cell transplantation”“philadelphia chromosome”“acute lymphoblastic leukemia”。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

由兩名評價員獨立檢索和篩選文獻、提取相關(guān)數(shù)據(jù)，意見未統(tǒng)一時進行討論并與第三者協(xié)商解決。納入的隊列研究使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle Ottawa Scale，NOS）提供的隊列研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)［6］進行評定，滿分為9分。

1.4 資料提取

使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表格，兩名評價員獨立提取資料，若意見不同則通過討論或由第三方協(xié)商解決。提取的信息包括第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、年齡、隨訪時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及方法學(xué)等內(nèi)容。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。時間-事件變量（無病生存率、總生存率）采用風(fēng)險比（hazard，ratio，HR）、二分類變量（死亡事件）采用相對危險度（risk ratio，RR）繪制森林圖。HR從各研究報道的Kaplan-Meier（K-M）生存曲線上提?。?］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1，I2＜50%，可認為多個同類研究不存在明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行分析。如果P＜0.1，I2≥50%，則研究間存在明顯異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型計算。根據(jù)臨床判斷，對可能影響結(jié)果的重要因素進行亞組分析。為了評價發(fā)表偏倚，使用“倒漏斗圖”（funnel plot）進行評估，若圖形呈對稱的倒漏斗狀，則不存在偏倚。若存在臨床異質(zhì)性，行亞組分析。此外，根據(jù)文章質(zhì)量進行敏感性分析［8］。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索中文、英文共401篇文獻，通過閱讀文題和摘要進行初篩，剔除重復(fù)的記錄、不相關(guān)、設(shè)計不符合、綜述類及會議摘要共381篇，剩余20篇供復(fù)篩。閱讀全文后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)8篇（1篇研究對象不符合，2篇文獻數(shù)據(jù)重復(fù)，5篇無可用的結(jié)局數(shù)據(jù)）。最終12 篇［9～20］研究納入評價，其中英文 8 篇［9～13，16，19，20］，中文 4 篇［14，15，17，18］。

2.2 納入研究的特點

納入的12篇研究共620例初治Ph+ALL患者，其中移植組344例，非移植組276例。其中10個研

究［9～11，13～19］納入成年患者，其余 2 個研究［12，20］納入兒童患者。伊馬替尼的劑量為340～600 mg/d。絕大多數(shù)患者在完全緩解（CR）期行allo-HSCT，絕大部分供體為全相合供體，少部分為單倍體或其他類型供體。有7 個研究［9，11，12，15，18～20］報道了 DFS 或 OS 的 K-M 生存曲線，10 個研究［9～11，13～18，20］報道了死亡事件。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

在研究設(shè)計類型上，由于檢索到的原文有限，納入的研究均為非隨機對照試驗，包括1篇［10］臨床對照試驗（CCTs）、7 篇［11，13～15，17，18，20］回顧性隊列研究及 4篇［9，12，16，19］前瞻性隊列研究。通過 NOS 評分標(biāo)準(zhǔn)評定，所有研究評分均不低于6分。納入研究的質(zhì)量評價見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 死亡事件及納入研究的質(zhì)量評價（n）

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 無瘤生存率 共6篇文獻（310例患者）報道了關(guān)于DFS的K-M生存曲線。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=22%，P=0.27），故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示移植組的DFS優(yōu)于非移植組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.48，95%CI：0.31～0.74，P＜0.001）。見圖1。

2.4.2 總生存率 共7篇文獻（407例患者）報道了關(guān)于OS的K-M生存曲線。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=19%，P=0.28），故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示移植組的OS優(yōu)于非移植組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.49，95%CI：0.35-0.68，P＜0.001）。見圖 2。

圖1 移植組和非移植組Ph+ALL患者無瘤生存率的情況

圖2 移植組和非移植組Ph+ALL患者總生存率的情況

2.4.3 死亡事件 共10篇文獻（478例患者）報道了死亡事件，其中移植組264例患者中71例死亡，非移植組214例患者中89例死亡。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間存在較明顯異質(zhì)性（I2=55%，P=0.02），故選用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示移植組與非移植組發(fā)生死亡事件的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，移植組少于非移植組（RR=0.62，95%CI：0.39～0.97，P=0.04）（圖 3）。根據(jù)是否復(fù)發(fā)，分為復(fù)發(fā)死亡及非復(fù)發(fā)死亡兩個亞組；根據(jù)隨訪時間長短，分為隨訪時間＜5年及隨訪時間≥5年兩個亞組。其中5個研究報道了復(fù)發(fā)死亡事件，6個研究報道了非復(fù)發(fā)死亡事件。結(jié)果顯示移植組與非移植組發(fā)生復(fù)發(fā)死亡事件的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，（RR=0.38，95%CI：0.15～0.92，P=0.03），而發(fā)生非復(fù)發(fā)死亡事件的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.15，95%CI：0.61～2.16，P=0.66）；盡管兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但亞組的森林圖顯示移植組在隨訪時間＜5年（RR=0.73，95%CI：0.45～1.19，P=0.2）及隨訪時間≥5年（RR=0.57，95%CI：0.26～1.28，P=0.17）的死亡事件少于非移植組。

圖3 移植組和非移植組Ph+ALL患者總死亡事件的情況

2.4.4 文獻發(fā)表偏倚 分別對總生存率及死亡事件納入的研究進行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果總生存率Begg′s檢驗P=0.851，總死亡事件 Begg′s檢驗P=0.176，提示均無明顯發(fā)表偏倚。

2.4.5 敏感性分析 因死亡事件分析結(jié)果存在較明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=55%），故對其進行敏感性分析。將納入的研究依次排除后，發(fā)現(xiàn)排除Yanada等［21］的研究后，I2由55%降為31%，總效應(yīng)值由RR=0.62，95%CI：0.39 ～0.97，P=0.04 變 為RR=0.55，95%CI：0.39～0.78，P＜0.001。提示剔除該研究對整體結(jié)果無明顯影響。

3 討論

Ph+ALL是ALL中預(yù)后不良的類型［22］。費城染色體是由22號染色體上的BcR基因易位到9號染色體的ABL基因而形成，其產(chǎn)生的具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)是影響ALL預(yù)后的關(guān)鍵。伊馬替尼是一種高選擇性BcR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，治療Ph+ALL可取得較好的血液學(xué)及遺傳學(xué)緩解率［23］，根據(jù)美國癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）治療指南及國內(nèi)專家共識，伊馬替尼已被納入Ph+ALL患者的一線治療方案［24］，但伊馬替尼耐藥問題也日益凸顯，從而減弱了其部分療效［23］。近年來伊馬替尼序貫allo-HSCT治療明顯提高了患者DFS和OS，認為免疫表型、染色體核型及分子遺傳學(xué)不再是影響Ph+ALL的預(yù)后因素［25］，主張盡早行allo-HSCT聯(lián)合伊馬替尼治療［15］；但allo-HSCT治療后復(fù)發(fā)及移植相關(guān)死亡率較高［1］，并且受患者年齡、共存疾病、經(jīng)濟情況、醫(yī)療條件及有無供體等諸多因素的影響，因此其在臨床應(yīng)用受到較大限制，allo-HSCT和伊馬替尼的治療地位亦受到爭議。

本研究共納入12篇研究，Meta分析結(jié)果顯示，與非移植組比較，移植組治療后提高了患者DFS及OS，減少了死亡事件，表明在伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph+ALL患者的基礎(chǔ)上，序貫allo-HSCT優(yōu)于無allo-HSCT方案。分析其原因可能為：⑴伊馬替尼聯(lián)合化療提高了緩解率及延長緩解時間，為allo-HSCT創(chuàng)造了更多機會，同時降低腫瘤負荷，減少移植后復(fù)發(fā)，因而提高移植成功率［26］，而本研究納入的文獻中，很大部分患者可接受全相合供體，且行allo-HSCT時處于CR期；盡管較高的移植相關(guān)死亡率會抵消一部分allo-HSCT的生存優(yōu)勢［27］，但其整體長期生存率仍高于非移植組；⑵移植組DFS優(yōu)于非移植組，可轉(zhuǎn)化為生存獲益；⑶盡管移植組與非移植組發(fā)生的非復(fù)發(fā)死亡事件無差別，但移植組發(fā)生的復(fù)發(fā)死亡事件較少，總死亡事件發(fā)生數(shù)亦少于非移植組，亦可轉(zhuǎn)化為長期生存獲益；⑷一部分年齡大、具有共存疾病的患者往往不能使用移植方案而被分到非移植組，這些患者較容易發(fā)生不良事件，從而影響疾病的預(yù)后。

在Oliansky等［28］的研究中，僅僅描述了幾篇關(guān)于伊馬替尼與allo-HSCT療效比較的研究，由于納入的文獻少，可用數(shù)據(jù)分散，該綜述并沒有對此作出明確的結(jié)論。此外，兩個相關(guān)的重要研究（GIMEMA、NCT00327678）正在進行中，我們期待提供更多有效的數(shù)據(jù)以利臨床決策。

本系統(tǒng)評價存在一定局限：⑴關(guān)于伊馬替與allo-HSCT療效比較的原始研究較少，檢索到的文獻有限，納入的研究無隨機對照試驗，方法學(xué)質(zhì)量較低，證據(jù)級別亦低，其結(jié)論可能存在選擇、實施或測量偏倚；⑵一些未發(fā)表的灰色文獻未被檢索到，納入的研究僅為中文或英文，缺乏其他語種的文獻，也可能造成偏倚；⑶各研究間化療方案及療程、伊馬替尼使用的劑量及療程、移植前的預(yù)處理、移植時的疾病狀態(tài)及供體類型等都存在不同程度的差異，均可對結(jié)果造成一定影響，加之納入研究較少，數(shù)據(jù)分散，故沒有分亞組進一步分析。因此，在今后的研究中應(yīng)注意：⑴設(shè)計前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照試驗；⑵增大樣本量；⑶延長隨訪時間，報道更多重要結(jié)局；⑷進一步探討伊馬替尼治療Ph+ALL的最佳劑量及療程；⑸進一步探討減少移植后復(fù)發(fā)及移植相關(guān)死亡的治療方案；⑹進一步探討第二代酪氨酸抑制劑與異基因移植治療Ph+ALL的療效。以上有關(guān)方面值得深入研究。

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