唑來膦酸或帕米膦酸二鈉聯(lián)合阿那曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察

單風(fēng)曉 任鐵軍

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在我國某些地區(qū)已居首位，嚴重威脅女性的身心健康［1］。乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移約占30%，而在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達65%～75%，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨疼痛加劇、病理性骨折、脊髓壓迫、因骨折手術(shù)、因骨疼痛加劇放療、高鈣血癥等一系列骨相關(guān)事件（skeletal related evend，SRE）［2～4］。目前臨床上治療骨轉(zhuǎn)移的常用藥物為第二代及第三代雙磷酸鹽，臨床研究證明，其對SRE具有預(yù)防和治療作用，是腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的重要手段之一［5］。本文觀察51例絕經(jīng)后晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用唑來膦酸或帕米膦酸二鈉聯(lián)合阿那曲唑治療的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2014年6月本院收治的51例絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者為研究對象，均為女性，年齡48～82歲，平均62歲。原發(fā)病灶均為乳腺癌，免疫組化檢查證實雌激素或（和）孕激素受體陽性，依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、ECT檢查顯示骨放射性同位素異常濃聚、X射線片或CT檢查顯示骨質(zhì)破壞，伴有不同程度的癌痛，肝腎功能、血尿常規(guī)正常，近3個月內(nèi)均未進行化療及放療，既往均未使用雙磷酸鹽類藥物，Karnofsky評分平均為60分（40～90分），ECOG評分≥2分，預(yù)計生存期≥1年，對唑來膦酸及帕米膦酸二鈉無過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者均自愿簽署知情同意書。

51例患者按入院順序采用隨機數(shù)字表法分為對照組27例，治療組24例，兩組年齡、病理學(xué)類型、骨轉(zhuǎn)移灶個數(shù)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。隨訪日期截至2015年6月30日，無因不能耐受不良反應(yīng)而中途退出者。

1.2 治療方法

對照組應(yīng)用阿那曲唑1 mg口服，每日1次，同時給予帕米膦酸二鈉注射液60 mg加入生理鹽水500 mL靜滴4 h；治療組口服阿那曲唑1 mg，每日1次，同時給予唑來膦酸注射液4 mg加入生理鹽水100 mL靜滴15 min，給藥前后兩組均予生理鹽水100 mL沖管，28 d為1個周期，至少連續(xù)應(yīng)用2個周期?？傆?～6個周期。用藥前后查血常規(guī)、血鈣、血磷、肝腎功能及心電圖。

1.3 觀察指標

1.3.1 骨痛緩解療效判定［6］采用國際通用疼痛數(shù)字評分法（NRS）及WHO疼痛程度分級標準分為0級：無痛，0分；Ⅰ級：可耐受的輕度疼痛，能正常生活，睡眠不受干擾，1～3分；Ⅱ級：中度疼痛且不能耐受，影響睡眠，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，4～6分；Ⅲ級：重度疼痛，嚴重影響患者日常生活，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)或被動體位，7～10分。治療前和治療后第14天、第56天各評價1次。按以下標準評價：顯效：疼痛分級降低2級以上，或降為0級；有效：疼痛分級標準降低1級，且未達到0級；無效：疼痛分級無下降甚至上升?？傆行?顯效率+有效率［7］。

1.3.2 骨轉(zhuǎn)移灶清退治療有效率的評價標準 依據(jù)治療前后ECT和X射線或CT檢查結(jié)果評價［8］：⑴有效：治療后，骨轉(zhuǎn)移灶的體積減少≥2/3；⑵好轉(zhuǎn)：治療后，骨轉(zhuǎn)移灶的體積減少1/3～2/3；⑶無效：治療后，骨轉(zhuǎn)移灶的體積減少＜1/3。

1.4 不良反應(yīng)

觀察有無發(fā)熱、肌肉痛及血常規(guī)、肝腎功能異常等。按WHO推薦的毒性分級標準評價。

1.5 隨訪指標

SRE包括乳腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨疼痛、脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥，以及骨轉(zhuǎn)移所致的手術(shù)、放射治療等。無SRE時間指從診斷骨轉(zhuǎn)移開始到出現(xiàn)SRE的時間；總生存時間指從診斷骨轉(zhuǎn)移開始到死亡或最后一次隨訪的時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料的比較用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法計算生存率并繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 止痛療效

兩組用藥7 d后，患者疼痛迅速減輕，并明顯減少對止痛藥物的依賴，維持時間達28 d。治療組用藥14 d后總有效率為87.5%，高于對照組的66.7%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.067，P＜0.05）；用藥56 d 后，治療組的總有效率為91.7%，對照組為77.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.977，P＞0.05）。見表1。

表1 兩組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療后相關(guān)疼痛的療效比較（n）

2.2 骨轉(zhuǎn)移灶清退情況的比較

治療后，治療組24例患者中骨轉(zhuǎn)移灶清退有效12例，好轉(zhuǎn)7例，無效5例；對照組27例中骨轉(zhuǎn)移灶清退有效4例，好轉(zhuǎn)14例，無效9例。治療組的骨轉(zhuǎn)移灶清退明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.325，P＜0.05）。

2.3 患者無SRE生存時間及總生存時間的比較

對照組和治療組患者中位無SRE生存時間分別為17.4個月和22.4個月（圖1），中位總生存時間分別為25.8個月和35.1個月（圖2），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

治療組有2例患者出現(xiàn)輕度發(fā)熱（體溫＜38.0℃），無寒顫，9例發(fā)生肌肉、骨酸痛等流感樣癥狀；對照組發(fā)生發(fā)熱3例，寒顫1例，流感樣癥狀11例，主要發(fā)生在用藥3 d內(nèi)，部分給予吲哚美辛栓治療后好轉(zhuǎn)，無皮疹、局部紅腫、肝腎功能損傷及低鈣血癥出現(xiàn)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 兩組患者無SRE生存曲線

圖2 兩組患者總生存曲線

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌最常見的并發(fā)癥，可導(dǎo)致SRE，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。對于絕經(jīng)后有骨轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，阿那曲唑可明顯改善雌激素和（或）孕激素受體陽性者的預(yù)后，提高生存期［9］，較來曲唑、依西美坦有更高的中位無進展生存時間（mPFS）和臨床獲益率（CBR）［10］，可作為乳腺癌一線內(nèi)分泌治療藥物［11］。然而對于老年患者，由于生理骨量丟失，長期應(yīng)用阿那曲唑?qū)⑦M一步加重骨量丟失，增加 SRE 的發(fā)生［12，13］。

唑來膦酸被認為是目前作用最強的雙膦酸鹽，且已作為骨改良劑納入2011年ASCO（American society of clinical oncology）發(fā)布的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療共識和指南［14］，再次肯定了其對骨轉(zhuǎn)移的療效。唑來膦酸抗骨轉(zhuǎn)移優(yōu)勢如下：⑴唑來膦酸是目前公認的藥理活性最強的雙膦酸類藥物，其在預(yù)防和治療實體性腫瘤SRE中的療效和適應(yīng)證優(yōu)于第二代雙膦酸鹽帕米膦酸二鈉［15］，抑制破骨細胞的活性比后者強50～100倍［16］。⑵國外研究證實，唑來膦酸除對溶骨性改變有治療作用外，對于成骨性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移同樣有效［17，18］。⑶抗疼痛作用迅速，在疼痛分級高的病例中用唑來膦酸，能顯著改善生存質(zhì)量［19］。⑷具有潛在抗腫瘤作用。多項臨床前研究顯示唑來膦酸可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、對抗細胞黏附侵襲、抑制腫瘤血管生成等直接和間接方式達到抗腫瘤的目的［20-23］，且與放化療及內(nèi)分泌治療有序貫協(xié)同增敏作用［24-26］。⑸唑來膦酸靜脈滴注僅需15 min，患者依從性好。這些優(yōu)點使其在眾多雙磷酸鹽類藥物中脫穎而出。

本研究在阿那曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的基礎(chǔ)上，聯(lián)合骨修復(fù)劑唑來膦酸與帕米膦酸二鈉進行治療并比較，旨在觀察唑來膦酸對絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效，結(jié)果顯示兩組止痛總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），支持唑來膦酸和帕米膦酸二鈉在緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛方面療效相似的觀點［27］；其中用藥14 d后，唑來磷酸有效率高于帕米膦酸二鈉（P＜0.05），說明唑來膦酸對疼痛緩解迅速，再次證明在疼痛分級較高的病例中應(yīng)用唑來膦酸可改善患者生存質(zhì)量的觀點，且治療組患者的骨轉(zhuǎn)移灶清退情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明唑來膦酸控制骨轉(zhuǎn)移灶有明顯優(yōu)勢。

本研究表明，對照組與治療組中位無SRE生存時間為17.4個月和22.4個月，中位總生存時間為25.8和35.1個月，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明在一定程度上，骨轉(zhuǎn)移患者輸注唑來膦酸可以治療和預(yù)防癌性骨痛的發(fā)展，減少和推遲SRE發(fā)生，減少三階梯止痛藥物的使用，這與文獻［28～30］報道結(jié)果一致。其中兩組中位總生存時間及9.3個月的差值均更長于先前報道［31］，可能是因為本研究入組人數(shù)均為雌激素或（和）孕激素受體陽性，內(nèi)分泌治療有效率高，同時也與入組人數(shù)少，且除合并骨轉(zhuǎn)移以外其他臟器轉(zhuǎn)移引起的致命風(fēng)險較小等有關(guān)，有關(guān)方面尚待更深層次探討。

綜上所述，唑來膦酸治療絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有應(yīng)用方便、療效好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點。但由于目前觀察例數(shù)較少，觀察用藥的次數(shù)有限，相關(guān)藥物特征有待進一步觀察和研究。

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