放化療聯(lián)合腦轉(zhuǎn)移瘤放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效分析

張波 蘇勝發(fā) 歐陽偉煒馬筑李青松栗蕙芹 胡銀祥盧冰何志旭

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）初診時約60%的患者伴有遠處轉(zhuǎn)移［1］。其中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為 30%～50%，預(yù)后較差［2，3］。放療是 NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療方法，全腦放療的有效率約為40%。血腦屏障被認為能部分阻止化療藥物進入腦組織而影響療效，化療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中亦顯示出一定療效，其有效率約為17%［4～6］。近年研究報道對伴有遠處轉(zhuǎn)移的NSCLC，原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤同時行放療干預(yù)可取得較理想的生存期［7～9］。筆者等對546例初診的Ⅳ期NSCLC患者的遠處轉(zhuǎn)移特點進行分析發(fā)現(xiàn)，約70%為單器官轉(zhuǎn)移，其中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅次于骨轉(zhuǎn)移，是第二常見轉(zhuǎn)移部位；而相對于其他部位的轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移瘤無論是多發(fā)還是單發(fā)，均較容易進行放療干預(yù)［3］?；诖?，我們回顧性分析了52例行化療同期胸部三維放療聯(lián)合腦轉(zhuǎn)移瘤放療的NSCLC單純腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討其療效及影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例選自2003年1月至2012年5月完成的兩項前瞻性臨床研究［8，10］。所有患者均為初診且經(jīng)組織病理學或細胞學確診為NSCLC，年齡18～80歲，KPS評分≥70分；接受至少2個周期化療，且整個病程中未接受分子靶向治療；胸部原發(fā)腫瘤接受三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）或調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）；腦MRI檢查診斷為腦轉(zhuǎn)移，且僅有腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移瘤接受放射治療?；颊咧委熐熬瓿刹∈凡杉Ⅲw格檢查、胸部增強CT、頭顱MRI、上腹部增強CT、全身骨掃描、肺功能、血常規(guī)和血生化等檢查。其中，全身骨掃描發(fā)現(xiàn)放射性濃聚區(qū)域需加做MRI、X射線片或CT檢查進一步證實是否骨轉(zhuǎn)移。共52例患者符合條件納入研究，患者一般臨床資料見表1。

表1 52例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一般臨床特征

（續(xù)表）

1.2 放療方法

胸部原發(fā)腫瘤放療采用3D-CRT或IMRT，為非隨機選擇。采用后程加速超分割（首程36～40 Gy，2Gy/次，1 次/d，5 d/周；后程 1.5 Gy/次，2 次/d，間隔 6 h，5 d/周至處方劑量），詳細放療流程見文獻［8，10］。腦轉(zhuǎn)移瘤放療主要采用以下方式：⑴全腦兩側(cè)野對穿照射：30 Gy/（10次·2周）或40 Gy/（20次·4周）；⑵全腦兩側(cè)野對穿照射：30 Gy/（10次·2周）或40 Gy/（20次·4周），然后局部腫瘤加量20～26 Gy。

1.3 化療方法

主要采用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案，順鉑 80 mg/m2，d2～d3 或者卡鉑 300～350 mg/m2，d2；紫杉醇 140～170 mg/m2，d1 或多西紫杉醇 60～75 mg/m2，d1；長春瑞濱 25 mg/m2，d1、d8；培美曲塞 500 mg/m2，d1，均以靜脈滴注，21～28 d為1個周期。其中多西紫杉醇+鉑類方案25例，紫杉醇+鉑類方案18例，長春瑞濱+順鉑方案7例，培美曲塞+鉑類方案2例?；?個周期13例，30個周期10例，4個周期29例，總周期數(shù)為172個，中位周期為4個。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank行組間比較；Cox回歸模型行多因素預(yù)后分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存分析

全組患者中位隨訪時間為13.5個月（4～49個月）。中位生存期為13.0個月（95%CI：11.2～14.8），1年、2年、3年生存率分別為53.8%、13.5%和3.8%。見圖1。胸部原發(fā)腫瘤體積＜118 cm3組和≥118 cm3組的中位生存期分別為14.0個月（95%CI：11.6～16.4）和12.0個月（95%CI：10.7～13.3），1 年生存率分別為 66.7%和42.9%，2年生存率分別為20.8%和0，3年生存率分別為8.3%和0，兩組總生存率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.648，P=0.017），見圖 2。胸部原發(fā)腫瘤放療劑量（dose to PTV，DTPTV）≥66 Gy和 DTPTV＜66 Gy 組的中位生存期分別為13.0個月（95%CI：10.8～15.2）和14.0 個月（95%CI：10.8～17.2），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.064，P=0.80）。全腦放療和全腦聯(lián)合局部推量放療組的生存期相似（χ2=0.220，P=0.639），中位生存期分別為 14.0 個月（95%CI：10.6～17.6）和 13.0個月（95%CI：11.0～15.08），1年生存率分別為 52.0%和55.6%，2年生存率分別為4.0%和14.8%，3年生存率分別為0和7.4%。不同病理類型、性別、年齡、T分期、N分期和化療周期數(shù)患者之間的總生存率相似。見表1。

圖1 52例NSCLC單純腦轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

圖2 原發(fā)腫瘤不同體積的生存曲線比較

2.2 多因素分析

Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、年齡、T分期、N分期、胸部原發(fā)腫瘤放療劑量、化療周期數(shù)對NSCLC單純腦轉(zhuǎn)患者總生存率影響不大，而原發(fā)腫瘤體積是影響患者總生存率的獨立預(yù)后因素。見表2。

表2 52例NSCLC單純腦轉(zhuǎn)患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移主要的治療方法有手術(shù)、全腦放療、三維立體定向放療、化療及綜合療法等，但患者預(yù)后仍然較差，自然生存約為1個月，激素治療生存期約2個月，而全腦放療后生存期也僅為3～6個月［2］。葉明等［11］報道，腦部放療聯(lián)合化療治療NSCLC單純腦轉(zhuǎn)移的中位生存期為12個月。Villarreal-Garza等［12］研究發(fā)現(xiàn)對NSCLC單純腦轉(zhuǎn)移患者腦轉(zhuǎn)移瘤行局部治療后對原發(fā)腫瘤進行手術(shù)或積極的局部放療能夠取得較好的預(yù)后，其中手術(shù)組中位生存期達19～27個月，放療組達15.5～31.5個月。Arrieta等［13］對30例NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者在全身化療基礎(chǔ)上行全腦放療+胸部放化療，結(jié)果中位生存期為38.1個月，1年、3年、5年生存率分別為72.0%、43.0%和14.0%。上述研究均表明NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤行放射治療可在一定程度上使患者生存獲益。本研究在化療基礎(chǔ)上對腦轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)腫瘤行放療局部干預(yù)，中位生存期達13.0個月，1年、2年、3年生存率分別為53.8%、13.5%和3.8%，再次表明原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤行放射治療一定程度上可改善患者生存預(yù)后，但中位生存期均低于上述研究。而Arrieta等［13］取得較好療效，可能與該研究只對誘導化療后有效的患者進行胸部同期放化療，排除了化療無效的患者進入研究；且多數(shù)患者（66.7%）接受了PET-CT檢查，降低了顱外其他器官轉(zhuǎn)移的可能性有關(guān)。

Hellman等［14］提出腫瘤的轉(zhuǎn)移存在“Oligometastases”情況，即在一定程度上只出現(xiàn)有限部位的轉(zhuǎn)移。近年來，有研究表明對于“Oligometastases”的NSCLC，應(yīng)重視原發(fā)腫瘤的治療，而提高原發(fā)腫瘤的放療劑量可延長總生存期［7，15］。本研究以胸部原發(fā)腫瘤放療劑量≥66 Gy和＜66 Gy為亞組進行分析，結(jié)果兩組中位生存期無明顯差異，多因素分析亦未發(fā)現(xiàn)放療劑量與總生存率有關(guān)。原因可能在于本研究中僅有8例患者原發(fā)腫瘤接受了低于60 Gy根治劑量的放療，其余患者均接受了60 Gy以上的高劑量放療，但60 Gy以上的高劑量放療不能進一步改善對原發(fā)腫瘤的控制，與 Bradley 等［16］研究結(jié)果一致。多項研究［12，17，18］已表明NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后與原發(fā)腫瘤是否控制有關(guān)，對原發(fā)腫瘤的局部治療可能帶來生存獲益。但原發(fā)腫瘤體積越大，預(yù)示著腫瘤負荷越大、轉(zhuǎn)移風險越高，亦越難以控制［19，20］。本研究胸部原發(fā)腫瘤體積＜118 cm3組中位生存期和1年、2年、3年生存率均顯著優(yōu)于≥118 cm3組，多因素分析亦發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤體積是獨立預(yù)后因素，提示原發(fā)腫瘤體積較小的患者可獲得更長的生存期，與文獻［7，10］報道的結(jié)果相似。此外，本研究對不同性別、年齡、病理類型、T分期、N分期、化療周期數(shù)進行亞組分析，均未發(fā)現(xiàn)總生存期有顯著差異，進一步行多因素分析亦未發(fā)現(xiàn)上述因素對總生存期有顯著影響。因此，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，尤其對原發(fā)腫瘤體積較大者需加以重視，并加強對原發(fā)腫瘤的控制。

綜上所述，化療同期胸部三維放療聯(lián)合腦轉(zhuǎn)移瘤放療治療NSCLC單純腦轉(zhuǎn)移可取得較好的療效，原發(fā)腫瘤體積是獨立預(yù)后影響因素。放療可作為腦轉(zhuǎn)移主要治療模式，同時應(yīng)在化療的基礎(chǔ)上，重視原發(fā)腫瘤的治療，系統(tǒng)化療聯(lián)合胸部原發(fā)腫瘤放療模式可能帶來更多的生存獲益。本研究亦存在一些局限性，首先，缺少患者治療后的隨訪影像學資料，不能較好地分析失敗模式與生存的關(guān)系；其次，本研究為一般回顧性研究且病例數(shù)較少。因此，仍需更多臨床研究，尤其是大樣本的前瞻性臨床研究進一步驗證本研究的結(jié)論。

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