三子止咳膠囊對(duì)COPD穩(wěn)定期患者肺功能的改善作用及機(jī)制

張杰良，鄭世良，劉美娟，王誠(chéng)，李延玲

（1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

三子止咳膠囊對(duì)COPD穩(wěn)定期患者肺功能的改善作用及機(jī)制

張杰良1，鄭世良2，劉美娟1，王誠(chéng)1，李延玲1

（1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

目的 觀察三子止咳膠囊對(duì)慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期患者肺功能的改善作用，探討其可能的作用機(jī)制。方法 將68例COPD穩(wěn)定期患者隨機(jī)分為觀察組33例、對(duì)照組35例。觀察組口服三子止咳膠囊，對(duì)照組口服安慰劑，均2粒／次，3次／d，治療6個(gè)月。分別于治療前及治療6個(gè)月，應(yīng)用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred），測(cè)定患者血清脂聯(lián)素（APN）、白細(xì)胞介素17（IL-17）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）水平。結(jié)果 與治療前比較，治療6個(gè)月對(duì)照組FVC、FEV1、FEV1%pred及血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），觀察組以上指標(biāo)均改善（P均＜0.05），治療6個(gè)月兩組以上指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P均＜0.05）。結(jié)論

三子止咳膠囊對(duì)COPD穩(wěn)定期患者的肺功能有改善作用，該作用可能與降低血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平有關(guān)。

慢性阻塞性肺疾病；三子止咳膠囊；炎癥反應(yīng)；氣道重塑；肺功能

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病［1］，嚴(yán)重影響患者生活

質(zhì)量，并給其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。目前，臨床上COPD以西醫(yī)治療為主，雖然治療效果顯著但同樣帶來(lái)許多不良反應(yīng)。近年來(lái)有研究表明，中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期患者有優(yōu)勢(shì)［3，4］。本文通過(guò)觀察COPD穩(wěn)定期患者應(yīng)用三子止咳膠囊治療前后肺功能及血清脂聯(lián)素（APN）、白細(xì)胞介素17（IL-17）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）的水平變化，以觀察三子止咳膠囊對(duì)COPD穩(wěn)定期患者肺功能的作用，并探討其可能的作用機(jī)制。

1　資料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年10月～2015年10月濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的COPD穩(wěn)定期患者68例，男47例、女21例，年齡（56.8±8.9）歲；病程（12.8±7.9）年；吸煙史（19.0±8.4）年，COPD嚴(yán)重程度［5］：Ⅰ級(jí)24例、Ⅱ級(jí)29例、Ⅲ級(jí)15例。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］，同時(shí)排除以下患者：①合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全等其他系統(tǒng)疾??；②有肺部其他慢性疾病史；③24 h內(nèi)已應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑等藥物治療；④近30 d內(nèi)有吸煙史、有呼吸道感染史。所有入選患者自愿接受本研究并簽署知情同意書(shū)。68例患者隨機(jī)分為觀察組33例、對(duì)照組35例，兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法 兩組均常規(guī)口服茶堿緩釋片，0.2 g／次，2次／d。觀察組加服三子止咳膠囊，2粒／次，3次／d；對(duì)照組加服安慰劑，劑量及頻次與觀察組相同。兩組均治療6個(gè)月。治療過(guò)程中兩組可按需使用萬(wàn)托林噴霧劑。

1.3肺功能測(cè)定 治療前及治療6個(gè)月，采用德國(guó)產(chǎn)耶格肺功能檢測(cè)儀對(duì)兩組患者進(jìn)行肺功能檢查，觀察第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）。重復(fù)測(cè)定2次，2次檢查差值不超過(guò)5%，取平均值。

1.4血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平檢測(cè)分別于治療前及治療6個(gè)月清晨抽取患者空腹靜脈血7 mL，取5 mL室溫下靜止30 min，3 000 r／min離心20 min，取血清加蓋密封，放置于-20℃冰箱保存待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清APN、IL-17水平，使用深圳伊諾金生物科技有限公司提供的試劑盒，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。另取靜脈血2 mL，室溫下靜置1～2 h，3 000 r／min離心30 min，將血清置于-20℃冰箱保存，采用間接酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清MMP-9、TIMP-1水平，試劑盒由北京中杉金橋生物公司提供，并嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后肺功能比較 與治療前比較，治療6個(gè)月對(duì)照組FVC、FEV1、FEV1%pred無(wú)明顯變化（P均＞0.05），觀察組以上指標(biāo)明顯升高（P均＜0.05），治療6個(gè)月兩組以上指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后肺功能變化比較（±s）

表1　兩組治療前后肺功能變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療6個(gè)月比較，#P＜0.05。

組別nFVC（L）FEV1（L）FEV1%pred（%）觀察組2.44±1.111.38±0.1562.24±11.27 33治療前2.48±1.091.39±0.1960.52±11.47治療6個(gè)月3.02±1.19△#1.54±0.23△#67.22±11.92△#對(duì)照組35治療前2.43±1.101.37±0.1760.15±11.35治療6個(gè)月

2.2兩組治療前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較 與治療前比較，治療6個(gè)月對(duì)照組血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平無(wú)明顯變化（P均＞0.05），而觀察組以上指標(biāo)均降低（P均＜0.01），治療6個(gè)月兩組以上指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2　兩組治療前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

表2　兩組治療前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.01；與對(duì)照組治療6個(gè)月比較，#P＜0.05。

組別nAPN（ng／mL）IL-17（μg／mL）MMP-9（ng／mL）TIMP-1（ng／mL）觀察組33治療前23.51±4.71250.65±34.59204.82±32.15151.53±22.63治療6個(gè)月14.29±4.07△#210.35±32.53△#178.43±34.28△#109.09±23.31△#對(duì)照組35治療前23.68±5.69249.15±33.13205.75±33.37152.30±15.29治療6個(gè)月22.84±5.74248.25±33.72202.62±28.94148.73±19.48

2.3不良反應(yīng) 治療過(guò)程中觀察組與對(duì)照組均出現(xiàn)口干、頭痛1例，未經(jīng)特殊治療即逐步緩解。均無(wú)其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3　討論

COPD的發(fā)病機(jī)制仍不能明確，炎癥反應(yīng)機(jī)制［6］和蛋白酶／抗蛋白酶失衡機(jī)制［7］是主要被認(rèn)同的學(xué)說(shuō)。中性粒細(xì)胞的募集和活化在氣道炎癥反應(yīng)中起到了重要作用，近年來(lái)經(jīng)研究證實(shí)IL-17可以轉(zhuǎn)導(dǎo)釋放α趨化因子調(diào)控中性粒細(xì)胞向氣道聚集和活化［8］，參與支氣管肺組織的重建、肺泡壁破壞［9］。同時(shí)IL-17還能夠誘導(dǎo)氣道黏蛋白再分泌以及刺激支氣管腺體分泌黏液增加［10］。APN被稱(chēng)為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，是新近發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞分泌的激素蛋白［11］，現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)APN可以通過(guò)多種分泌途徑在COPD氣道病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用［12］。謝娟等［13］研究發(fā)現(xiàn)，APN不僅參與了COPD發(fā)病過(guò)程而且通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)APN與IL-17存在正相關(guān)。

人體生理狀態(tài)下蛋白酶／抗蛋白酶系統(tǒng)保持平衡狀態(tài)，調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解與合成的平衡［14］，但是當(dāng)機(jī)體受到吸煙和感染等刺激時(shí)，炎癥細(xì)胞被募集和活化，分泌及活化超過(guò)抗蛋白酶調(diào)控范圍的蛋白酶，使得ECM分解和沉淀增多，破壞支氣管與肺泡壁的結(jié)構(gòu)造成不可逆改變，在氣道的重塑和氣流受限進(jìn)程中發(fā)揮作用。MMP-9可以切斷和降解所有的ECM，促進(jìn)氣道壁增厚、支氣管平滑肌細(xì)胞增生，參與COPD氣道重塑過(guò)程。TIMP-1是MMP-9的特異性抑制劑，TIMP-1與MMP-9的C-端結(jié)構(gòu)域以1∶1形式結(jié)合后抑制MMP-9的活性，調(diào)控ECM的降解與沉淀過(guò)程［15］，抑制COPD的氣道重塑過(guò)程。同時(shí)有研究證明，MMP-9與TIMP-1在COPD患者血清中與FEV1%pred［16］及FEV1／FVC呈負(fù)相關(guān)［17］。

三子止咳膠囊的組方源于明朝韓懋的《韓氏醫(yī)通》，由紫蘇子、白芥子、萊菔子三味藥組成。本組方中的紫蘇子、白芥子具有止咳、平喘作用，白芥子還同時(shí)具有化痰的療效，萊菔子有鎮(zhèn)咳作用，由這三味藥組方后具有平喘、降氣止咳和化痰消食的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，患者應(yīng)用三子止咳膠囊治療后，觀察組FVC、FEV1、FEV1%pred較治療前明顯升高（P均＜0.05），觀察組與對(duì)照組患者肺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較也明顯升高（P均＜0.05），提示三子止咳膠囊能夠改善COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，阻止或延緩COPD患者肺功能的下降。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用三子止咳膠囊治療后，觀察組血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平均下降（P均＜0.01），同時(shí)與對(duì)照組比較也明顯下降（P均＜0.05），這提示三子止咳膠囊通過(guò)影響COPD患者的炎癥反應(yīng)和蛋白酶／抗蛋白酶從而影響患者的氣道重塑與氣流受限。國(guó)內(nèi)研究表明［18］，COPD患者的肺功能與患者血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平存在負(fù)相關(guān)，本研究也印證了這一點(diǎn)。由此推斷三子止咳膠囊改善COPD患者肺功能的機(jī)制可能通過(guò)降低患者血清APN、IL-17和MMP-9、TIMP-1水平改善患者的炎癥反應(yīng)和氣道重塑，從而減輕患者的氣流受限有關(guān)。

綜上所述，三子止咳膠囊能夠明顯提高COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，其作用機(jī)制可能與降低患者血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平從而抑制COPD患者的氣道炎癥反應(yīng)和改善氣道重塑有關(guān)。

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Effect and mechanism of Sanzi Zhike capsule on lung function in patients with stable COPD

ZHANG Jieliang1，ZHENG Shiliang，LIU Meijuan，WANG Cheng，LI Yanling

（1 Weifang Medical College，Weifang 261053，China）

Objective To observe the improvement effect of Sanzi Zhike capsule on the lung function in patients with stable COPD，and to explore the possible mechanism of the action.Methods Sixty-eight patients with COPD in stable stage were randomly divided into 2 groups：observation group（treated with Sanzi Zhike capsule，2 capsules each time，three times per day for 6 months，n＝33）and control group（treated with placebo，the same dosage，n＝35）.The lung function detector was used to detect first second forced expiratory volume（FEV1）and forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in 1 second／expected value%（FEV1%pred），and the levels of serum adiponectin（APN），interleukin 17（IL-17），matrix metalloproteinase 9（MMP-9）and matrix metalloproteinase inhibitor 1（TIMP-1）were detected before treatment and 6 months after treatment.Results No significant difference was found in FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%pred，serum APN，IL-17，MMP-9 and TIMP-1 in the control group as compared with that before treatment（all P＞0.05）.However，the above indexes all improved in the observation group（all P＜0.05）and there were statistically significant differences between the two groups 6 months after treatment（all P＜0.05）.Conclusion The Sanzi Zhike capsule can improve the lung function in patients with stable COPD，and the mechanism may be that Sanzi Zhike capsule can decrease the levels of the serum APN，IL-17，MMP-9 and TIMP-1.

Sanzi Zhike capsule；chronic obstructive pulmonary disease；inflammatory reaction；airway remodeling；lung function；mice

10.3969／j.issn.1002-266X.2016.21.008

R563

A

1002-266X（2016）21-0022-03

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2011-222）。

張杰良（1989-），男，在讀碩士，主要研究方向?yàn)楹粑挡W(xué)、COPD的綜合治療。E-mail：doctorzjl＠sina.com

簡(jiǎn)介：鄭世良（1964-），男，主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)槔夏旰粑≡\治、COPD發(fā)病機(jī)制及綜合治療、肺源性心臟病的治療。E-mail：zhsl030＠sina.com

（2016-02-25）