清腦益智顆粒治療小血管性輕度認(rèn)知功能障礙的效果及作用機(jī)制

姬琳，董寧，張明慶，王蕾，王興臣

（山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南250001）

清腦益智顆粒治療小血管性輕度認(rèn)知功能障礙的效果及作用機(jī)制

姬琳，董寧，張明慶，王蕾，王興臣

（山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南250001）

目的 探討清腦益智顆粒對(duì)小血管性輕度認(rèn)知功能障礙（svMCI）的臨床療效，并從氧化應(yīng)激角度探討其作用機(jī)制。方法 采用隨機(jī)雙盲法將收治的60例svMCI患者分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組口服清腦益智顆粒10 g、3次／d，對(duì)照組口服尼莫地平片30 mg、3次／d，兩組療程均3個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組治療前后簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、臨床記憶量表（CMS）及中醫(yī)證候積分，并檢測(cè)兩組用藥前后血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、乙酰膽堿酯酶（AchE）的水平。結(jié)果 治療3個(gè)月，治療組MMSE、CMS積分較對(duì)照組均提高（P均＜0.01），其中記憶能力、語(yǔ)言及執(zhí)行功能明顯改善（P均＜0.01）；治療組中醫(yī)證候積分較對(duì)照組明顯降低（P均＜0.01）；治療組血清MDA、AchE水平較對(duì)照組下降，而SOD水平升高（P均＜0.01）。結(jié)論 清腦益智顆粒能夠安全、有效改善svMCI患者（痰瘀阻竅型）的認(rèn)知能力和伴隨癥狀；增強(qiáng)機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力、減輕自由基對(duì)組織細(xì)胞的損傷破壞可能是其臨床有效的作用機(jī)制之一。

小血管性輕度認(rèn)知功能障礙；清腦益智顆粒；中藥；氧化應(yīng)激；尼莫地平

小血管性輕度認(rèn)知功能障礙（svMCI）是輕度認(rèn)知障礙疾?。∕CI）的一種，是由于腦內(nèi)小血管病變所導(dǎo)致的記憶、認(rèn)知能力下降，但尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的中間狀態(tài)。鑒于腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變的較高發(fā)病率［1，2］，svMCI的估計(jì)發(fā)病率可達(dá)5%［3］。但svMCI發(fā)病隱匿，易被忽略，及早對(duì)這類患者進(jìn)行干預(yù)和治療，可以預(yù)防和減緩其發(fā)展為血管性癡呆（VaD）的趨勢(shì)和速度。慢性腦缺血缺氧狀態(tài)所致的氧化應(yīng)激損傷是血管性認(rèn)知障礙（VCI）的關(guān)鍵病理機(jī)制之一。本研究旨在觀察清腦益智顆粒治療svMCI的療效，從氧化應(yīng)激的角度闡釋其作用機(jī)制。

1　資料與方法

1.1臨床資料 收集2013年9月～2015年9月本院收治的svMCI患者60例，男45例、女15例，年齡（59.13±4.22）歲；文化程度：小學(xué)及以下22例、中學(xué)29例、大學(xué)及以上9例；病程5～13（6.58± 1.41）個(gè)月。svMCI診斷符合西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4～6］及痰瘀阻竅型中醫(yī)證候診斷相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［7］。同時(shí)排除以下3項(xiàng)中具備其中1項(xiàng)的患者：①影像學(xué)證實(shí)腦內(nèi)有大血管性病變的病灶（直徑＞15 cm），或有皮質(zhì)或分水嶺部位的梗死；②患有其他可能引起認(rèn)知功能障礙的疾病，如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓病、正顱壓性腦積水、進(jìn)行性核上性麻痹或嚴(yán)重顱腦外傷史者；③有藥物過(guò)敏史、嚴(yán)重精神及心理疾病、肝腎功能不全的患者。60例患者采用隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字表法）、雙盲法分為治療組和對(duì)照組各30例。兩組各項(xiàng)基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)并經(jīng)患者知情同意。

1.2治療方法 治療組給予清腦益智顆粒（組成：菖蒲、郁金、漏蘆、大血藤、茯苓、當(dāng)歸、黃精、地龍。由山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院制劑室提供，規(guī)格：10 g／包，批號(hào)：20090716）口服，10 g、3次／d；對(duì)照組給予尼莫地平片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：30 mg／片，批號(hào)：107938）口服，30 mg、3次／d。兩組均治療3個(gè)月，患者可以服用其他治療基礎(chǔ)疾病的藥物，但不可服用其他具有促智作用的藥物（如多奈哌齊、美金剛等）。

1.3神經(jīng)心理學(xué)檢查 由經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的固定人員分別在治療前、治療3個(gè)月對(duì)兩組進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分，滿分30分，分為定向力、計(jì)算力、即刻記憶、短期記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行能力等5個(gè)方面，分別打分并記錄。

1.4記憶能力測(cè)試 由經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的固定人員分別在治療前、治療3個(gè)月采用臨床記憶量表（CMS）甲套部分［8］對(duì)兩組進(jìn)行記憶力測(cè)試，包括聯(lián)想學(xué)習(xí)、指向記憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、圖像自由回憶和人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶等5部分，分別進(jìn)行評(píng)分并記錄。

1.5中醫(yī)證候?qū)W評(píng)價(jià) 參照文獻(xiàn)［7］，分別于治療前、治療3個(gè)月對(duì)兩組中醫(yī)證候?qū)W（相關(guān)伴隨癥狀及舌脈特征）進(jìn)行觀察并打分，滿分30分，≥7分為此證候診斷成立。

1.6實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前、治療3個(gè)月檢測(cè)兩組血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、乙酰膽堿酯酶（AchE）水平。定期檢測(cè)兩組患者血、尿、便常規(guī)、肝腎功能及凝血指標(biāo)，觀察并記錄兩組患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)比較（分，±s）

表1　兩組治療前后神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療3個(gè)月比較，△P＜0.01。

組別n MMSE評(píng)分定向力計(jì)算力即刻記憶短期記憶語(yǔ)言和執(zhí)行能力總分治療組30治療前5.12±2.052.44±1.032.57±0.340.83±0.213.73±0.7820.05±3.12治療3個(gè)月7.35±2.763.68±1.273.03±0.42*△2.14±0.77*△4.76±0.57*△24.54±3.66*△對(duì)照組30治療前5.25±2.322.56±1.242.71±0.360.85±0.324.05±0.7220.16±3.51治療3個(gè)月6.07±2.152.79±1.482.83±0.241.42±0.714.06±0.7921.39±3.65

2.2兩組記憶能力測(cè)試指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

2.3兩組中醫(yī)證候?qū)W積分比較 見(jiàn)表3。

表2　兩組治療前后臨床記憶量表積分比較（分，±s）

表2　兩組治療前后臨床記憶量表積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療3個(gè)月比較，△P＜0.01。

組別n CMS評(píng)分指向記憶聯(lián)想學(xué)習(xí)圖像自由回憶無(wú)意義圖形再認(rèn)人像聯(lián)系回憶記憶商治療組30治療前15.52±5.3518.67±4.8512.73±3.9617.59±4.2615.67±4.1978.52±15.21治療3個(gè)月19.27±5.12*△21.53±4.75*△15.64±4.08*△20.05±4.1718.75±4.0390.19±16.34*△對(duì)照組30治療前15.72±4.9818.95±4.2513.26±3.7718.64±5.1116.13±4.2179.22±14.78治療3個(gè)月17.21±4.2319.06±4.7114.52±3.8919.78±4.9317.55±4.3285.05±15.13

表3　兩組治療前后中醫(yī)證候?qū)W積分比較（分，±s）

表3　兩組治療前后中醫(yī)證候?qū)W積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療3個(gè)月比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

組別n頭痛、頭暈口多痰涎腹脹、納呆瘀斑、爪甲色澤舌苔脈象總分治療組30治療前4.23±0.123.12±0.032.11±0.105.24±0.923.98±0.091.42±0.0720.10±3.01治療3個(gè)月2.98±0.02*2.11±0.08*△1.00±0.07*△3.21±0.87**△1.98±0.12**△△1.11±0.21*△12.39±2.21**△△對(duì)照組30治療前4.32±0.093.56±0.992.02±0.125.21±1.113.88±0.101.50±0.0220.49±4.11治療3個(gè)月3.01±0.12*3.43±0.212.00±0.034.89±1.123.56±0.121.45±0.0918.34±2.98

2.4兩組血清SOD、MDA、AchE水平比較 見(jiàn)表4。

表4　兩組治療前后血清SOD、MDA和AchE水平比較（±s）

表4　兩組治療前后血清SOD、MDA和AchE水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療3個(gè)月比較，△P＜0.01。

組別nSOD（NU／mL）MDA（nmol／mL）AchE（μmol／mL）治療組30治療前89.35±20.124.95±1.7656.72±9.15治療3個(gè)月105.74±21.53*△4.03±0.75*△41.26±6.35*△對(duì)照組30治療前90.25±20.724.97±1.5449.73±8.52治療3個(gè)月95.17±21.234.75±0.8345.79±7.63

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組在接受藥物干預(yù)期間，均未出現(xiàn)與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，血、尿、便常規(guī)、肝腎功能以及凝血指標(biāo)均未出現(xiàn)與試驗(yàn)藥物相關(guān)的異常變化。

3　討論

依照疾病的病因和轉(zhuǎn)歸，MCI可具體分為阿爾茨海默源性輕度認(rèn)知障礙、svMCI和其他類型的輕度認(rèn)知障礙。svMCI被普遍認(rèn)為是VaD的高危因素和前驅(qū)狀態(tài)，患者在腦小血管疾病的基礎(chǔ)上表現(xiàn)為輕度的記憶和認(rèn)知功能障礙，對(duì)患者的日常生活和工作影響較小，達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但患者的病情可持續(xù)性進(jìn)展直至癡呆。svMCI患者由于常常同時(shí)罹患高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥和糖尿病等基礎(chǔ)疾病，其病理改變主要表現(xiàn)為小動(dòng)脈的痙攣、透明變性、纖維素樣壞死、動(dòng)脈粥樣硬化形成，血-腦脊液屏障破壞和神經(jīng)纖維髓鞘的脫失，以及淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)等，而氧化應(yīng)激作為其中關(guān)鍵的機(jī)制之一，廣泛參與了svMCI的諸多病理環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激損傷多見(jiàn)于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病以及缺血性疾病中，腦組織在慢性缺血缺氧性狀態(tài)下，線粒體細(xì)胞呼吸功能障礙，高活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）等副產(chǎn)物產(chǎn)生過(guò)多，而不能被體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)及時(shí)清除，進(jìn)而可以通過(guò)介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化、修飾N-甲基-D-門冬氨酸受體［9］及氧化DNA、RNA［10］等多種途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵腦區(qū)（如大腦皮層、海馬等部位）的損傷破壞，產(chǎn)生局灶性神經(jīng)功能缺損和MCI。MDA作為脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，可以反映組織受自由基損傷的程度［11］；而SOD是體內(nèi)能夠清除超氧陰離子自由基的金屬蛋白酶，保護(hù)細(xì)胞免受自由基損害。

清腦益智顆粒是我院針對(duì)VCI類疾病證屬痰瘀阻竅型而自主研制的顆粒劑，方中菖蒲、茯苓、漏蘆行氣化痰、益智開(kāi)竅，大血藤、郁金、當(dāng)歸、地龍活血化瘀，黃精填精益髓、培本固元。全方扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，在臨床上應(yīng)用效果較好［12］。本研究結(jié)果顯示，雖然svMCI患者認(rèn)知障礙的程度相對(duì)較輕，但其損害范圍卻可廣泛涉及記憶、回憶、語(yǔ)言、定向力、抽象能力及執(zhí)行能力等多方面。MMSE量表評(píng)分顯示，治療組患者的即刻記憶、短期記憶和語(yǔ)言及執(zhí)行能力等項(xiàng)目得分較對(duì)照組明顯增高（P＜0.01）；而CMS量表評(píng)分顯示，治療組患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶等記憶能力較對(duì)照組有明顯增加（P＜0.01），說(shuō)明清腦益智顆粒能夠從多個(gè)方面（尤其是記憶力、語(yǔ)言和執(zhí)行能力）改善患者的認(rèn)知。而針對(duì)患者的臨床伴隨癥狀，清腦益智顆粒能夠明顯的改善患者的頭痛頭暈、痰涎、腹脹納呆、瘀斑及舌脈等證候，相對(duì)于Ca2+拮抗劑尼莫地平，效果更加顯著，更加有效減輕患者的痛苦。此外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，治療組患者血清中MDA和AchE水平明顯下降，提示清腦益智顆粒能夠減輕患者神經(jīng)元脂質(zhì)過(guò)氧化的程度和速度，保護(hù)細(xì)胞膜和細(xì)胞器結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性；同時(shí)減少Ach的滅活，增加突觸間Ach的濃度。另一方面，治療組血清中SOD水平較治療前和對(duì)照組明顯升高（P＜0.01），說(shuō)明清腦益智顆粒能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，對(duì)抗ROS和RNS等自由基對(duì)機(jī)體的損傷。而對(duì)藥物安全性指標(biāo)的檢測(cè)觀察發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月的療程中，清腦益智顆粒并無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

可見(jiàn)，中藥清腦益智顆粒能夠安全、有效地改善svMCI患者（證屬痰瘀阻竅型）的認(rèn)知能力和伴隨癥狀，并能增強(qiáng)機(jī)體抗氧化應(yīng)激的能力，減輕自由基對(duì)組織細(xì)胞的損傷破壞，而這可能是其臨床有效的作用機(jī)制之一。

［1］Menon U，Kelley RE.Subcortical ischemic cerebrovascular dementia［J］.Int Rev Neurobiol，2009，84（84）：21-33.

［2］de Leeuw FE，de Groot JC，Achten E，et al.Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly people：a population based magnetic resonance imaging study.The Rotterdam Scan Study［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2001，70（1）：9-14.

［3］趙維納，郭艷芹，韓瓔，等.小血管性輕度認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（3）：1216-1219.

［4］Portet F，Ousset PJ，Visser PJ，et al.Mild cognitive impairment（MCI）in medical practice：a critical review of the concept and new diagnostic procedure.Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer′s Disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77（6）：714-718.

［5］Winblad B，Palmer K，Kivipelto M，et al.Mild cognitive impairment-beyond controversies，towards a consensus：report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment［J］.J Intern Med，2004，256（3）：240-246.

［6］Ingles JL，Wentz el C，F(xiàn)isk JD，Rockwood K.Neuropsychological predictors of incident dementia in patients with vascular cognitive impairment，without dementia［J］.Stroke，2002，33（8）：1999-2002.

［7］田金洲，韓明向，王永炎，等.血管性癡呆診斷、辨證及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（研究用）［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2002，22（5）：329-331.

［8］許淑蓮，吳振云，孫長(zhǎng)華，等.臨床記憶量表手冊(cè)［M］.北京：中國(guó)科學(xué)院心理研究所，1984：1-10.

［9］Aybek H，Ercan F，Aslan D，et al.Determination of malondialdehyde，reduced glutathione levels and APOE4 allele frequency in late-onset Alzheimer′s disease in Denizli，Turkey［J］.Clin Biochem，2007，40（3／4）：172-176.

［10］鄭君德，宋曉寧，林靜，等.氧化應(yīng)激與老年性癡呆發(fā)病的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，15（4）：301-304.

［11］任蕾，杜井波，翁秋霖，等.不同劑量石杉?jí)A甲對(duì)血管性癡呆患者的療效評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2010，18（6）：644-646.

［12］王蕾，姬琳，王興臣，等.清腦益智顆粒干預(yù)腦白質(zhì)疏松癥輕度認(rèn)知障礙記憶損害的臨床研究［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36（4）：302-303.

10.3969／j.issn.1002-266X.2016.21.018

R749.1

B

1002-266X（2016）21-0047-03

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃資助課題（2007-102）。

姬琳（E-mail：13853144752＠163.com）

（2016-02-23）