脈壓對磷酸肌酸鈉治療老年H型高血壓并心力衰竭患者心功能、炎性因子、高敏C反應(yīng)蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的影響

黃海源 黃照河 韋寶敏 劉 燕 周柳芳 羅 薇 符黃德

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 百色 533000)

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脈壓對磷酸肌酸鈉治療老年H型高血壓并心力衰竭患者心功能、炎性因子、高敏C反應(yīng)蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的影響

黃海源 黃照河 韋寶敏 劉 燕 周柳芳 羅 薇 符黃德1

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 百色 533000)

目的 觀察脈壓對磷酸肌酸鈉治療老年H型高血壓并心力衰竭患者心功能、炎性因子、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平的影響。方法 將老年H型高血壓合并心力衰竭患者168例分為脈壓≤48 mmHg(A組)；49～58 mmHg(B組)；59～68 mmHg(C組)；>69 mmHg(D組)。分別觀察脈壓對磷酸肌酸鈉治療療效及對患者心功能、炎性因子、hs-CRP和NSE含量的影響。結(jié)果 治療前各組的心率(HR)、收縮壓(SBP)、心臟形態(tài)、左室重量指標(biāo)〔左房內(nèi)徑(LAd)、舒張期室間隔厚度(IVST)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室后壁厚度(PWT)、左心室心肌重量(LVM)和左心室心肌重量指數(shù)(LVMI)〕、炎性因子〔白細(xì)胞介素(IL)-1、-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α〕、hs-CRP和NSE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但與A組相比，B、C和D組的舒張壓(DBP)和脈壓均顯著增高，而且C、D組的心功能指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左心室高峰充盈率也明顯低于A組(P<0.05)。治療后，各組上述各項(xiàng)指標(biāo)均出現(xiàn)不同程度的改善，而且高脈壓組的治療前后差值變化更為明顯(P<0.05)。在磷酸肌酸鈉治療過程中，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 老年H型高血壓伴心力衰竭患者中，脈壓與炎性因子、hs-CRP和NSE具有一定相關(guān)性，而且脈壓較高患者對磷酸肌酸鈉的治療更為敏感。

脈壓；磷酸肌酸鈉；H型高血壓；心力衰竭

心力衰竭是老年心血管系統(tǒng)一種常見的臨床綜合征，也是高血壓等心血管疾病的終末階段〔1〕。據(jù)報(bào)道，我國約有3/4的高血壓患者為H型高血壓，即血漿同型半胱氨酸(Hcy)值均>10 μmol/L，且H型高血壓患者發(fā)生心力衰竭或腦卒中的概率也較單純高血壓高〔2〕。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，高血壓合并心力衰竭患者對降壓藥物的耐受和療效存在明顯的個(gè)體差異，而且除了高血壓傳統(tǒng)的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)偏高之外，脈壓的增大也被認(rèn)為是心血管疾病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心血管疾病的病死率、死亡率顯著相關(guān)〔3〕。磷酸肌酸是心肌化學(xué)能量儲備的形式，在心肌收縮的能量代謝中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)磷酸肌酸水平不足時(shí)，心肌的收縮和心功能的恢復(fù)也將受到損害〔4〕。本研究擬觀察脈壓對磷酸肌酸鈉治療效果及其對患者心功能、炎性因子、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月至2013年4月我院老年原發(fā)性高血壓合并心力衰竭患者168例，男96例，女72例，年齡60～82〔平均(61.24±11.56)〕歲。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)均嚴(yán)格依據(jù)《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》〔5〕執(zhí)行，且均接受詳細(xì)的病史資料采集、體格檢查、心電圖和實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)診斷，排除繼發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、嚴(yán)重貧血、惡性腫瘤、肝腎功能不全、感染性疾病等其他疾病，所有患者血漿Hcy值均>10 μmol/L。以美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級標(biāo)準(zhǔn)〔6〕為依據(jù)，所有患者心功能達(dá)到Ⅱ～Ⅲ級，清醒靜息狀態(tài)心率>55次/min，若患者心功能為Ⅳ級，則需要在心力衰竭充分治療后，病情穩(wěn)定且心功能恢復(fù)至Ⅱ～Ⅲ級時(shí)才入選研究?；颊呔卺t(yī)師指導(dǎo)下長期規(guī)律服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ARB)、β受體阻滯劑或利尿劑等降壓藥，血壓維持于正常范圍(<140/90 mmHg)，對血壓不穩(wěn)定、用藥不規(guī)律者、存在二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心源性休克、正在使用且不能停用抗心律失常等藥物的患者亦不納入研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或家屬均知情同意。

1.2 研究分組 見表1。按照脈壓水平高低分為4組：①脈壓≤48 mmHg，A組；②脈壓49～58 mmHg，B組；③脈壓59～68 mmHg，

表1 4組一般臨床資料比較

與A組比較：1)P<0.05

C組；④脈壓>69 mmHg，D組；脈壓的計(jì)算公式為：脈壓=SBP-DBP。4組受試對象的性別、高血壓病程、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等一般臨床資料。

1.3 治療方法 所有患者均給予常規(guī)的降壓和抗心力衰竭治療，包括服用ACEI、ARB、β受體阻滯劑或利尿劑等降壓藥和地高辛等洋地黃類藥物，療程2 w。在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，開始加用1 g磷酸肌酸鈉 (由長春英聯(lián)生物技術(shù)有限公司提供，規(guī)格1 g/支，國藥準(zhǔn)字H20041715)，溶于100 ml 0.9氯化鈉注射液，靜脈滴注，1次/d。同時(shí)依據(jù)患者心功能的改變、臨床表現(xiàn)和耐受情況調(diào)整用藥量并密切觀察治療過程中患者心率(HR)、心律、血壓、心功能變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 心功能相關(guān)指標(biāo)檢測 利用彩色多普勒超聲儀予以患者常規(guī)超聲心電圖檢查，測量左房內(nèi)徑(LAd)、舒張期室間隔厚度(IVST)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室后壁厚度(PWT)的改變，并按照Devereux公式計(jì)算左心室心肌重量(LVM)及左心室心肌重量指數(shù)(LVMI)。LVM(g)=0.8×1.04×〔(LVDd + IVST + PWT)3-LVDd3〕+0.6；LVMI=LVM/體表面積；體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)-0.152 9。同時(shí)，在患者靜息狀態(tài)下行常規(guī)多門電路平衡法心室顯像，獲取心功能參數(shù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左心室高峰充盈率(LVPFR)的變化。

1.5 炎性因子、hs-CRP和NSE含量檢測 所有患者均于清晨抽取空腹靜脈血5 ml，利用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定白細(xì)胞介素(IL)-1，6、腫瘤壞死因子(TNF)-α的水平，采用膠乳免疫增強(qiáng)比濁法測定hs-CRP的含量；化學(xué)發(fā)光法檢測NSE的變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用SPSS18.0軟件進(jìn)行ANOVA分析、LSD-t檢驗(yàn)、配對t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后各組臨床特征比較 治療前各組的HR和SBP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但與A組相比，B、C和D組的DBP均顯著降低，脈壓均顯著增高，而且C、D組的心功能指標(biāo)LVEF和LVPFR也明顯低于A組(P<0.05)；治療結(jié)束后，各組SBP、DBP、脈壓、LVEF和LVPFR均出現(xiàn)不同程度改善，但D組的治療前后差值ΔDBP、Δ脈壓、ΔLVEF和ΔLVPFR更為明顯(P<0.05)，提示高脈壓患者對于磷酸肌酸鈉的治療上述指標(biāo)的改變更為顯著。見表2。

2.2 治療前后各組心功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前各組LAd、IVST、LVDd、PWT、LVM和LVMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后，上述指標(biāo)均得以顯著改善，提示磷酸肌酸鈉治療取得一定的效果。值得注意的是，D組的ΔLAd、ΔLAd、ΔIVST、ΔLVDd、ΔPWT、ΔLVM和ΔLVMI明顯高于A組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 治療前后各組炎性因子、hs-CRP和NSE含量比較 治療前各組IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP和NSE含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，D組患者上述指標(biāo)明顯低于A組，而且ΔIL-1、ΔIL-6、ΔTNF-α、Δhs-CRP和ΔNSE也更為顯著(P<0.05)。見表4。

表2 各組治療前后臨床特征比較

與A組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05；下表同

表3 治療前后各組心功能相關(guān)指標(biāo)比較

表4 治療前后各組炎性因子、hs-CRP和NSE含量比較

2.4 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況 在磷酸肌酸鈉治療過程中，治療前后各組的血糖、血脂、肝腎功能化驗(yàn)指標(biāo)均無顯著變化(P>0.05)。其中，A組有1例出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯、3例乏力、2例咳嗽、1例皮膚瘙癢和1例消化道癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.39%(8/46)；B組僅5例乏力和2例咳嗽，不良反應(yīng)發(fā)生率13.73(7/51)；C組2例乏力和4例咳嗽，不良反應(yīng)發(fā)生率18.75%(6/32)；D組1例心臟傳導(dǎo)阻滯、1例乏力、3例咳嗽、1例皮膚瘙癢和1例消化道癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率17.95%(7/39)。4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.597,P=0.710)。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，脈壓的增高常伴有多種類型的惡性心血管事件，在心功能從正常到異常的整個(gè)過程中均普遍存在〔7〕。心力衰竭、冠心病和原發(fā)性高血壓等疾病的大規(guī)模臨床試驗(yàn)都證實(shí)，不論是血壓正常者還是高血壓患者，脈壓的升高都是反映大動(dòng)脈粥樣硬化的一項(xiàng)指標(biāo)，且主要表現(xiàn)為SBP的升高和DBP的明顯降低，而且脈壓的升高與心血管疾病事件的相關(guān)性更為密切〔8,9〕。因此，脈壓的增加也被認(rèn)為是預(yù)測心血管疾病的獨(dú)立高危因素，并具有較高的靈敏性、特異性和可靠性。心力衰竭是心血管疾病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，尤其是高血壓合并心衰是臨床上較為常見的心血管事件之一〔10〕。本研究提示高脈壓患者對于磷酸肌酸鈉的治療可能更為敏感。這一現(xiàn)象同樣在心臟形態(tài)和LVM等指標(biāo)上充分得以反映，本研究不良反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果提示磷酸肌酸鈉在對高脈壓H型高血壓合并心衰患者療效更佳，值得臨床實(shí)踐中考慮針對高脈壓患者采取相應(yīng)的治療策略。

炎性因子和hs-CRP一直以來都被認(rèn)為是誘發(fā)心血管動(dòng)脈硬化或粥樣化改變的重要因子，也是臨床上采取針對性治療策略和預(yù)測心血管疾病事件的主要靶點(diǎn)和標(biāo)志物。其中，hs-CRP是臨床中較為常用的一種非特異性炎性標(biāo)志物，高水平的hs-CRP可加劇血管內(nèi)皮功能的紊亂，促進(jìn)血管的粥樣化病理改變，誘發(fā)外周血管阻力的升高，進(jìn)而產(chǎn)生高血壓或冠心病〔11〕；IL-1和IL-6則分別由巨噬細(xì)胞和活化的T淋巴細(xì)胞合成，具有直接破壞血管壁的完整性，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞異常增殖的作用，能夠誘發(fā)血管腔狹窄和血管阻力的升高；其水平的升高對血壓有著明顯的促進(jìn)作用〔12,13〕。TNF-α是迄今為止發(fā)現(xiàn)的活性較強(qiáng)的炎性因子之一，其作用機(jī)制與IL類似，亦主要通過對血管內(nèi)皮功能的損害進(jìn)而誘發(fā)產(chǎn)生心血管事件〔14〕。盡管血清NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，但是近年來的研究〔15〕也普遍發(fā)現(xiàn)它在心腦血管疾病中的重要指示和預(yù)測作用。本研究結(jié)果顯示，這些炎性相關(guān)因子和NSE含量治療前在各組中的比較均無明顯差別，但是測定值卻顯著高于正常值，提示在高血壓合并心力衰竭患者中這些細(xì)胞因子的活化是誘發(fā)其產(chǎn)生的病因機(jī)制之一。重要的是，治療后，高脈壓組患者這些因子的差值改變更明顯，提示脈壓與炎性因子和NSE水平的高低有潛在的關(guān)聯(lián)性。筆者認(rèn)為，其原因可能是脈壓的增大促使動(dòng)脈血管的牽拉增加，進(jìn)而促使了彈力纖維的退變或斷裂，加劇了血管內(nèi)皮功能的損傷。

綜上所述，測定血清中炎性因子、hs-CRP和NSE水平對于反映老年H型高血壓合并心力衰竭患者疾病嚴(yán)重程度具有一定的指導(dǎo)意義，而且這些指標(biāo)與脈壓的變化亦存在關(guān)聯(lián)性，但其具體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。更為重要的是，應(yīng)用磷酸肌酸鈉治療老年H型高血壓合并心力衰竭患者在降低血壓水平的同時(shí)，還能夠有效縮小高脈壓，進(jìn)而減輕患者臨床癥狀，而且脈壓越高的患者對磷酸肌酸鈉的治療越敏感。

1 Oosterom-Calo R,van Ballegooijen AJ,Terwee CB,etal.Determinants of heart failure self-care:a systematic literature review〔J〕.Heart Fail Rev,2012;17(3):367-85.

2 Xi B,Liang Y,Reilly KH,etal.Trends in prevalence,awareness,treatment,and control of hypertension among Chinese adults 1991-2009〔J〕.Int J Cardiol,2012;158(2):326-9.

3 Petrie CJ,Damman K,Jhund PS,etal.Low pulse pressure as a poor-man's indicator of a low cardiac index in patients with severe cardiac dysfunction〔J〕.J Cardiovasc Med,2014;15(4):315-21.

4 Strumia E,Pelliccia F,D′Ambrosio G.Creatine phosphate:pharmacological and clinical perspectives〔J〕.Adv Ther,2012;29(2):99-123.

5 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010〔J〕.中華高血壓雜志,2011;19(8):701-43.

6 Raphael C,Briscoe C,Davies J,etal.Limitations of the New York Heart Association functional classification system and self-reported walking distances in chronic heart failure〔J〕.Heart,2007;93(4):476-82.

7 Glasser SP,Halberg DL,Sands C,etal.Is pulse pressure an independent risk factor for incident acute coronary heart disease events?The REGARDS study〔J〕.Am J Hypertens,2014;27(4):555-63.

8 Salvi P,Safar ME,Labat C,etal.Heart disease and changes in pulse wave velocity and pulse pressure amplification in the elderly over 80 years:the PARTAGE Study〔J〕.J Hypertens,2010;28(10):2127-33.

9 Benetos A,Gautier S,Labat C,etal.Mortality and cardiovascular events are best predicted by low central/peripheral pulse pressure amplification but not by high blood pressure levels in elderly nursing home subjects:the PARTAGE(Predictive Values of Blood Pressure and Arterial Stiffness in Institutionalized Very Aged Population)study〔J〕.J Am Coll Cardiol,2012;60(16):1503-11.

10 Parati G,Esler M.The human sympathetic nervous system:its relevance in hypertension and heart failure〔J〕.Eur Heart J,2012;33(9):1058-66.

11 Shafi Dar M,Pandith AA,Sameer AS,etal.Hs-CRP:a potential marker for hypertension in Kashmiri population〔J〕.Indian J Clin Biochem,2010;25(2):208-12.

12 Hong KH,Cho ML,Min SY,etal.Effect of interleukin-4 on vascular endothelial growth factor production in rheumatoid synovial fibroblasts〔J〕.Clin Exp Immunol,2007;147(3):573-9.

13 De Luca A,Lamura L,Gallo M,etal.Mesenchymal stem cell-derived interleukin-6 and vascular endothelial growth factor promote breast cancer cell migration〔J〕.J Cell Biochem,2012;113(11):3363-70.

14 Trebicka J,Krag A,Gansweid S,etal.Soluble TNF-alpha-receptors I are prognostic markers in TIPS-treated patients with cirrhosis and portal hypertension〔J〕.PLoS One,2013;8(12):e83341.

15 González-Quevedo A,García SG,Concepción OF,etal.Increased serum S-100B and neuron specific enolase-potential markers of early nervous system involvement in essential hypertension〔J〕.Clin Biochem,2011;44(2-3):154-9.

〔2015-02-23修回〕

(編輯 馮 超/曹夢園)

符黃德(1982-)，男，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)外科、高血壓腦出血和顱腦創(chuàng)傷研究。

黃海源(1980-)，女，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科、高血壓和冠心病研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)21-5299-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.037

1 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科