抗凝治療對(duì)心肌致密化不全患者體循環(huán)栓塞發(fā)病率的影響

幸奠霞 徐 海 徐耀鳳 付東偉 劉先玲 張 娟

(重慶三峽中心醫(yī)院老年干部科，重慶 404000)

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抗凝治療對(duì)心肌致密化不全患者體循環(huán)栓塞發(fā)病率的影響

幸奠霞 徐 海 徐耀鳳 付東偉 劉先玲 張 娟

(重慶三峽中心醫(yī)院老年干部科，重慶 404000)

目的 探討抗凝治療對(duì)心肌致密化不全患者體循環(huán)栓塞發(fā)病率的影響。方法 心肌致密化不全患者168例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組采用抗心衰與華法林抗凝治療，對(duì)照組采用抗心衰治療，并進(jìn)行隨訪，觀察并記錄兩組患者的終點(diǎn)事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 隨訪情況，實(shí)驗(yàn)組84例，有1例因心衰合并肺部感染死亡、3例失訪；對(duì)照組84例，1例因合并腫瘤退出本研究、4例失訪；主要終點(diǎn)事件(腦梗死)，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生1例，對(duì)照組發(fā)生7例，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組降低85.89%(1.25% vs 8.86%，P=0.037，OR=0.14，95%CI為0.101～0.197 1)；聯(lián)合終點(diǎn)事件17例，其中實(shí)驗(yàn)組4例，對(duì)照組13例，因此實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組危險(xiǎn)率降低69.62%(5.00% vs 16.46%，P=0.034，OR=0.30，95%CI為0.257～0.341)，兩組聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率經(jīng)Logrank檢驗(yàn)有顯著性差異(P<0.05)；兩組研究對(duì)象均無嚴(yán)重出血事件，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)7例輕微出血事件。結(jié)論 抗凝治療可明顯降低心肌致密不全患者體循環(huán)栓塞的發(fā)生率，且出血并發(fā)癥發(fā)生率較低、程度較輕，可為心肌致密化不全患者應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療提供參考。

心肌致密化不全；體循環(huán)栓塞

心肌致密化不全(NVM)是由于心室肌致密化過程受限制而形成的先天性心室肌發(fā)育不全的罕見的心臟疾病，臨床表現(xiàn)主要以心力衰竭、心律失常及體循環(huán)栓塞為主要特征〔1〕。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于NVM的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷的研究較多〔2～4〕，多數(shù)的研究者認(rèn)為心臟移植是NVM的唯一根治性療法〔5〕，但絕大多數(shù)NVM患者仍以保守治療為主。目前國(guó)內(nèi)外研究中，關(guān)于NVM患者治療過程中是否需要長(zhǎng)期預(yù)防性抗凝治療存在爭(zhēng)議。觀察抗凝治療對(duì)NVM患者體循環(huán)栓塞發(fā)生情況的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月至2014年6月在重慶三峽中心醫(yī)院老年科、心內(nèi)科病房及門診經(jīng)彩色多普勒超聲心動(dòng)圖確診的NVM患者168例，主要表現(xiàn)為心悸、氣促、勞力性呼吸困難、胸痛、黑矇、暈厥等癥狀。將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組84例，男47例、女37例，年齡18～64〔平均(42.3±13.8)〕歲，紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ級(jí)48例，Ⅲ級(jí)36例；對(duì)照組84例，男46例，女38例，年齡18～65〔平均(42.7±14.1)〕歲，NYHAⅠ級(jí)Ⅱ級(jí)50例，Ⅲ級(jí)34例。兩組研究對(duì)象性別、年齡、NYHA分級(jí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲并經(jīng)彩色多普勒超聲心動(dòng)圖確診；心功能分級(jí)為NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；入選研究對(duì)象簽署知情同意書并配合臨床隨訪觀察。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心房顫動(dòng)患者；合并其他嚴(yán)重疾病，預(yù)期生存期<2年者；急性心?；颊?；收縮壓/舒張壓≥180/100 mmHg患者，但血壓控制后可入選；0.5年內(nèi)有腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者；既往有體循環(huán)栓塞史患者；彩超已發(fā)現(xiàn)左室附壁血栓者；合并嚴(yán)重肝臟腎臟疾病，肝腎功能不全患者；本年內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)、上消化道出血患者；合并血小板缺乏癥患者，血小板<100×109/L；妊娠或哺乳期患者及月經(jīng)過多者；患有其他栓塞性疾病，需服用華法林抗凝患者；需服用試驗(yàn)藥物以外的抗血小板、抗凝藥物及溶栓藥物的患者；確診或可疑的血液系統(tǒng)疾病患者(排除輕、中度貧血)；對(duì)華法林過敏者。

1.2 超聲診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用Jenni等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：心腔內(nèi)多發(fā)、過度隆起的脊小梁和深陷其中的隱窩，并形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；受累室壁外層的致密心肌明顯變薄，并呈中低回聲，局部地運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，而內(nèi)層強(qiáng)回聲的非致密化心肌疏松增厚，脊小梁組織豐富，非致密化心肌層/致密化心肌層厚度≥2.0；彩色多普勒超聲可測(cè)及隱窩間陷之間有低速血流與心腔相通，不予冠狀動(dòng)脈循環(huán)相通；主要病變區(qū)域位于心尖、側(cè)壁、下壁，不合并其他心臟畸形。

1.3 研究方法 藥物治療：實(shí)驗(yàn)組采用抗心衰及華法林藥物治療，用藥前先測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，初始劑量為2.5 mg/d，并根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，使INR穩(wěn)定在2.0～3.0，并在INR穩(wěn)定后每月測(cè)定1次INR值。對(duì)照組采用抗心衰及安慰劑治療，本組不進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)。

隨訪：研究對(duì)象每月進(jìn)行隨訪一次，隨訪時(shí)間為2年或研究對(duì)象出現(xiàn)終點(diǎn)事件。隨訪內(nèi)容包括對(duì)病史、常規(guī)心血管系統(tǒng)檢查、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、凝血情況的實(shí)驗(yàn)室檢查等常規(guī)隨訪及終點(diǎn)事件、副作用。有心內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)本次隨訪的終點(diǎn)事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 療效評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要終點(diǎn)事件：缺血性腦梗死或因患者體循環(huán)梗死引起的死亡；次要終點(diǎn)事件：肢體、肺、脾、腸系膜動(dòng)脈、腎等梗死，必須經(jīng)血管超聲、血管造影、手術(shù)或活檢等證實(shí)。本次研究的聯(lián)合終點(diǎn)事件包括主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件。

安全性指標(biāo)評(píng)價(jià)：主要為出血，包括消化道出血、皮膚黏膜出血、腎臟出血等。根據(jù)出血程度分為嚴(yán)重出血和輕微出血：嚴(yán)重出血，為威脅生命或可能威脅生命的出血，需要進(jìn)行輸血或手術(shù)進(jìn)行治療；輕微出血包括明顯的或隱匿性的消化道出血、鼻出血、咯血、血尿、皮下淤血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，定量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；定性資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，終點(diǎn)事件的時(shí)間隊(duì)列分析則為Kaplan-Meier乘積限法，兩組間終點(diǎn)事件發(fā)生率比較為L(zhǎng)ogrank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 隨訪情況：NUM患者168例，其中實(shí)驗(yàn)組84例，有1例因心衰合并肺部感染死亡、3例失訪；對(duì)照組84例，1例因合并腫瘤退出本研究、4例失訪。

實(shí)驗(yàn)組患者男44例、女36例，年齡(41.7±14.6)歲；對(duì)照組患者男43例，女36例，年齡(42.3±13.7)歲。兩組患者年齡、性別等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 治療前后相關(guān)指標(biāo)變化 血常規(guī)：治療前，實(shí)驗(yàn)組2例研究對(duì)象中性粒細(xì)胞升高，1例研究對(duì)象初選血小板降低，其余均正常；對(duì)照組1例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高，1例淋巴細(xì)胞升高，其余均正常。治療后，實(shí)驗(yàn)組1例研究對(duì)象中性粒細(xì)胞升高，1例出現(xiàn)血小板降低。對(duì)照組，1例中性粒細(xì)胞升高，1例血小板降低，其與研究對(duì)象均正常。

肝腎功能：治療前，實(shí)驗(yàn)組1例出現(xiàn)堿性磷酸酶(ALT)升高，其余肝腎功能均正常；對(duì)照組，肝腎功能均正常；治療后，實(shí)驗(yàn)組2例研究對(duì)象ALT升高，1例患者總膽固醇升高，1例患者間接膽固醇升高。對(duì)照組，治療后1里出現(xiàn)ALT升高，1例直接膽紅素輕微升高，其余研究對(duì)象均正常。

心電圖：所有研究對(duì)象均進(jìn)行普通12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，治療前，實(shí)驗(yàn)組7例出現(xiàn)ST-T波改變，3例出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速，2例出現(xiàn)室早；治療后3例出現(xiàn)ST-T波改變，1例頻發(fā)室早并伴有偶發(fā)房早，1例出現(xiàn)心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。對(duì)照組，6例出現(xiàn)ST-T波改變，2例出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速，2例出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯，1例出現(xiàn)短陣室速，；治療后，4例出現(xiàn)ST-T波改變，3例出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速，1例出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯。

2.3 出血事件 兩組研究對(duì)象均無嚴(yán)重出血。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)7例輕微出血事件(4例皮膚下淤血、2例鼻出血、1例血尿)，對(duì)照組無出血事件。實(shí)驗(yàn)組發(fā)生輕微出血的7例研究對(duì)象INR值均低于3.0，分別為2.74、2.68、2.05、2.48、2.17、2.69、2.33。

2.4 危險(xiǎn)率分析 159例研究對(duì)象隨訪時(shí)間為2～24個(gè)月，隨訪時(shí)間中位數(shù)為18個(gè)月。共發(fā)生聯(lián)合終點(diǎn)事件17例，其中實(shí)驗(yàn)組4例，對(duì)照組13例，因此實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組危險(xiǎn)率降低69.62%(5.00% vs 16.46%，P=0.034，OR=0.30，95%CI為0.257～0.341)。其中，主要終點(diǎn)事件(腦梗死)，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生1例，對(duì)照組發(fā)生7例，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組降低85.89%(1.25% vs 8.86%，P=0.037，OR=0.14，95%CI為0.101～0.197 1)；次要終點(diǎn)事件，實(shí)驗(yàn)組肺梗死1例，下肢靜脈栓塞2例；對(duì)照組肺栓塞2例，下肢靜脈栓塞2例，脾栓塞1例，腸系膜栓塞1例，兩組發(fā)生率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 不同療效終點(diǎn)的危險(xiǎn)性分析〔n(%)〕

2.5 終點(diǎn)結(jié)局分析——Kaplan-Meier分析 以聯(lián)合終點(diǎn)事件(主要+次要終點(diǎn)事件：腦梗死+其他部位梗死)為不良結(jié)局，隨訪獲得資料見表2；按生存率估計(jì)的乘積限法(Kaplan-Meier method)繪制兩組聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率曲線，如圖1。經(jīng)Logrank檢驗(yàn)，兩組的發(fā)生率有顯著差異(P<0.05)。

表2 兩組聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率比較〔n(%)〕

圖1 兩組聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

NVM是胚胎發(fā)育過程中心肌致密化過程停滯的結(jié)果〔7〕，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中已報(bào)到較多NVM患者，其臨床表現(xiàn)各異，主要臨床表現(xiàn)為心力衰竭、心律失常和血栓栓塞，部分患者也可終生無任何癥狀?；颊叩呐R床癥狀主要取決于NVM心肌受累的范圍，心肌受累范圍越廣泛，發(fā)生心衰年齡越小，心衰程度越嚴(yán)重，原因可能是多個(gè)粗大的肌小梁及小梁間隙導(dǎo)致心肌供血不足，使心內(nèi)膜下心肌缺血、纖維化，導(dǎo)致心臟收縮功能障礙，同時(shí)突起的肌小梁也可引起舒張功能異常及灌注受限〔8〕。NVM也可出現(xiàn)各種心律失常，本研究發(fā)現(xiàn)研究對(duì)象出現(xiàn)ST-T波改變、房室傳導(dǎo)阻滯、期前收縮、心動(dòng)過速等心律失常，原因可能在于肌小梁呈不規(guī)則分枝狀連接導(dǎo)致電傳導(dǎo)延遲而誘發(fā)〔9〕。由于左室小梁隱窩內(nèi)血液流速緩慢，加之心肌收縮乏力，很容易形成附壁血栓，附壁血栓脫落則可導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，若合并房顫嗎，栓塞風(fēng)險(xiǎn)則更大〔10〕。

目前對(duì)于NVM的治療并無特異性療法，主要是抗心衰及心律失常的治療；但對(duì)于是否進(jìn)行抗凝治療存在很大爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外一些回顧性研究對(duì)華法林抗凝治療預(yù)防NVM患者體循環(huán)栓塞發(fā)病率的影響的觀點(diǎn)不一，有研究表明約1/3的NVM患者發(fā)生體循環(huán)栓塞，因此認(rèn)為不論心室腔內(nèi)是否發(fā)現(xiàn)有附壁血栓，都應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防性抗凝治療〔11〕；但也有研究認(rèn)為NVM本身并不增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而并發(fā)房顫與左心室附壁血栓形成時(shí)才會(huì)使栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，且抗凝治療也容易導(dǎo)致出血不良事件的發(fā)生〔12〕。本研究結(jié)果證實(shí)，華法林明顯降低NVM患者缺血性腦梗的發(fā)生率，同時(shí)并未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件，這與國(guó)外大規(guī)模的試驗(yàn)研究相似〔12，13〕，甚至更優(yōu)。本研究通過監(jiān)測(cè)

NVM患者的INR，嚴(yán)格調(diào)整華法林的用量，將INR嚴(yán)格控制在2.0～3.0，以預(yù)防不良出血事件的發(fā)生。華法林導(dǎo)致出血事件發(fā)生的原因較復(fù)雜，可能與華法林敏感、是否規(guī)律服藥及監(jiān)測(cè)、合并疾病及合并用藥等有關(guān)，但主要與抗凝強(qiáng)度有關(guān)。

綜上所述，通過對(duì)NVM患者體循環(huán)栓塞發(fā)生率進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，在NVM治療過程中長(zhǎng)期預(yù)防性應(yīng)用調(diào)整劑量的華法林(INR 2.0～3.0)能有效降低體循環(huán)栓塞的終點(diǎn)事件，因此為NVM的規(guī)范化治療提供相應(yīng)的臨床資料。

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〔2015-11-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

重慶市萬州區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.201403027)

幸奠霞(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事老年心血管疾病臨床研究。

R54

A

1005-9202(2016)21-5281-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.030