不同核苷類(lèi)似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化73例

陳文旭，李青，王華妮

（1.廈門(mén)大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院，福建福州350007；2.福建醫(yī)科大學(xué)，福建福州350122）

不同核苷類(lèi)似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化73例

陳文旭1，李青1，王華妮2

（1.廈門(mén)大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院，福建福州350007；2.福建醫(yī)科大學(xué)，福建福州350122）

目的觀察核苷類(lèi)似物阿德福韋酯或恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化早期患者療效。方法采用病例回顧性研究，將我院收治的乙型肝炎肝硬化早期患者73例分成3組，治療時(shí)間24周。阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊組為治療1組23例，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊組為治療2組50例，甘草酸二胺腸溶膠囊治療為對(duì)照組42例，3組分別檢測(cè)比較肝纖維化四項(xiàng)（透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、III型前膠原肽、IV型膠原）、HBVDNA載量、血清總膽紅素、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶、血清白蛋白等指標(biāo)。結(jié)果治療后肝纖維化四項(xiàng)變化、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶指標(biāo)治療組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），血清白蛋白、膽堿酯酶指標(biāo)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療2組血清白蛋白值顯著高于治療1組（P＜0.05），透明質(zhì)酸值顯著低于治療1組（P＜0.05）。結(jié)論核苷類(lèi)似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊對(duì)乙型肝炎肝硬化早期可抑制乙肝病毒復(fù)制，改善肝功能，緩解肝硬化。

乙型肝炎肝硬化；核苷類(lèi)似物；扶正化瘀膠囊

上世紀(jì)末干擾素和拉米夫定（lamivudine，LAM）被嘗試用于乙型肝炎肝硬化或等待肝移植患者的治療［1-2］。我們應(yīng)用核苷類(lèi)似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化早期患者，通過(guò)檢測(cè)肝纖維化四項(xiàng)、血清總膽紅素（TBIL）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、血清白蛋白（ALB）等相關(guān)指標(biāo)，觀察使用核苷類(lèi)似物持續(xù)有效地抑制乙肝病毒的復(fù)制，延緩失代償肝硬化的發(fā)生，減少門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致的食管靜脈曲張大出血的發(fā)生，延緩患者生存期的作用機(jī)制［3-5］。扶正化瘀膠囊活血祛瘀，益精養(yǎng)肝，用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò)，肝腎不足”證者，是一種治療肝纖維化的中成藥，近年來(lái)有研究［6］表明治療本病療效良好。LAM可改善肝功能，降低HBV-DNA定量，提高生存率［7］。阿德福韋酯（adefovir，ADV）多用于LAM耐藥者，可以降低HBVDNA載量，延緩失代償肝硬化、肝性腦病、肝腎綜合征等肝病進(jìn)展［8］。恩替卡韋（entecavir，ETV）近年來(lái)應(yīng)用于治療乙型肝炎肝硬化，療效已獲認(rèn)可。近年來(lái)，筆者采用ADV或ETV聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化早期73例，療效滿(mǎn)意。現(xiàn)總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》［9］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往無(wú)抗乙肝病毒治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①腎功能不全合并肝硬化；②HIV陽(yáng)性合并肝硬化；③遺傳性代謝性肝硬化；④自身免疫性肝硬化；⑤酒精性、心源性肝硬化。

1.3 一般資料本研究共納入2014年1月—2015年12月在我院治療的乙型肝炎肝硬化早期患者115例，分成ADV聯(lián)合扶正化瘀膠囊組（治療1組）、ETV聯(lián)合扶正化瘀膠囊組（治療2組）和對(duì)照組。治療1組23例，其中男18例，女5例，平均年齡（47.8±14.8）歲；治療2組50例，其中男35例，女15例，平均年齡（52.5±15.7）歲；對(duì)照組42例，其中男30例，女12例，平均年齡（45±16.5）歲。3組病程均小于3 a。3組一般情況比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 觀察指標(biāo)治療前及治療后24周分別檢測(cè)3組肝功能（TBIL、ALT、AST、CHE、ALB）和HBV－DNA定量。肝功能檢測(cè)采用OLYMPUS AU5421全自動(dòng)生化分析儀，HBVDNA載量分析采用ABI-step one實(shí)時(shí)熒光定量擴(kuò)增儀，HBVDNA陰轉(zhuǎn)定于1 000 copies／mL以下。肝纖維化四項(xiàng)委托福州艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè)，包括HA、Ln、PC-III、C-IV。患者均在檢測(cè)前一天晚飯后禁食，于次晨6-7點(diǎn)空腹抽靜脈血5 mL用于檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0軟件分析，計(jì)量資料屬正態(tài)分布以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

1.6 治療方法對(duì)照組予以甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）150mg口服，3次／d。在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，治療1組加用ADV（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）聯(lián)合扶正化瘀

膠囊（上海黃海制藥有限責(zé)任公司）口服，治療2組加用ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司）聯(lián)合扶正化瘀膠囊口服。用法：ADV 10 mg／次，1次／d；ETV 0.5 mg／次，1次／d；扶正化瘀膠囊5粒／次，3次／d。3組療程均為24周。

2結(jié)果

2.1 3組肝功能指標(biāo)變化比較見(jiàn)表1。

表1 3組肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

表1 3組肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05；與治療1組比較，3）P＜0.05。

分組治療1組n 23治療2組50對(duì)照組42治療前治療后治療前治療后治療前治療后ALT／（U／L）81.3±33.2 35.9±26.91）2）83.1±30.8 34.8±28.31）2）82.7±31.5 78.9±32.9 AST／（U／L）40.3±15.2 36.1±14.9 46.1±21.3 43.9±20.5 43.1±20.2 39.9±18.0 ALB／（g／L）25.8±3.6 44.3±5.11）2）32.1±4.7 63.7±6.31）2）3）27.1±3.7 28.3±3.4 CHE／（U／L）3189.8±1799.3 6133.8±4066.31）2）3099.3±1801.7 5788.3±2531.21）2）3129.3±1783.7 3145.7±1793.8 TBIL／（Umol／L）58.1±33.8 33.3±26.11）56.9±30.3 26.8±20.11）57.9±31.9 28.1±22.31）

2.2 治療組治療前后HBV-DNA定量變化比較見(jiàn)表2。

表2 治療組治療前后HBV-DNA定量變化比較（±s）

表2 治療組治療前后HBV-DNA定量變化比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05。

陰轉(zhuǎn)率／%分組n HBV-DNA載量log10copies／m L 6.13±0.55 2.79±0.351）6.19±0.58 2.82±0.331）治療1組2378.3治療2組50治療前治療后治療前治療后80.0

表3 3組肝纖維化四項(xiàng)化比較（±s）ng／mL

表3 3組肝纖維化四項(xiàng)化比較（±s）ng／mL

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05；與治療1組比較，3）P＜0.05。

分組治療1組n 23治療2組50對(duì)照組42治療前治療后治療前治療后治療前治療后Ln 257.5±70.0 110.0±38.01）2）180.1±83.1 129.5±43.71）2）267.1±72.8 258.3±78.7 PCIII 197.5±72.0 113.9±31.81）2）280.1±51.5 119.5±43.01）2）283.7±55.3 277.1±60.3 HA 389.3±133.5 255.8±106.31）2）392.3±233.2 107.8.0±73.51）2）3）379.3±199.1 390.7±217.3 C-IV 119.1±103.0 62.9±31.81）2）127.3±60.2 77.8±21.51）2）121.9±58.3 133.2±62.3

2.3 3組肝纖維化四項(xiàng)化比較見(jiàn)表3。

3討論

阿德福韋酯和恩替卡韋都是核苷類(lèi)似物，能較強(qiáng)抑制乙肝病毒復(fù)制，通過(guò)檢測(cè)治療前后HBVDNA載量變化，發(fā)現(xiàn)兩種核苷類(lèi)似物抑制病毒效果良好，但兩種之間療效無(wú)明顯差別。扶正化瘀膠囊可抑制肝纖維化進(jìn)程并具有促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的作用。檢測(cè)肝功能指標(biāo)，2個(gè)治療組ALT、TBIL指標(biāo)都明顯下降；ALB、CHE指標(biāo)明顯上升；ALB指標(biāo)治療2組明顯高于治療1組，2個(gè)治療組治療后ALT、TBIL、ALB指標(biāo)明顯好于對(duì)照組。2個(gè)治療組治療后肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)與治療前及對(duì)照組比較都有明顯好轉(zhuǎn)。治療2組治療后HA指標(biāo)改善明顯優(yōu)于治療1組。

實(shí)驗(yàn)室診斷乙型肝炎指標(biāo)很多，包括乙肝病毒基因分型（A～H）、HBV－DNA定量、乙肝病毒耐藥基因分析等。HBV基因組由不完全的環(huán)狀雙鏈DNA組成，長(zhǎng)鏈約有3 200個(gè)堿基，短鏈的長(zhǎng)度可變，HBV基因組有四個(gè)部分重疊的開(kāi)放讀碼框，分別是S、C、X、P區(qū)，P區(qū)編碼聚合酶，參與HBV的復(fù)制。在HBV的復(fù)制過(guò)程中，病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核，在HBV聚合酶的作用下，短鏈和長(zhǎng)鏈缺口都被補(bǔ)齊，形成超螺旋的cccDNA。cccDNA是HBV前基因組RNA的轉(zhuǎn)錄模版，對(duì)HBV的復(fù)制和感染有重要意義。近年研究發(fā)現(xiàn)：乙肝病毒與耐藥相關(guān)的變異位點(diǎn)均位于P區(qū)編碼聚合酶的rt區(qū)。檢測(cè)方法有2類(lèi)，第1類(lèi)是基因型耐藥，是指HBV基因組中某些位點(diǎn)發(fā)生變異，導(dǎo)致藥物對(duì)病毒的抑制作用下降或消失。本文通過(guò)檢測(cè)HBV-DNA定量來(lái)評(píng)估。第2類(lèi)是表型耐藥，是針對(duì)HBV－DNA聚合酶耐藥程度體外檢測(cè)結(jié)果的描述，就是把耐藥變異的病毒全基因組導(dǎo)入肝細(xì)胞源細(xì)胞系中，加入不同濃度梯度的NA，通過(guò)半數(shù)抑制濃度（IC50）或半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）來(lái)評(píng)價(jià)變異毒株對(duì)該NA的敏感度。表型耐藥檢測(cè)非常繁瑣，實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)，不適用臨床推廣?？?/p>

病毒治療誘導(dǎo)的耐藥可加速肝硬化的發(fā)生。有報(bào)道稱(chēng)恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化患者較單用恩替卡韋效果更佳，值得臨床推廣［10］。

肝纖維化病理改變主要是細(xì)胞外基質(zhì)如蛋白多糖、膠原蛋白、非膠原蛋白形成并沉積于肝臟中，可通過(guò)檢測(cè)血清肝纖四項(xiàng)Ln、PcIII、HA、C-IV間接反應(yīng)肝纖維化程度。本文通過(guò)觀察ETV聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化患者前后血清肝纖維化四項(xiàng)的變化，目的在于探索部分替代肝臟穿刺活檢的檢測(cè)指標(biāo)，減少病人痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。

扶正化瘀膠囊主要成分有丹參、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、桃仁、松花粉、絞股藍(lán)、五味子（制）。功能活血化瘀，益精養(yǎng)肝，減輕肝硬化引起的脅下痞塊，脅肋疼痛，全身乏力。有研究［11］表明：扶正化瘀膠囊可抗自由基、抗氧化、抑制膠原蛋白形成、抑制肝竇毛細(xì)血管增生，且促進(jìn)膠原降解，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫功能。

肝纖維化是肝硬化發(fā)展過(guò)程中的初步階段，如果能夠得到有效治療，則存在好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)，肝纖維化程度檢查對(duì)慢性肝病的轉(zhuǎn)歸有特殊意義［12］。

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R373.21

B

1000-338X（2016）04-0026-03

2016-05-30

福州市衛(wèi)生系統(tǒng)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013-S-W8）

陳文旭（1970—），男，主任檢驗(yàn)技師，主要從事免疫學(xué)研究。