• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    利拉魯肽對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠IR及SOCS-3表達(dá)的影響

    2016-12-05 06:04:58侯洪濤裘艷梅張建胡義亭王玉珍
    山東醫(yī)藥 2016年40期
    關(guān)鍵詞:利拉魯信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)高脂

    侯洪濤,裘艷梅,張建,胡義亭,王玉珍

    (1 河北省人民醫(yī)院,石家莊050051;2 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)

    ?

    利拉魯肽對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠IR及SOCS-3表達(dá)的影響

    侯洪濤1,裘艷梅2,張建1,胡義亭1,王玉珍1

    (1 河北省人民醫(yī)院,石家莊050051;2 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)

    目的 探討利拉魯肽對(duì)非酒精性脂肪肝(NAFLD)的治療作用及其機(jī)制。方法 制備NAFLD大鼠模型20只,隨機(jī)分為高脂組、利拉魯肽組各10只,另取10只正常大鼠作為對(duì)照組。高脂組、利拉魯肽組高脂飼料飼養(yǎng)16周,對(duì)照組普通飼料飼養(yǎng)16周。利拉魯肽組飼養(yǎng)12周末腹腔注射利拉魯肽 600 μg/(kg·d)4周;飼養(yǎng)第16周末,三組均心臟取血,檢測(cè)血清ALT、AST、TG、TC和空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)水平,計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。處死大鼠,稱量體質(zhì)量及肝質(zhì)量,計(jì)算肝指數(shù);取部分肝臟,HE染色,光鏡下觀察肝組織病理變化;另取部分肝組織,RT-PCR法檢測(cè)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物3(SOCS-3)mRNA表達(dá),分析SOCS-3 mRNA表達(dá)與HOMA-IR的關(guān)系。結(jié)果 與對(duì)照組比較,高脂組肝脂數(shù)、ALT、AST、TG、TC、FPG、FINS及HOMA-IR均明顯升高(P均<0.05);與高脂組比較,利拉魯肽組上述指標(biāo)均明顯降低(P均<0.05)。對(duì)照組肝組織無異常病理改變;高脂組肝細(xì)胞排列紊亂,細(xì)胞內(nèi)有較多脂滴,部分肝細(xì)胞變性,有炎性細(xì)胞浸潤(rùn);利拉魯肽組肝細(xì)胞脂肪變明顯輕于高脂組。高脂組肝組織SOCS-3 mRNA相對(duì)表達(dá)量明顯高于對(duì)照組、利拉魯肽組(P均<0.05),對(duì)照組、利拉魯肽組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。直線相關(guān)分析顯示,肝組織SOCS-3 mRNA表達(dá)與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.445,P<0.05)。結(jié)論 利拉魯肽治療NAFLD有一定效果,其作用機(jī)制可能與減輕胰島素抵抗及抑制SOCS-3 mRNA表達(dá)有關(guān)。

    非酒精性脂肪肝;胰島素抵抗;胰高血糖素樣肽1;細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物3

    非酒精性脂肪肝(NAFLD)是與代謝性疾病相關(guān)的肝臟疾病,與胰島素抵抗(IR)、糖尿病、肥胖、高脂血癥等因素密切相關(guān),被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。近年來我國(guó)NAFLD發(fā)病率顯著升高,并呈年輕化趨勢(shì)。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,二次打擊學(xué)說是NAFLD發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說[1]。IR被認(rèn)為是導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)過度沉積的原發(fā)病因,在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[2]。近年研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物3(SOCS-3)可影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致脂肪酸代謝紊亂,并參與IR及NAFLD的發(fā)病過程[3]。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)能改善IR及肝臟脂質(zhì)沉積,已被臨床用于NAFLD的治療[4]。利拉魯肽是GLP-1類似物,是一種治療糖尿病的新型藥物,其能否用于治療NAFLD尚不十分清楚。2015年7~11月,本研究探討了利拉魯肽對(duì)NAFLD的治療作用及其機(jī)制。

    1 材料與方法

    1.1 材料 健康雄性SD大鼠32只,6周齡,體質(zhì)量140~150 g,購(gòu)自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(冀)2013-1-003。飼養(yǎng)環(huán)境:溫度22~24 ℃,濕度50%左右,12 h晝夜交替,分籠飼養(yǎng)。普通飼料及豬油,由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供;膽固醇,購(gòu)自河北醫(yī)科大學(xué)海森醫(yī)藥有限公司;利拉魯肽,購(gòu)自丹麥諾和諾德公司;胰島素酶聯(lián)免疫試劑盒,購(gòu)自南京建成生物工程研究所;TRIzol試劑盒、逆轉(zhuǎn)錄體系、擴(kuò)增體系及引物,購(gòu)自北京賽百盛基因技術(shù)有限公司。

    1.2 模型制備及干預(yù) 所有大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周,隨機(jī)取22只給予高脂飼料(普通飼料88%、豬油10%、膽固醇2%)飼養(yǎng)制備NAFLD模型,飼養(yǎng)12周隨機(jī)處死2只,取肝組織制作切片,行HE染色,觀察到肝細(xì)胞出現(xiàn)明顯脂肪變性,證實(shí)NAFLD模型制備成功。將20只成模大鼠隨機(jī)分為高脂組、利拉魯肽組,每組10只;兩組繼續(xù)高脂飼料飼養(yǎng),利拉魯肽組腹腔注射利拉魯肽600 μg/(kg·d),高脂組腹腔注射等體積生理鹽水,連續(xù)4周。剩余10只大鼠作為對(duì)照組,予普通飼料飼養(yǎng)。三組均飼養(yǎng)至第16周。

    1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察

    1.3.1 血生化學(xué)指標(biāo) 飼養(yǎng)至第16周末,腹腔注射麻醉,迅速心臟取血,靜置2 h,以3 000 r/min離心10 min,取上層血清,-70 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。采用全自?dòng)生化分析儀檢測(cè)血清TG、TC、ALT、AST,快速血糖儀測(cè)定空腹血糖(FPG);酶聯(lián)免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS),計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

    1.3.2 肝組織病理檢查 飼養(yǎng)至第16周末,處死大鼠,迅速取出肝臟,觀察肝臟大體情況,并稱質(zhì)量,計(jì)算肝指數(shù)(肝指數(shù)=肝臟濕質(zhì)量/體質(zhì)量×100%)。每只大鼠取相同部位肝組織,4%多聚甲醛固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4 μm厚切片,HE染色,光鏡下觀察肝組織病理變化。

    1.3.3 肝組織SOCS-3 mRNA表達(dá) 取凍存肝組織100 mg,置于玻璃勻漿器中,加入TRIzol 1 mL冰上研磨,徹底勻漿。按照TRIzol試劑盒說明書提取肝組織總RNA,在逆轉(zhuǎn)錄酶的催化下合成cDNA,以cDNA為模板在Taq DNA聚合酶催化下進(jìn)行PCR擴(kuò)增。擴(kuò)增產(chǎn)物150 bp。擴(kuò)增條件:95 ℃預(yù)變性3 min,95 ℃變性30 s,55 ℃退火40 s,72 ℃延伸60 s,循環(huán)40次,最后72 ℃延伸10 min。PCR產(chǎn)物在2%的瓊脂糖凝膠中電泳,凝膠成像儀采集圖像,PCR儀獲得產(chǎn)物Ct值,采用2-ΔΔCt法計(jì)算SOCS-3 mRNA相對(duì)表達(dá)量。

    2 結(jié)果

    2.1 各組一般狀態(tài)、體質(zhì)量及肝指數(shù)比較 三組均全部存活;對(duì)照組皮毛光澤,靈活好動(dòng);高脂組不喜活動(dòng),皮毛光澤度差;利拉魯肽組對(duì)外界反應(yīng)靈敏,皮毛光澤度明顯好于高脂組。各組體質(zhì)量、肝質(zhì)量及肝指數(shù)比較見表1。

    2.2 各組血生化指標(biāo)比較 見表2。

    2.3 各組肝組織病理觀察 光鏡下對(duì)照組肝小葉結(jié)構(gòu)清晰,肝細(xì)胞索呈放射狀排列, 胞質(zhì)均勻,無脂滴浸潤(rùn),匯管區(qū)及小葉內(nèi)無炎性細(xì)胞浸潤(rùn);高脂組肝細(xì)胞排列紊亂,細(xì)胞內(nèi)有較多脂滴,部分肝細(xì)胞變性,有炎性細(xì)胞浸潤(rùn);利拉魯肽組肝細(xì)胞脂肪變性明顯改善,肝細(xì)胞內(nèi)有少量脂肪滴,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)改善。

    表1 各組體質(zhì)量、肝質(zhì)量及肝指數(shù)比較±s)

    注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與高脂組比較,#P<0.05。

    表2 各組血生化指標(biāo)比較±s)

    注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與高脂組比較,#P<0.05。

    2.4 各組肝組織SOCS-3 mRNA表達(dá)比較 對(duì)照組肝組織SOCS-3 mRNA相對(duì)表達(dá)量為1.30±0.44,高脂組為3.06±1.62,利拉魯肽組為2.00±0.75。高脂組肝組織SOCS-3 mRNA相對(duì)表達(dá)量明顯高于對(duì)照組、利拉魯肽組(P均<0.05),而對(duì)照組、利拉魯肽組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.5 肝組織SOCS-3 mRNA表達(dá)與HOMA-IR的關(guān)系 直線相關(guān)分析顯示,各組肝組織SOCS-3 mRNA表達(dá)與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.45,P<0.05)。

    3 討論

    NAFLD是與代謝性疾病相關(guān)的肝臟疾病,其發(fā)生、發(fā)展受代謝、遺傳、環(huán)境、腸道微生物和生活方式等多種因素調(diào)節(jié),與IR、肥胖、高脂血癥等密切相關(guān)。NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚,其理論研究還停留在假說階段,“二次打擊學(xué)說”是目前最為人們接受和認(rèn)可的觀點(diǎn)。第一次打擊是以IR為中心環(huán)節(jié)導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪變性、肝臟脂質(zhì)沉積;在此基礎(chǔ)上發(fā)生的,以線粒體反應(yīng)氧體系為核心的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化對(duì)肝臟的損傷是NAFLD發(fā)病中的第二次打擊。

    IR是NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié),貫穿于NAFLD的全過程,不僅參與首次打擊,也參與二次打擊。IR引起NAFLD的可能機(jī)制:IR可減弱胰島素對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié),使外周脂肪分解增強(qiáng),血清中游離脂肪酸(FFA)濃度上升,F(xiàn)FA隨血液循環(huán)進(jìn)入肝臟增多,導(dǎo)致肝內(nèi)TG大量合成并堆積;肝臟增多的FFA會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體氧化超載,從而加重肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性[5]。此外,增多的FFA還可通過抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),減少胰島素清除,而加重IR。

    SOCSs是一類具有抑制Janus 激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)家族,目前對(duì)SOCS-1和SOCS-3的研究較多。SOCS-3在體內(nèi)廣泛分布于肝、腎、腦、心等組織器官[6]。SOCS-3由225個(gè)氨基酸組成,分子量約為24.75 ku。人類SOCS-3基因位于17q25.3,長(zhǎng)度為850 bp,與大鼠、小鼠的同源性約為90%。正常組織中SOCS-3低表達(dá),許多細(xì)胞因子,如紅細(xì)胞生成素、生長(zhǎng)激素、IL-6等可誘導(dǎo)SOCS-3表達(dá)。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)SOCS-3表達(dá)后,其表達(dá)產(chǎn)物又抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)通路。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻或減弱是IR的主要原因之一,SOCS-3通過多種途徑參與IR:①與STAT5b競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胰島素受體,抑制STAT5b的磷酸化及其胰島素受體底物的磷酸化,使下游的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻[7];②通過SH2結(jié)構(gòu)域與信號(hào)蛋白受體上磷酸化的酪氨酸結(jié)合,干擾胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[8];③與信號(hào)蛋白耦聯(lián),從而被蛋白酶體降解,抑制胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。SOCS-3還參與抵抗素誘導(dǎo)的IR,抵抗素可使SOCS-3表達(dá)升高,并促進(jìn)其與胰島素受體結(jié)合,從而抑制胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)[10]。應(yīng)用拮抗SOCS-3的寡核苷酸對(duì)db/db小鼠進(jìn)行干預(yù),肝組織SOCS-3表達(dá)下降,脂肪肝程度明顯減輕[11]。本研究結(jié)果顯示,對(duì)照組肝組織SOCS-3 mRNA低表達(dá),高脂組SOCS-3 mRNA表達(dá)顯著高于對(duì)照組,說明SOCS-3參與了NAFLD的發(fā)病過程。

    GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的腸道激素,具有促進(jìn)胰島素釋放、延緩胃排空、抑制胰高血糖素的釋放等作用。GLP-1的生物學(xué)作用是靠GLP-1和細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合來實(shí)現(xiàn),GLP-1受體在人體內(nèi)主要分布于胰島α、β細(xì)胞,胃、小腸、肺、心臟、腎臟、垂體及下丘腦等組織。研究表明,人肝細(xì)胞亦有GLP-1受體表達(dá)[12]。利拉魯肽和艾塞那肽均為GLP-1類似物,均通過增加胰島素分泌、改善胰島細(xì)胞功能、減少食物攝入量等多種機(jī)制發(fā)揮降糖作用,已廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療[13]。近年研究發(fā)現(xiàn),GLP-1類似物對(duì)代謝綜合征有治療作用,NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用艾塞那肽干預(yù)ob/ob小鼠,可使小鼠體質(zhì)量減輕,改善胰島素敏感性,減輕肝內(nèi)脂質(zhì)沉積[14~18]。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,高脂組體質(zhì)量、肝指數(shù)明顯升高,肝臟脂肪變性及炎癥程度明顯增加,其血清ALT、AST、FPG、FINS及HOMA-IR明顯升高,表明IR在NAFLD的發(fā)生、進(jìn)展過程中具有重要作用。而利拉魯肽組上述指標(biāo)及肝組織SOCS-3 mRNA表達(dá)均明顯低于高脂組,說明利拉魯肽能夠改善NAFLD大鼠肝臟脂肪變性。

    綜上所述,利拉魯肽對(duì)NAFLD有治療作用,其作用機(jī)制可能與減輕IR及抑制SOCS-3 mRNA表達(dá)有關(guān)。

    [1] 施軍平.非酒精性脂肪性肝病研究前沿[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,45(1):98-101.

    [2] Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits[J]. Gastroenterology, 1998,114(4):842-845.

    [3] Varela-Rey M, Embade N, Ariz U, et al. Non-alcoholic steatohepatitis and animal models: understanding the human disease[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2009,41(5):969-976.

    [4] Bloomgarden ZT. Second world congress on the insulin resistance syndrome: insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Diabetes Care, 2005,28(6):1518-1523.

    [5] van Wagner LB, Rinella ME. The role of insulin-sensitizing agents in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2011,4(4):249-263.

    [6] 方南元,孫曉琦,薛博瑜,等.腸道微生物在非酒精性脂肪肝發(fā)病中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2016,36(2):469-471.

    [7] Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome[J]. Am J Med Sci, 2005,330(6):326-335.

    [8] Pittas AG, Joseph NA, Greenberg AS. Adipocytokines and insulin resistance[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004,89(2):447-452.

    [9] Emanuelli B, Peraldi P, Filloux C, et al. SOCS-3 is an insulin-induced negative regulator of insulin signaling[J]. J Biol Chem, 2000,275(21):15985-15991.

    [10] Yoshimura A, Naka T, Kubo M. SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation[J]. Nat Rev Immunol, 2007,7(6):454-465.

    [11] Rui L, Yuan M, Frantz D, et al. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2[J]. J Biol Chem, 2002,277(44):42394-42398.

    [12] Steppan CM, Wang J, Whiteman EL, et al. Activation of SOCS-3 by resistin[J]. Mol Cell Biol, 2005,25(4):1569-1575.

    [13] Ueki K, Kondo T, Tseng YH, et al. Central role of suppressors of cytokine signaling proteins in hepatic steatosis, insulin resistance, and the metabolic syndrome in the mouse[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004,101(28):10422-10427.

    [14] 李春君,于德民.GLP-1受體激動(dòng)劑治療非酒精性脂肪肝的新進(jìn)展[J].天津醫(yī)藥,2015,43(11):1230-1234.

    [15] Gupta NA, Mells J, Dunham RM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway[J]. Hepatology, 2010,51(5):1584-1592.

    [16] Prasad-Reddy L, Isaacs D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond[J]. Drugs Context, 2015(4):212283.

    [17] Kim SH, Abbasi F, Lamendola C, et al. Benefits of liraglutide treatment in overweight and obese older individuals with prediabetes[J]. Diabetes Care, 2013,36(10):3276-3282.

    [18] Ding X, Saxena NK, Lin S, et al. Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice[J]. Hepatology, 2006,43(1):173-181.

    Effects of liraglutide on insulin resistance and SOCS-3 expression in rats with nonalcoholic fatty liver disease

    HOUHongtao1,QIUYanmei,ZHANGJian,HUYiting,WANGYuzhen

    (1People′sHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050051,China)

    Objective To investigate the effects of liraglutide (Lira) on insulin resistance and expression of SOCS-3 in rats with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLA). Methods Twenty NAFLD rat models were prepared and then randomly divided into high fat group (HF) and HF+Lira group. Meanwhile, another 10 normal rats were selected as the normal control (NC) group. HF group, HF+Lira group were given high fat diet for 16 weeks. After 12 weeks of high fat feeding in HF+Lira group, 600 μg/(kg·d) Lira was administered by intraperitoneal injection for 4 weeks. At the end of the 16 weeks, the rats were killed. The changes of liver pathology were observed by optical microscope. The serum levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total triglyceride (TG), cholesterol (TC) and fasting blood glucose (FPG) were detected by automatic biochemical analyzer. The fasting insulin (FINS) was determined by radioimmunoassay, and insulin resistance index (HOMA-IR) was assessed by homeostasis mode assessment. The liver expression of SOCS-3 mRNA was detected by RT-PCR. The relationship between SOCS-3 mRNA and HOMA-IR was analyzed. Results Compared with NC group, liver index, HOMA-IR, and the levels of ALT, AST, TG, TC, FPG and FINS were significantly increased in HF group (allP<0.05); compared with HF group, the above indexes of the HF+Lira group were all decreased, and the difference was statistically significant (allP<0.05). No abnormal pathological changes in the liver tissues of the NC group. In the HF group, the liver cells were arranged in disorder, there were more lipid droplets in the cells, and some hepatocytes degenerated and had inflammatory cells infiltration. The hepatic steatosis in the HF+Lira group was lighter than that in the HF group. The expression level of SOCS-3 mRNA in HF group was significantly higher than that in NC group and the HF+Lira group (allP<0.05); and no significant difference was found between the NC group and the HF+Lira group (P>0.05). HOMA-IR was positively correlated with of the expression of SOCS-3 mRNA (r=0.445,P<0.05). Conclusion Lira has certain effect in treatment of NAFLD, whose mechanism may be related to the decrease of IR and inhibition of SOCS-3 mRNA expression.

    nonalcoholic fatty liver; insulin resistance; glucagon-like peptide 1; suppressor of cytokine signaling 3

    河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(ZL20150117)。

    侯洪濤(1980-),男,碩士,主治醫(yī)師,研究方向?yàn)橄到y(tǒng)疾病診治。E-mail: llvzi@126.com

    10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.005

    R575.5

    A

    1002-266X(2016)40-0017-04

    2016-01-18)

    猜你喜歡
    利拉魯信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)高脂
    利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及對(duì)血糖水平的影響
    Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在瘢痕疙瘩形成中的作用機(jī)制研究
    高脂血標(biāo)本對(duì)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目的干擾及消除對(duì)策
    黃葵膠囊聯(lián)合利拉魯肽對(duì)早期糖尿病腎病患者的臨床療效
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:00
    運(yùn)動(dòng)降低MG53表達(dá)及其在緩解高脂膳食大鼠IR中的作用
    利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病療效觀察
    利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病17例臨床療效觀察
    高脂飲食誘導(dǎo)大鼠生精功能障礙
    HGF/c—Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用
    味精與高脂日糧對(duì)生長(zhǎng)豬胴體性狀與組成的影響
    亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 免费av毛片视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品久久电影中文字幕| 免费看av在线观看网站| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲美女黄片视频| 亚洲成人久久性| 欧美日韩综合久久久久久| 欧美激情久久久久久爽电影| 少妇的逼水好多| 亚洲人成网站高清观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 美女高潮的动态| 久久韩国三级中文字幕| 我要搜黄色片| 久久久久久久午夜电影| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲美女视频黄频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 最新在线观看一区二区三区| 国产美女午夜福利| 嫩草影院入口| а√天堂www在线а√下载| 亚洲精品色激情综合| 香蕉av资源在线| 一区福利在线观看| 男人舔奶头视频| 91久久精品电影网| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产不卡一卡二| 最好的美女福利视频网| 男女啪啪激烈高潮av片| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲av二区三区四区| 欧美激情国产日韩精品一区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 午夜久久久久精精品| 久久精品国产亚洲av天美| 桃色一区二区三区在线观看| 国产69精品久久久久777片| 最近手机中文字幕大全| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 中文在线观看免费www的网站| 成年免费大片在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 99久国产av精品国产电影| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 婷婷色综合大香蕉| 又粗又爽又猛毛片免费看| 网址你懂的国产日韩在线| 久久人妻av系列| a级毛色黄片| 在线看三级毛片| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲欧美清纯卡通| 岛国在线免费视频观看| 久久久久久国产a免费观看| 香蕉av资源在线| 日本与韩国留学比较| 久久人人精品亚洲av| 欧美一区二区精品小视频在线| 全区人妻精品视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 黄色欧美视频在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲天堂国产精品一区在线| 欧美一级a爱片免费观看看| 天堂网av新在线| 中文字幕久久专区| 99久久成人亚洲精品观看| 午夜福利成人在线免费观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 99热6这里只有精品| 简卡轻食公司| 久99久视频精品免费| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久久久大精品| 色综合站精品国产| 在线观看美女被高潮喷水网站| 免费看美女性在线毛片视频| 岛国在线免费视频观看| 亚洲国产精品成人综合色| 免费观看人在逋| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 一级毛片久久久久久久久女| 久久精品综合一区二区三区| 波多野结衣高清作品| 波多野结衣高清作品| 国产一区亚洲一区在线观看| 在线免费观看的www视频| 99热只有精品国产| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 免费人成视频x8x8入口观看| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品一区二区三区四区久久| 黄片wwwwww| 日日撸夜夜添| a级毛片a级免费在线| 黄色视频,在线免费观看| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美激情在线99| 美女内射精品一级片tv| 国产精品嫩草影院av在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久久久久性生活片| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲丝袜综合中文字幕| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲av二区三区四区| 成年女人看的毛片在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美日本亚洲视频在线播放| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产一区亚洲一区在线观看| 嫩草影院精品99| 久久午夜福利片| 国产麻豆成人av免费视频| 久久久久性生活片| 国产乱人偷精品视频| 亚洲在线自拍视频| 91狼人影院| 波野结衣二区三区在线| 欧美又色又爽又黄视频| 久久这里只有精品中国| 精品久久国产蜜桃| 色哟哟·www| av在线播放精品| 久久九九热精品免费| 精品久久久久久久末码| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲成av人片在线播放无| 最近在线观看免费完整版| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久午夜亚洲精品久久| 午夜福利视频1000在线观看| 国产成人aa在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 精品日产1卡2卡| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 亚洲最大成人av| 欧美日韩乱码在线| 丝袜美腿在线中文| 乱系列少妇在线播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 观看免费一级毛片| 可以在线观看毛片的网站| 国产亚洲精品av在线| 欧美最新免费一区二区三区| 嫩草影视91久久| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲熟妇熟女久久| 久久综合国产亚洲精品| 简卡轻食公司| 校园春色视频在线观看| 青春草视频在线免费观看| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲精品国产av成人精品 | 日韩欧美 国产精品| 国产 一区精品| 亚洲内射少妇av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产精品一区www在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 成人一区二区视频在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 日韩欧美 国产精品| 精品国产三级普通话版| 色综合站精品国产| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 在现免费观看毛片| 精品久久久久久久久久久久久| 国产欧美日韩精品一区二区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产在视频线在精品| 黄色欧美视频在线观看| h日本视频在线播放| 久久欧美精品欧美久久欧美| 午夜a级毛片| 成人特级av手机在线观看| 午夜福利在线观看吧| 欧美色欧美亚洲另类二区| 欧美国产日韩亚洲一区| 欧美日本视频| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 午夜影院日韩av| 麻豆国产97在线/欧美| 97热精品久久久久久| 又爽又黄无遮挡网站| 欧美潮喷喷水| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲精品在线观看二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 一区二区三区四区激情视频 | 99riav亚洲国产免费| 中出人妻视频一区二区| 看黄色毛片网站| 高清午夜精品一区二区三区 | 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久这里只有精品中国| 亚洲av成人av| 最后的刺客免费高清国语| 国产成人aa在线观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲欧美日韩东京热| 国产男靠女视频免费网站| 99在线人妻在线中文字幕| 99久久精品国产国产毛片| 久久精品国产亚洲av天美| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 性色avwww在线观看| 亚洲人成网站在线播| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| av在线蜜桃| 丰满的人妻完整版| 男人和女人高潮做爰伦理| 成人一区二区视频在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 成人漫画全彩无遮挡| 国产精品久久久久久久久免| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲中文字幕日韩| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲最大成人av| 少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲av第一区精品v没综合| 精品一区二区三区视频在线| 高清毛片免费看| 国产成人freesex在线 | 久久99热6这里只有精品| 天堂影院成人在线观看| 色5月婷婷丁香| 欧美+亚洲+日韩+国产| 九九热线精品视视频播放| 亚洲精品粉嫩美女一区| 日韩欧美精品免费久久| 成人鲁丝片一二三区免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 三级经典国产精品| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产黄a三级三级三级人| 一级毛片我不卡| 欧美3d第一页| 午夜日韩欧美国产| 不卡一级毛片| 国产精品,欧美在线| 男插女下体视频免费在线播放| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲av五月六月丁香网| 国产一区二区三区av在线 | 深夜a级毛片| 久久久久久国产a免费观看| 久久久色成人| 亚洲天堂国产精品一区在线| 看十八女毛片水多多多| 精华霜和精华液先用哪个| 黄色视频,在线免费观看| 午夜爱爱视频在线播放| 乱码一卡2卡4卡精品| 波野结衣二区三区在线| 一级a爱片免费观看的视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 成年免费大片在线观看| 国产精品一区二区免费欧美| 黄色一级大片看看| 黄片wwwwww| 俄罗斯特黄特色一大片| 免费在线观看成人毛片| 欧美最黄视频在线播放免费| 日本黄大片高清| 亚洲18禁久久av| 性色avwww在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 美女免费视频网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产精品一二三区在线看| 欧美潮喷喷水| 高清午夜精品一区二区三区 | 国产精品综合久久久久久久免费| 精品午夜福利在线看| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 全区人妻精品视频| 亚洲综合色惰| 欧美成人a在线观看| 国产乱人偷精品视频| 日本黄色视频三级网站网址| 最新中文字幕久久久久| 日日摸夜夜添夜夜爱| 成年av动漫网址| 亚洲国产精品合色在线| 精华霜和精华液先用哪个| 搡老妇女老女人老熟妇| 又爽又黄无遮挡网站| 国内精品一区二区在线观看| 午夜a级毛片| av卡一久久| 久久久久精品国产欧美久久久| 白带黄色成豆腐渣| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲高清免费不卡视频| 中文在线观看免费www的网站| 在线观看免费视频日本深夜| 久久久成人免费电影| 欧美成人一区二区免费高清观看| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产三级中文精品| 日韩强制内射视频| 久久久久性生活片| 亚洲av二区三区四区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 麻豆一二三区av精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 丰满乱子伦码专区| 如何舔出高潮| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲av电影不卡..在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 91久久精品电影网| 成人特级av手机在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 日产精品乱码卡一卡2卡三| 一级毛片久久久久久久久女| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 黄色配什么色好看| 国产不卡一卡二| 天天躁日日操中文字幕| 国产亚洲精品久久久com| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 尾随美女入室| 精品一区二区三区人妻视频| 久久精品综合一区二区三区| 性欧美人与动物交配| 精品福利观看| 97超视频在线观看视频| 国产美女午夜福利| 国产探花极品一区二区| 亚洲美女视频黄频| 午夜福利视频1000在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| av中文乱码字幕在线| 日韩av在线大香蕉| 久久人妻av系列| 午夜福利高清视频| 日本a在线网址| 99久久成人亚洲精品观看| 一区二区三区高清视频在线| 久久综合国产亚洲精品| 成熟少妇高潮喷水视频| 少妇高潮的动态图| 亚州av有码| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲av五月六月丁香网| 亚州av有码| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲av二区三区四区| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲欧美精品综合久久99| 成人永久免费在线观看视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久九九热精品免费| 午夜精品一区二区三区免费看| 在线观看av片永久免费下载| 校园人妻丝袜中文字幕| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 不卡视频在线观看欧美| 在线免费观看的www视频| 久99久视频精品免费| 婷婷亚洲欧美| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久久久性生活片| 亚洲av二区三区四区| 久久精品影院6| 欧美成人免费av一区二区三区| 寂寞人妻少妇视频99o| 18禁在线播放成人免费| 校园春色视频在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 嫩草影院新地址| 日本三级黄在线观看| 永久网站在线| 亚洲无线在线观看| 内地一区二区视频在线| 亚洲成人久久性| 中国国产av一级| 直男gayav资源| 91久久精品电影网| 夜夜爽天天搞| 麻豆一二三区av精品| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲精品国产av成人精品 | 国产私拍福利视频在线观看| 午夜精品在线福利| 亚洲,欧美,日韩| 久久这里只有精品中国| 亚洲欧美日韩高清专用| 在线播放无遮挡| 成人国产麻豆网| 成人av在线播放网站| 内射极品少妇av片p| 一进一出好大好爽视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品99久久久久久久久| av免费在线看不卡| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲av二区三区四区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 日本黄色片子视频| 全区人妻精品视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲三级黄色毛片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 麻豆国产av国片精品| 一个人看视频在线观看www免费| 久久人人爽人人爽人人片va| 99久国产av精品| 日本免费一区二区三区高清不卡| 欧美成人a在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 欧美bdsm另类| 日韩亚洲欧美综合| 欧美激情国产日韩精品一区| 精品午夜福利在线看| 晚上一个人看的免费电影| 日韩欧美 国产精品| 美女内射精品一级片tv| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 中文字幕熟女人妻在线| 欧美性猛交黑人性爽| 日韩欧美国产在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 久久午夜亚洲精品久久| 国产精品乱码一区二三区的特点| 少妇的逼好多水| 国产久久久一区二区三区| 日韩人妻高清精品专区| 两个人视频免费观看高清| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲人与动物交配视频| 日本熟妇午夜| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲国产精品国产精品| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品一区www在线观看| 在线观看66精品国产| 午夜亚洲福利在线播放| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 嫩草影视91久久| 国产精品嫩草影院av在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 欧美日韩精品成人综合77777| 国产美女午夜福利| 日本成人三级电影网站| 国产黄色小视频在线观看| 欧美日本视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产单亲对白刺激| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 日本一二三区视频观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 变态另类丝袜制服| 丝袜喷水一区| 少妇丰满av| a级毛色黄片| 久久精品人妻少妇| 午夜老司机福利剧场| 亚洲欧美日韩东京热| 久久久精品欧美日韩精品| 成人综合一区亚洲| 日本 av在线| 99热这里只有是精品在线观看| 欧美三级亚洲精品| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 十八禁网站免费在线| 真实男女啪啪啪动态图| 精华霜和精华液先用哪个| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| av在线蜜桃| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美最新免费一区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费观看人在逋| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲专区国产一区二区| 我要看日韩黄色一级片| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品日产1卡2卡| 美女大奶头视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久精品人妻少妇| 国产精品一区www在线观看| 日本黄大片高清| 最近手机中文字幕大全| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 99热精品在线国产| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 亚洲国产精品成人综合色| 日本熟妇午夜| 亚洲七黄色美女视频| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 嫩草影院新地址| 搞女人的毛片| 在线观看美女被高潮喷水网站| 在线国产一区二区在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产探花在线观看一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲av成人av| 成人欧美大片| 97在线视频观看| 麻豆一二三区av精品| 国产黄a三级三级三级人| 99热精品在线国产| 天堂动漫精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久久久久久久久黄片| 天堂网av新在线| 欧美精品国产亚洲| av专区在线播放| 久久精品综合一区二区三区| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品国产成人久久av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲国产欧美人成| a级一级毛片免费在线观看| 九九热线精品视视频播放| 国产在线男女| 激情 狠狠 欧美| 国产精品亚洲美女久久久| av在线天堂中文字幕| 中国美白少妇内射xxxbb| 综合色av麻豆| 久久久久免费精品人妻一区二区| 男女边吃奶边做爰视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 丰满乱子伦码专区| 91在线观看av| 亚洲性夜色夜夜综合| 搡老熟女国产l中国老女人| 日韩欧美免费精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日本免费a在线| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 一个人看视频在线观看www免费| 久久久久久国产a免费观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美一区二区亚洲| 免费黄网站久久成人精品| 日本成人三级电影网站| 男女下面进入的视频免费午夜| or卡值多少钱| 免费看av在线观看网站| 国产成人一区二区在线| a级毛片免费高清观看在线播放| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲熟妇熟女久久| 人人妻人人看人人澡| 亚洲av一区综合| 国内精品一区二区在线观看| videossex国产| 不卡一级毛片| 热99re8久久精品国产| 欧美日韩在线观看h| 午夜福利成人在线免费观看| 国产精品久久久久久精品电影| av在线老鸭窝| 97在线视频观看| 搞女人的毛片| 一区二区三区免费毛片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久久午夜亚洲精品久久| 精品一区二区三区人妻视频| 午夜激情福利司机影院| 一级a爱片免费观看的视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合|