對(duì)短期服用甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

雷有穎，楊 燕，付聯(lián)強(qiáng)，馬巖敏#

(1.西安市第九醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054； 2.第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710038)

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對(duì)短期服用甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

雷有穎1*，楊 燕2，付聯(lián)強(qiáng)1，馬巖敏1#

(1.西安市第九醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054； 2.第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710038)

目的：探討臨床藥師對(duì)短期服用甲巰咪唑?qū)е铝＜?xì)胞缺乏癥患者的藥學(xué)實(shí)踐，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)。方法：介紹臨床藥師參與1例甲狀腺功能亢進(jìn)心臟病患者的診療經(jīng)過，對(duì)其治療過程中出現(xiàn)的粒細(xì)胞缺乏癥及血小板計(jì)數(shù)降低情況進(jìn)行分析，提出合理的干預(yù)措施。結(jié)果：在臨床藥師的參與下，患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸升高，病情逐漸好轉(zhuǎn)。結(jié)論：臨床藥師對(duì)藥物所致粒細(xì)胞缺乏癥患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，充分發(fā)揮了作用，盡早干預(yù)并給予患者適宜的對(duì)癥治療，提高了藥物治療的有效性和安全性。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥； 甲巰咪唑； 粒細(xì)胞缺乏癥； 血小板計(jì)數(shù)降低； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病，甲巰咪唑是其主要治療藥物。血液系統(tǒng)損害是甲巰咪唑較常見的一類不良反應(yīng)，輕度表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)降低，嚴(yán)重時(shí)可致粒細(xì)胞缺乏癥、全血細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血等?，F(xiàn)報(bào)道1例患者使用甲巰咪唑后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥、感染加重以及血小板計(jì)數(shù)(PLT)明顯降低等情況，提醒使用抗甲狀腺藥時(shí)應(yīng)注意其對(duì)血液系統(tǒng)的影響，給予及時(shí)停藥以及對(duì)癥處理，以免病情進(jìn)一步惡化。

1 病例資料

某女性患者，56歲，1年半前因“惡心、嘔吐”于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院(以下簡稱“我院”)消化科就診時(shí)查甲狀腺功能五項(xiàng)提示甲狀腺功能亢進(jìn)癥，未予重視；1年前患者出現(xiàn)消瘦、乏困、大便次數(shù)增多癥狀，大便1日約4～5次、不成形，體質(zhì)量進(jìn)行性下降，約下降5 kg；半年前出現(xiàn)心悸、胸悶癥狀，伴有多汗，活動(dòng)后加重，夜間可平臥，仍未予重視；1周前出現(xiàn)雙下肢水腫癥狀，晨輕暮重，病情逐漸加重，夜間胸悶癥狀明顯；2 d前受涼后出現(xiàn)咽干、咽痛癥狀；1 d前就診于內(nèi)分泌科門診，診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病”，給予甲巰咪唑10 mg、口服、1日3次，富馬酸比索洛爾片2.5 mg、口服、1日1次對(duì)癥治療。為進(jìn)一步診治，以“間斷惡心、嘔吐1年半，心悸、胸悶半年”之主訴入院。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏105次/min，呼吸28次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高157 cm，體質(zhì)量64 kg，體質(zhì)量指數(shù)26.0 kg/m2；甲狀腺功能亢進(jìn)癥面容，皮膚潮濕，口唇輕度發(fā)紺，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ°腫大。甲狀腺Ⅰ°腫大，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管性雜音；心率124 次/min，心音有力，心律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，未聞及雜音；雙下肢中度凹陷性水腫，其余未見明顯異常。輔助檢查：心電圖檢查結(jié)果顯示，異位節(jié)律，異常心電圖，心房顫動(dòng)；心臟超聲檢查結(jié)果顯示，左心室壁廣泛性心肌供血不足(除下壁及下側(cè)壁外)，雙心房擴(kuò)大，心包積液(少量)，二尖瓣、三尖瓣重度關(guān)閉不全，肺動(dòng)脈瓣輕度關(guān)閉不全，左心室收縮功能減退，左心室射血分?jǐn)?shù)0.36；甲狀腺功能檢查結(jié)果顯示，三碘甲狀腺原氨酸(T3)2.635 ng/ml，甲狀腺素(T4)196.522 ng/ml，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)6.633 pg/ml，游離甲狀腺素(FT4)33.052 pg/ml，促甲狀腺激素(TSH)0.469 μIU/ml，TSH受體抗體(TRAb)陰性，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)146.855 IU/ml(陽性)。

初步診斷：甲狀腺功能亢進(jìn)癥，甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病；慢性心功能不全，心律失常，心房纖顫；慢性淺表性胃炎。

2 治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 甲巰咪唑給藥過程與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院前1日患者于門診給予甲巰咪唑10 mg、口服、1日3次，入院后繼續(xù)此抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療方案，同時(shí)給予減輕心臟前后負(fù)荷、減緩心率、降低心肌耗氧量、營養(yǎng)心肌等治療改善心功能。

入院第5日，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，WBC 3.35×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)1.07×109/L，PLT 98×109/L。由于自身免疫、高代謝狀態(tài)及高甲狀腺素的毒性作用等因素，約36%的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者可出現(xiàn)WBC偏低[1]；抗甲狀腺藥所致粒細(xì)胞缺乏癥(外周血NEUT<0.5×109/L)的發(fā)生率為0.3%～0.6%[2]。藥師分析，患者發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥1年半，入院時(shí)查血常規(guī)結(jié)果示W(wǎng)BC、NEUT均在正常值范圍內(nèi)，服用甲巰咪唑(30 mg/d)5 d后WBC、NEUT急劇降低(WBC<4.0×109/L、NEUT<1.5×109/L)，這可能是抗甲狀腺藥甲巰咪唑所致，建議密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)變化。

入院第6日，復(fù)查血常規(guī)結(jié)果顯示，WBC 2.89×109/L，NEUT 1.02×109/L。甲巰咪唑引起的中性粒細(xì)胞減少癥呈劑量依賴性，發(fā)生WBC計(jì)數(shù)降低，但NEUT>1.5×109/L，通常不需要停藥，減少藥物劑量，加用一般升白細(xì)胞藥如維生素B4、鯊肝醇等；若NEUT<1.5×109/L，應(yīng)立即停藥[3]。該患者WBC、NEUT繼續(xù)降低，藥師建議停用甲巰咪唑，并給予維生素B4、鯊肝醇等升白細(xì)胞藥治療。醫(yī)師采納建議，開始給予地榆生白片0.3 g、口服、1日3次+維生素B4片20 mg、口服、1日3次+鯊肝醇片100 mg、口服、1日3次升白細(xì)胞治療。但是，醫(yī)師認(rèn)為患者合并甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病，入院時(shí)有心悸、夜間胸悶、雙下肢水腫等心功能不全癥狀，停藥后心臟損害可能進(jìn)一步加重；且我院血常規(guī)檢查中NEUT的參考值范圍偏低[(1.6～7.3)×109/L]，故暫未停用甲巰咪唑，改為減量處理。需要指出的是，醫(yī)囑中鯊肝醇片單次劑量偏大，臨床藥師查閱文獻(xiàn)，該藥無超劑量用藥的依據(jù)支持，建議按照說明書用法與用量給藥，以避免體內(nèi)過量蓄積而增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但未得到采納。

入院第8日，患者血常規(guī)檢查結(jié)果示NEUT 0.48×109/L，藥師建議立即停用甲巰咪唑，并繼續(xù)升白細(xì)胞治療，并密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等[3]處理。醫(yī)師采納建議，停用甲巰咪唑，繼續(xù)給予地榆生白片、維生素B4、鯊肝醇等促進(jìn)白細(xì)胞增生。

入院第11日，連續(xù)監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)結(jié)果示W(wǎng)BC、NEUT和PLT水平逐漸升高，胸悶、心悸、下肢水腫等癥狀逐漸緩解，給予升白細(xì)胞藥帶藥出院?；颊咦≡浩陂g血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)變化情況見表1。

表1 患者治療過程中血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

2.2 抗感染治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院前有受涼、咽痛史，入院時(shí)體格檢查示口唇輕度發(fā)紺，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ°腫大；入院第4日咽痛癥狀加重，伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰，體溫最高38.0 ℃，咽部充血明顯，雙側(cè)扁桃體Ⅲ°腫大，診斷為上呼吸道感染、急性扁桃體炎?；颊吒腥炯又乜赡芘cNEUT降低有關(guān)。粒細(xì)胞缺乏癥患者合并感染早期癥狀以咽痛、咳嗽、發(fā)熱等上呼吸道感染癥狀多見[4]。臨床藥師建議留取痰液標(biāo)本做病原學(xué)檢測(cè)及藥物敏感性試驗(yàn)，作為抗菌藥物方案調(diào)整的參考依據(jù)?；颊呓谖词褂每咕幬?，醫(yī)師擬給予青霉素抗感染及化痰等對(duì)癥治療。一般粒細(xì)胞減少/缺乏癥患者最常見的病原菌為凝固酶陰性葡萄糖球菌、金黃色葡萄糖球菌、鏈球菌、腸球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科[5]，革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌分布無明顯差異[4]，經(jīng)驗(yàn)性用藥宜選擇廣譜抗菌藥物。藥師推薦使用頭孢唑肟，得到醫(yī)師采納。用藥后，患者體溫逐漸降至正常，咽痛、咳嗽等上呼吸道感染癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

2.3 患者教育和隨訪

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是消耗性疾病，飲食應(yīng)以高熱量、高蛋白、高維生素、適量脂肪和鈉鹽攝入為原則，少用辛辣、刺激性佐料，忌煙酒、濃茶、咖啡等；注意避免富含碘的食物如海帶、紫菜、含碘鹽等，以及含碘的藥物如胺碘酮、西地碘含片等；同時(shí)，避免精神刺激和過度疲勞，保持心情舒暢。出院1周后，患者于門診復(fù)查血常規(guī)結(jié)果顯示，WBC 3.71×109/L，NEUT 1.85×109/L，PLT 127×109/L，未訴咽痛、咳嗽、乏力等不適。1個(gè)月后，復(fù)查血常規(guī)結(jié)果顯示，WBC 4.36×109/L，NEUT 2.38×109/L，PLT 144×109/L，提示W(wǎng)BC和PLT恢復(fù)正常，停用升白細(xì)胞藥；復(fù)查肝功能無異常；復(fù)查甲狀腺功能，仍提示T3、T4偏高，TSH低。

3 討論

3.1 甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏致

臨床上常用的抗甲狀腺藥以硫脲類化合物(包括硫氧嘧啶類和咪唑類)為主，咪唑類常用甲巰咪唑，其是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的首選藥物[6]。肝功能異常和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低是甲巰咪唑的主要不良反應(yīng)，粒細(xì)胞缺乏癥是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)[7]。多數(shù)患者的粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生于最初大劑量治療的2～3個(gè)月，或再次用藥的1～2個(gè)月，也可發(fā)生于服藥的任何時(shí)間[3]。該患者服用甲巰咪唑治療，肝功能未見異常，服藥5 d后即出現(xiàn)WBC和NEUT降低，第8日NEUT低至0.48×109/L，如此短時(shí)間內(nèi)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道較少見。甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥可能與免疫反應(yīng)及直接藥物毒性有關(guān)。藥物作為半抗原與敏感抗體內(nèi)白細(xì)胞結(jié)合成抗原，刺激人體產(chǎn)生白細(xì)胞抗體-白細(xì)胞凝集素，重復(fù)給藥時(shí)抗體附著在粒細(xì)胞表面，引起粒細(xì)胞凝集，破壞白細(xì)胞，導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥[8]。藥物選擇性抑制粒細(xì)胞核酸代謝，使粒細(xì)胞成熟障礙，與甲巰咪唑的劑量有關(guān)[5，9]。因此，在用藥前和用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)，在用藥的最初2個(gè)月建議每周監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，早期進(jìn)行干預(yù)。

3.2 甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥的處理

甲巰咪唑引起的WBC降低往往是可逆的，一般經(jīng)升白細(xì)胞藥治療1～4周后WBC恢復(fù)正常，少數(shù)患者治療1周左右WBC恢復(fù)正常[10-11]。粒細(xì)胞缺乏癥患者大多數(shù)經(jīng)停藥，給予注射G-CSF、升白細(xì)胞藥、糖皮質(zhì)激素及抗感染等對(duì)癥治療后均轉(zhuǎn)歸良好。有學(xué)者認(rèn)為，如果NEUT為1.0～1.5×109/L，可暫不停藥，密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)；若NEUT<1.0×109/L，應(yīng)停用抗甲狀腺藥[1-2]。該患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥后立即停藥，繼續(xù)升白細(xì)胞藥治療，WBC、NEUT逐漸升高，出院后1個(gè)月復(fù)查血常規(guī)基本恢復(fù)正常。也有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，兒童患者在甲巰咪唑用藥后僅出現(xiàn)1次粒細(xì)胞缺乏癥，服用鯊肝醇片后，NEUT恢復(fù)正常，在嚴(yán)密的隨訪過程中并未停藥。該患者后續(xù)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的治療可改用131I或手術(shù)方式。

3.3 甲巰咪唑致PLT計(jì)數(shù)降低

抗甲狀腺藥致WBC、NEUT降低的報(bào)道較為多見，而PLT計(jì)數(shù)降低的報(bào)道相對(duì)較少。該患者服用甲巰咪唑后不僅出現(xiàn)WBC、NEUT進(jìn)行性降低，PLT也不斷降低。患者入院時(shí)PLT在正常值范圍內(nèi)但接近低限，可能是甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致血小板壽命縮短，造成患者PLT偏少；服用甲巰咪唑5 d后PLT低于正常值，可能是甲巰咪唑進(jìn)一步加劇了PLT的降低。已有患者服用抗甲狀腺藥出現(xiàn)PLT降低的報(bào)道[13-14]，且其程度與甲巰咪唑用量的多少呈正相關(guān)；PLT降低與服藥時(shí)間有關(guān)，服藥5 d可發(fā)生PLT降低，降低最明顯多見于14 d～4個(gè)月，長者可達(dá)3年。甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴PLT計(jì)數(shù)降低患者經(jīng)用甲巰咪唑治療后，PLT降低更明顯[15]。因此，甲巰咪唑引起的PLT降低亦不容忽視。

綜上所述，臨床藥師參與了該病例的治療過程，對(duì)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)分析，并與醫(yī)師交流、提出相關(guān)建議，避免病情進(jìn)一步惡化，并對(duì)患者進(jìn)行用藥教育、隨訪等。臨床藥師應(yīng)選好切入點(diǎn)，深入臨床進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，評(píng)估治療效果，密切關(guān)注藥品不良反應(yīng)，給予合理的干預(yù)措施，提高患者治療的有效性和安全性。

[1]陶文玉，張瑛，楊曼，等.Graves病合并粒細(xì)胞減少或缺乏136例臨床分析[J].臨床內(nèi)科雜志，2011，28(11)：770-772.

[2]劉超，蔣琳.抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)的再認(rèn)識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(6)：529-532.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(10)：876-882.

[4]楊靖，謝翠松，陳亞軍，等.抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏患者合并感染的臨床特點(diǎn)研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(16)：1844-1845，1849.

[5]Mendes AVA，Sapolnik R，Mendonca N.New guidelines for the clinical management of febrile neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients[J].Pediatria，2007，83(2 Suppl)：S54-S63.

[6]Bahn RS，Burch HB，Cooper DS，et al.Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis：management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocr-inologists[J].Endocr Pract，2011，17(3)：456-520.

[7]王德炳.內(nèi)科學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2012：780.

[8]朱艷，胡玲，張喜婷.甲巰咪唑致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏死亡一例[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(11)：943.

[9]何向前，左秀玲，雷海燕.甲狀腺功能亢進(jìn)癥并白細(xì)胞減少癥121例診治分析[J].醫(yī)藥前沿，2012，2(13)：11-12.

[10] 黃青會(huì).甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥致白細(xì)胞減少10例臨床分析[J].臨床研究，2016，24(1)：99.

[11] 李桂梅.甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥致白細(xì)胞減少12例臨床分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7(11)：33-34.

[12] 毛曉健，馬曉丹，劉麗，等.甲巰咪唑治療379例甲狀腺功能亢進(jìn)兒童的單中心臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2016，32(1)：6-10.

[13] 曲彩紅，朱潔明，宋美華，等.甲巰咪唑引起粒細(xì)胞缺乏癥[J].中國處方藥，2013，11(1)：49-50.

[14] 王曉虹，馬建麗，羅艷，等.甲巰咪唑的嚴(yán)重不良反應(yīng)及處理對(duì)策[J].實(shí)用藥物與臨床，2014，17(12)：1604-1606.

[15] 孟賀利，靳德芬，劉秋萍.抗甲狀腺藥物引起血小板減少200例分析[J].河南診斷與治療雜志，2001，15(4)：247-248.

Pharmaceutical Care for Patients with Agranulocytosis Induced by Short-term Use of Thiamazole

LEI Youying1， YANG Yan2， FU Lianqiang1， MA Yanmin1

(1.Dept.of Pharmacy，the Ninth Hospital of Xi’an，Shaanxi Xi’an 710054，China； 2.Dept.of Pharmacy，Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University，Shaanxi Xi’an 710038，China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for patients with agranulocytosis induced by short-term use of thiamazole, and to summarize the experiences and perspectives. METHODS: To introduce the treatment process of a patient with hyperthyroid heart disease participated by clinical pharmacists; the clinical pharmacists analyzed the agranulocytosis and thrombocytopenia during treatment and put forward rational intervention measures. RESULTS: With the participation of the clinical pharmacists, the neutrophil count of patients were gradually increased, and the patients got better with time. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists play their full part in pharmaceutical care for patients with agranulocytosis induced by short-term use of thiamazole and give early intervention and suitable symptomatic treatment for patients, which improve the effectiveness and safety of drug treatment.

Hyperthyroidism； Thiamazole； Agranulocytosis； Thrombocytopenia； Pharmaceutical care

R97

A

1672-2124(2016)10-1425-03

2016-06-13)

*藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：leiyouying406@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：yanmm18@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.045