125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療直腸癌術(shù)后輔助放療后局部復(fù)發(fā)

楊軒璇，羌偉光，李曉東，趙潔敏，石紅兵，石亮榮

(常州市第一人民醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科，江蘇 常州 213003)

?

125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療直腸癌術(shù)后輔助放療后局部復(fù)發(fā)

楊軒璇，羌偉光，李曉東，趙潔敏，石紅兵，石亮榮

(常州市第一人民醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科，江蘇 常州 213003)

目的 評價(jià)CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合FOLFIRI方案化療二線治療直腸癌術(shù)后輔助放療后局部復(fù)發(fā)的療效和安全性。方法 34例既往有局部放療史的直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者分為2組，對照組僅予FOLFIRI方案化療，研究組予125I放射性粒子植入聯(lián)合FOLFIRI方案化療。術(shù)后每2個(gè)月參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)近期療效，采用壽命表法計(jì)算1、2、3 a生存率，采用log rank法比較亞組生存差異并繪制生存曲線。結(jié)果 對照組有效率為25.0%，研究組為100.0%(P<0.001)。中位局部控制時(shí)間對照組為4個(gè)月，研究組為12個(gè)月(P<0.001)；2組總生存時(shí)間分別為19、36個(gè)月(P=0.0168)。結(jié)論 CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合FOLFIRI方案化療可作為直腸癌術(shù)后輔助放療后局部復(fù)發(fā)的補(bǔ)救治療。

直腸癌；局部復(fù)發(fā)；放療；125I放射性粒子

盡管直腸癌的局部治療取得了很大的進(jìn)步，但局部復(fù)發(fā)仍是臨床上面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。直腸癌患者比結(jié)腸癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，而且75%的局部復(fù)發(fā)腫瘤不適合R0切除。即使是初治達(dá)到完全緩解(CR)，仍有31%的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。局部復(fù)發(fā)的直腸癌預(yù)后很差，而且生活質(zhì)量會(huì)受到明顯影響。因此，改善局部復(fù)發(fā)對直腸癌的局部治療非常重要。但是由于疾病的個(gè)體差異，對于局部復(fù)發(fā)的直腸癌，尤其是已經(jīng)有過直腸局部放療史的患者，尚無最佳的治療策略。本研究針對2008年10月至2015年12月我科收治的34例既往有局部放療史的直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，一線治療進(jìn)展以后，應(yīng)用125I放射性粒子植入聯(lián)合伊立替康、甲酰四氫葉酸、5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案化療作為二線治療，評價(jià)其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 1)直腸癌切除術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)，包括單獨(dú)骶骨盆(陰道、肛門、皮下組織)，骶骨前區(qū)和側(cè)淋巴結(jié)，經(jīng)皮穿刺活檢證實(shí)；2)接受過術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助放療；3)接受過含奧沙利鉑方案化療；3)年齡18～70歲；4)ECOG評分≤2分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；5)重要臟器功能儲(chǔ)備正常(血小板≥70×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1，凝血酶原指數(shù)≥50%，膽紅素<2倍正常值)。

本研究納入2008年10月至2015年12月我院收治的符合入組條件的34例患者，其中12例復(fù)發(fā)位于盆底，11例位于骶前區(qū)，11例為周圍淋巴結(jié)；5例接受過新輔助放療，29例接受過輔助放療。34例患者分為2組，對照組16例，研究組18例。對照組僅給予FORFIRI方案化療，研究組給予125I放射性粒子植入聯(lián)合FORFIRI方案化療。2組患者臨床病理特征見表1。

表1 34例患者的臨床病理特征

1.2 儀器設(shè)備 16排螺旋CT(德國Siemens公司)；放射性粒子植入計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)(珠海和佳醫(yī)療器械有限公司)；18G粒子植入針(日本Nichii公司)，粒子植入槍(寧波君安藥業(yè)科技有限公司)；125I密封籽源(寧波君安藥業(yè)科技有限公司)的主要射線能量27.4 keV，外形為圓柱鈦合金封裝體，長4.5 mm，直徑0.8 mm，粒子衰期59.6 d，半價(jià)層0.025 mm鉛，組織穿透能力1.7 cm，初始吸收劑量率7 cGy·h-1。單個(gè)粒子的放射性活度0.5～0.8 mCi。

1.3 化療方案 化療方案為FORFIRI方案：伊立替康180 mg·m-2靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200 mg·m-2，靜脈滴注，第1、2天；5-氟尿嘧啶400 mg·m-2，靜脈注射，第1、2天；5-氟尿嘧啶1.2 g·m-2，靜脈持續(xù)滴注46 h，每2周進(jìn)行1次。研究組患者在化療前1周行CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入術(shù)。

1.4125I放射性粒子植入術(shù)

1.4.1 治療計(jì)劃 利用TPS計(jì)劃系統(tǒng)對CT圖像進(jìn)行三維重建，計(jì)算腫瘤體積(GTV)，治療靶區(qū)(PTV)定義為GTV外擴(kuò)0.5～1.5 cm，PTV由90%的等劑量曲線覆蓋，周邊匹配劑量為120Gy，粒子與小腸壁距離≥1.0 cm，由此計(jì)算出需植入粒子的數(shù)量與強(qiáng)度。

1.4.2125I放射性粒子植入 術(shù)前24 h患者禁食，術(shù)前12 h服瀉藥清潔腸道，術(shù)前30 min肌肉注射安定10 mg、山莨膽堿10 mg。平靜呼吸下以5 mm的層厚行CT掃描，根據(jù)掃描體表標(biāo)記穿刺點(diǎn)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%利多卡因局部麻醉，平靜呼吸呼氣末囑患者屏氣進(jìn)針穿刺，按分步進(jìn)針法逐步穿刺入腫瘤，穿刺過程多次行CT掃描確認(rèn)針尖方向，防止刺破血管、膽管、胰管等結(jié)構(gòu)。按退針法植入粒子，每退0.5～1.0 cm植入1顆粒子，需植入多行粒子時(shí)，粒子行距為1.5 cm。術(shù)畢立即利用TPS進(jìn)行驗(yàn)證，記錄D90、V100等劑量參數(shù)，必要時(shí)補(bǔ)充治療。

1.5 療效評價(jià)與隨訪 治療前和治療后每2個(gè)月記錄2組腫瘤大小、疼痛情況和并發(fā)癥發(fā)生情況。療效評價(jià)參考RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，完全緩解(CR)：125I放射性粒子完全聚集，未見腫瘤殘留，維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤最長徑之和減少30%，維持4周以上；進(jìn)展(PD)：腫瘤最長經(jīng)之和增加20%；穩(wěn)定(SD)：介于PR與PD之間。局部進(jìn)展被定義為局部出現(xiàn)新病灶或目標(biāo)病灶的直徑增加≥20%。以CR+PR計(jì)算總有效率。125I放射性粒子植入以后每2個(gè)月隨訪1次，包括體格檢查、CT、血清生化和臨床檢查。根據(jù)常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0評估保肛患者的直腸毒性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用壽命表法計(jì)算患者的生存情況，采用log rank檢驗(yàn)比較亞組生存差異并繪制生存曲線，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 對照組CR 0例，PR4例，SD4例，PD8例，總有效率為25.0%；研究組CR2例，PR16例，SD 0例，PD 0例，總有效率為100.0%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.2 生存隨訪1 a局部控制率對照組和研究組分別為0.0%、50.0%。中位局部控制時(shí)間對照組和研究組分別為4、12個(gè)月，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖1)。中位總生存時(shí)間對照組和研究組分別為19、36個(gè)月，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0168，圖2)。

圖1 2組患者局部控制情況比較

圖2 2組患者總生存情況比較

2.3 治療參數(shù) 在研究組中，每例患者植入125I放射性粒子為12～68個(gè)，中位輻射劑量為120Gy，其中5例患者在初次操作后又補(bǔ)種3～6個(gè)。最終，28例(93.3%)達(dá)到了治療計(jì)劃的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后劑量驗(yàn)證：V10090.0%(80.0%～120.0%)，D90105.2%(90.0%～130.5%)。

2.4 毒副反應(yīng)與并發(fā)癥 最常見的Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少以及保肛患者的直腸毒性。中性粒細(xì)胞減少：對照組9例(56.3%)，研究組10例(55.6%)；血小板減少：對照組5例(31.3%)，研究組7例(38.9%)。保肛患者的直腸毒性：對照組1例(6.3%)，研究組4例(22.2%)。未見放射相關(guān)遲發(fā)性Ⅲ、Ⅳ度直腸毒性，例如直腸瘺、穿孔或嚴(yán)重出血發(fā)生。

3 討論

目前，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，常用治療方法是手術(shù)和放療。手術(shù)被認(rèn)為是惟一可治愈的治療手段，但不幸的是直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)往往擴(kuò)散至鄰近的重要結(jié)構(gòu)，如血管和神經(jīng)，因此很難達(dá)到R0切除[2]。近年來，體外放療的應(yīng)用已經(jīng)顯示出積極的臨床效果[3-4]。然而，輔助放療常常導(dǎo)致嚴(yán)重的直腸毒性，甚至終止治療。此外，局部放療后的再復(fù)發(fā)是一個(gè)棘手的臨床問題。

125I放射性粒子植入術(shù)已被應(yīng)用于各種腫瘤。125I放射性粒子植入術(shù)較其他形式放療的優(yōu)勢在于：1)125I放射性粒子植入術(shù)的輻射劑量在短距離內(nèi)衰減，在目標(biāo)部位保持較高的累積劑量(160Gy)；2)125I放射性粒子植入術(shù)持續(xù)作用于腫瘤細(xì)胞靜止期，導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞凋亡[5]；3)減少對鄰近的正常組織的損害；4)可以避免外科手術(shù)或全身麻醉。之前已有一些小樣本研究[5-6]顯示了125I放射性粒子植入術(shù)的功效。125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合FOLFIRI方案化療較單用FOLFIRI方案化療作為二線治療，更能有效延長直腸癌盆腔復(fù)發(fā)患者的局部復(fù)發(fā)和總生存時(shí)間。

125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合FOLFIRI方案化療二線治療有放療史的局部復(fù)發(fā)直腸癌的總有效率為100.0%，這意味著所有患者的復(fù)發(fā)腫瘤都縮小了。有一部分達(dá)到了CR，大約50%的患者局部控制時(shí)間超過1 a，體現(xiàn)了125I放射性粒子植入術(shù)治療直腸癌局部復(fù)發(fā)的強(qiáng)大優(yōu)勢。因此125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合FOLFIRI方案化療不僅僅是姑息治療。研究[7]表明，近距離放療的1 a局部復(fù)發(fā)率為38%～65%，和我們的研究結(jié)果相一致。因此，125I放射性粒子植入術(shù)近距離放療在直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)中是一種有效的選擇。本研究發(fā)現(xiàn)，既往有局部放療史的患者接受125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合化療顯示出特別的優(yōu)勢，總有效率提高，但直腸毒性沒有明顯增加。因此，125I放射性粒子植入術(shù)可以作為局部放療復(fù)發(fā)后的補(bǔ)救治療。

直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者通常生活質(zhì)量差，而且預(yù)后差[8]。如果不治療，中位生存期僅8個(gè)月[9-11]。本研究主要研究患者的局部復(fù)發(fā)情況，因此，我們不排除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。即便如此，我們發(fā)現(xiàn)125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合FOLFIRI方案化療使患者的總生存時(shí)間得到延長。總生存時(shí)間延長的原因可能為：1)疾病無進(jìn)展生存時(shí)間的延長決定于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的局部復(fù)發(fā)時(shí)間；2)疼痛的改善使生活質(zhì)量提高。在既往有輔助放療史的患者中，2組總生存時(shí)間差異明顯，表明125I放射性粒子植入術(shù)對有輔助放療史直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者有效。

既往研究[12-14]表明，術(shù)后放化療患者的Ⅲ度以上急性毒副反應(yīng)的發(fā)生率為16%～40%。本研究的發(fā)生率為22.2%～56.3%，略偏高，但仍相似。所有毒副反應(yīng)都在可控范圍內(nèi)，而且發(fā)生率相對較低，也并不嚴(yán)重，僅為血液學(xué)毒性和直腸毒性。因此我們認(rèn)為125I放射性粒子植入術(shù)是直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者的安全可靠的治療方式。

Kolotas等[15]報(bào)道，CT引導(dǎo)下間隙高劑量近距離放療治療38例復(fù)發(fā)性直腸癌患者的中位放療后生存期為15個(gè)月，包括6例PR、28例SD和4例PD。34例疼痛緩解(89.5%)，緩解的中位持續(xù)時(shí)間是5個(gè)月。只有1例8個(gè)月出現(xiàn)瘺。

精確描述靶區(qū)能使腫瘤組織輻射劑量最大化且非瘤組織輻射劑量最小化[16-17]。MRI通常被認(rèn)為是直腸癌分期黃金標(biāo)準(zhǔn)[17]。MRI顯示了CT的很多局限性，例如通過腸壁侵入組織的深度、腫瘤侵犯腸系膜及周邊組織的范圍，這些都是復(fù)發(fā)的高危區(qū)[18-19]。在這項(xiàng)研究中，我們使用CT而不是MRI掃描來制定治療計(jì)劃和評估療效，因?yàn)槲覀兊募夹g(shù)是基于CT引導(dǎo)的。這在定義目標(biāo)靶區(qū)時(shí)可能會(huì)有一些不確定性。在未來的研究中，可以比較MRI與CT的等效性。

總之，125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合FOLFIRI方案化療能延長有放療史的局部復(fù)發(fā)性直腸癌患者的局部復(fù)發(fā)，創(chuàng)傷輕，毒副反應(yīng)可耐受。極大的提高了有局部放療史和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的總生存時(shí)間。療效和安全性還有待大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

[1] Habr-Gama A,Gama-Rodrigues J,S?o Juli?o GP,et al.Local recurrence after complete clinical response and watch and wait in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation: impact of salvage therapy on local disease control[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014,88(4):822-828.

[2] Pacelli F,Tortorelli AP,Rosa F,et al.Locally recurrent rectal cancer: prognostic factors and long-term outcomes of multimodal therapy[J].Ann Surg Oncol,2010,17(1):152-162.

[3] Mohiuddin M,Marks G,Marks J.Long-term results of reirradiation for patients with recurrent rectal carcinoma[J].Cancer,2002,95(5):1144-1150.

[4] Dresen RC,Gosens MJ,Martijn H,et al.Radical resection after IORT-containing multimodality treatment is the most important determinant for outcome in patients treated for locally recurrent rectal cancer[J].Ann Surg Oncol,2008,15(7):1937-1947.

[5] Wang Z,Lu J,Liu L,et al.Clinical application of CT-guided (125)I seed interstitial implantation for local recurrent rectal carcinoma[J].Radiat Oncol,2011,6:138.

[6] Martínez-Monge R,Nag S,Martin EW.125Iodine brachytherapy for colorectal adenocarcinoma recurrent in the pelvis and paraortics[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42(3):545-550.

[7] Wang JJ,Yuan HS,Li JN,et al.CT-guided radioactive seed implantation for recurrent rectal carcinoma after multiple therapy[J].Med Oncol,2010,27(2):421-429.

[8] Guren MG,Undseth C,Rekstad BL,et al.Reirradiation of locally recurrent rectal cancer: a systematic review[J].Radiother Oncol,2014,113(2):151-157.

[9] Pilipshen SJ,Heilweil M,Quan SH,et al.Patterns of pelvic recurrence following definitive resections of rectal cancer[J].Cancer,1984,53(6):1354-1362.

[10]McDermott FT,Hughes ES,Pihl E,et al.Local recurrence after potentially curative resection for rectal cancer in a series of 1008 patients[J].Br J Surg,1985,72(1):34-37.

[11]McCall JL,Cox MR,Wattchow DA.Analysis of local recurrence rates after surgery alone for rectal cancer[J].Int J Colorectal Dis,1995,10(3):126-132.

[12]Roh MS,Colangelo LH,O'Connell MJ,et al.Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03[J].J Clin Oncol,2009,27(31):5124-5130.

[13]Sauer R,Becker H,Hohenberger W,et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer[J].N Engl J Med,2004,351(17):1731-1740.

[14]Kim DY,Jung KH,Kim TH,et al.Comparison of 5-fluorouracil/leucovorin and capecitabine in preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(2):378-384.

[15]Kolotas C,R?ddiger S,Strassmann G,et al.Palliative interstitial HDR brachytherapy for recurrent rectal cancer.Implantation techniques and results[J].Strahlenther Onkol,2003,179(7):458-463.

[17]Mercury Study Group.Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observational study[J].BMJ,2006,333(7572):779.

[18]Roels S,Duthoy W,Haustermans K,et al.Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(4):1129-1142.

[19]Khoo VS,Joon DL.New developments in MRI for target volume delineation in radiotherapy[J].Br J Radiol,2006,79 Spec No 1:S2-S15.

125I-seed Implantation plus Chemotherapy for Locally Recurrent Rectal Cancer with Adjuvant Radiotherapy

Yang Xuanxuan,Qiang Weiguang,Li Xiaodong,Zhao Jiemin,Shi Hongbing,Shi Liangrong

(DepartmentofOncology,theFirstPeople’sHospitalofChangzhou,Changzhou213003,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of CT guided125I-seed implantation plus FOLFIRI regimen chemotherapyas second-line treatment for locally recurrent rectal cancerwith adjuvant radiotherapy.Methods Thirty-four patients with locally recurrent rectal cancer were divided intotwo groups.The patients in the control group received the FOLFIRI regimen alone,and the patients in the study group received the125I-seed implantation plus FOLFIRI regimen.The short-term effect was evaluated by using RECIST criteria every two months after treatment.The 1-,2- and 3-year survival rates were estimated by using the life table method.Log rank method was used to test the difference of survival in subgroup.Results The overall response rate in the control group was 25.0%,and was 100.0% in the study group (P<0.001).The local control time in the control group was 4 months and was 12 months in the study group; the overall survival time in the control group was 19 months,and was 36 months in the study group (P<0.001).Conclusion CT-guided125I seed implantation plus FOLFIRI regimen chemotherapy can be a salvage therapy for locally recurrent rectal cancer with adjuvant radiotherapy.

rectal cancer; locally recurrence; radiotherapy;125I-seed

楊軒璇(1981-)，女，博士在讀，主治醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究。E-mail:39955585@qq.com

石亮榮(1977-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤微創(chuàng)治療研究。E-mail:shiliangr@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.008

R735.3+7；R730.58

A

1673-5412(2016)05-0396-04

2016-06-20)