高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療不同類型卵巢上皮性癌的臨床隊(duì)列研究

王曉瓊，辛敏潔，張菊新

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450003)

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高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療不同類型卵巢上皮性癌的臨床隊(duì)列研究

王曉瓊，辛敏潔，張菊新

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450003)

目的 觀察滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療(HIPEC)聯(lián)合靜脈化療(IC)治療不同類型卵巢上皮性癌的臨床療效及化療毒副反應(yīng)。方法 行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的184例卵巢上皮性癌患者隨機(jī)分為2組，其中試驗(yàn)組106例(脫落4例)給予高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC聯(lián)合IC，對照組78例(脫落3例)給予IC。結(jié)果 漿液性癌患者中，試驗(yàn)組與對照組術(shù)后3、6個(gè)月CA125及CA199降至正常率，腹水治療有效率，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況(胃腸道反應(yīng)除外)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。黏液性及其他病理類型卵巢上皮性癌中，試驗(yàn)組與對照組術(shù)后3、6個(gè)月CA125降至正常率，腹水治療有效率，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；CA199降至正常比例、化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC聯(lián)合IC治療卵巢上皮性癌安全、有效，能夠明顯控制惡性腹水，降低短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

卵巢上皮性癌；腹腔熱灌注化療；靜脈化療；CA125；CA199；腹水

卵巢癌發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，但由于其發(fā)病隱匿，早期病變不易發(fā)現(xiàn)，晚期病例也缺乏有效的治療手段，因此致死率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤首位，成為嚴(yán)重威脅婦女生命健康的主要腫瘤[1-2]。卵巢上皮性癌占原發(fā)性卵巢癌的85%～90%，因此，如何在發(fā)現(xiàn)卵巢上皮性癌后盡可能延長患者生存時(shí)間成為亟待解決的首要問題。而本文所述高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)利用高溫、化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，高溫與化療藥物的協(xié)同作用及灌注液對游離腫瘤細(xì)胞的沖洗作用，可減少腫瘤復(fù)發(fā)及種植轉(zhuǎn)移。本文就滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC聯(lián)合靜脈化療(intravenous chemotherapy,IC)對不同類型卵巢上皮性癌的臨床療效、短期復(fù)發(fā)率及化療毒副反應(yīng)進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1．1 研究對象 選取2012年11月至2014年11月鄭州大學(xué)人民醫(yī)院收治的，已行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并經(jīng)術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)的184例卵巢上皮性癌患者，按術(shù)后有無行高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組106例(脫落4例)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后行高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC聯(lián)合IC：年齡(53.21±10.54)歲。除隨訪脫落的4例之外，余102例按2014年FIGO分期，Ⅱb2期10例，Ⅲa期15例，Ⅲb期60例，Ⅲc期17例；按組織學(xué)分型，漿液性癌72例，黏液性癌15例，其他病理類型卵巢上皮性癌15例。對照組78例(脫落3例)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后行IC：年齡(54.12±10.38)歲。除隨訪脫落3例之外，余75例按2014年FIGO分期，Ⅱb2期9例，Ⅲa期11例，Ⅲb期44例，Ⅲc期11例；按組織學(xué)分型，漿液性癌51例，黏液性癌13例，其他病理類型卵巢上皮性癌11例。2組患者年齡、FIGO分期、組織學(xué)分型等基本資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 2組患者均已行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(殘留腫瘤<1 cm)，其中試驗(yàn)組術(shù)中放置4根熱灌注管。2組患者化療過程中均給予保肝、護(hù)胃及增強(qiáng)免疫力等對癥支持治療。

1.2.1 試驗(yàn)組 給予高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC聯(lián)合IC。分別于術(shù)后第1、3、5天使用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)給予高精度持續(xù)HIPEC，將順鉑加入3 000 mL生理鹽水恒溫循環(huán)灌注 60 min，灌注液溫度維持在43 ℃，灌注速度400 mL·min-1，每次HIPEC結(jié)束后均保留1 000 mL灌注液并夾閉4根灌注管。術(shù)后第1、3、5天高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC時(shí)分別加入順鉑90 mg、60 mg、60 mg，第3次HIPEC后經(jīng)腹腔熱灌注管注入順鉑60 mg，保留24 h后引流出體外。灌注過程中需密切監(jiān)測患者生命體征。術(shù)后第7天開始行“紫杉醇135～175 mg·m-2+奧沙利鉑130 mg·m-2”方案IC，每21天1次，共6次。

1.2.2 對照組 術(shù)后第7天開始行“紫杉醇135～175 mg·m-2+奧沙利鉑130 mg·m-2”方案靜脈化療，每21 d 1次，共6次。

1.3 研究指標(biāo) 術(shù)前及每次IC前均留置空腹靜脈血液標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光法檢測CA125、CA199(CA125>35 u·mL-1、CA199>27 u·mL-1為異常)評價(jià)療效。盆腹腔彩超、CT、MRI等影像學(xué)方法檢測腹水及腹盆部包塊，每次高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC及IC前后行血常規(guī)、肝功能、腎功能、十二導(dǎo)聯(lián)心電圖等相關(guān)檢查了解化療毒副反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況。

1.4 結(jié)果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)術(shù)后不同時(shí)間內(nèi)腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199下降至正常所占比例判定治療有效性；按照WHO標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)腹水治療有效性，CR：腹水完全消失且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；PR：腹水下降一個(gè)級別，如從中量減到少量或從大量減到中量，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；MR：腹水在同一個(gè)級別內(nèi)下降，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；SD：腹水未見明顯增加或減少，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；PD：腹水比治療前增加。以CR+PR+MR計(jì)算有效率。

1.4.2 復(fù)發(fā)率 全部化療結(jié)束后對2組患者進(jìn)行隨訪6個(gè)月，第6次化療后對2組患者進(jìn)行隨訪6個(gè)月，根據(jù)第3版《中華婦產(chǎn)科學(xué)》復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷依據(jù)，隨訪期間出現(xiàn)以下情況者，均視為復(fù)發(fā)：1)腹脹、腹部不適、腸梗阻、便血、腎盂積水、血尿等自覺癥狀；2)腹部膨脹、腸脹氣、體格檢查捫及腹部包塊等客觀體征；3)腫瘤標(biāo)志物血清CA125下降后升高或持續(xù)升高；4)彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腹盆腔異常包塊或腹水量增加。

1.4.3 化療毒副反應(yīng)判定 依據(jù)WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)劃分為0～Ⅳ度。其中Ⅱ度及以上需對癥處理。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)血清CA125降至正常率比較 試驗(yàn)組術(shù)前CA125升高情況：漿液性63例(87.50%)，黏液性11例(73.33%)，其他類型卵巢上皮性癌10例(66.67%)；對照組術(shù)前CA125升高情況：漿液性癌44例(86.27%)，黏液性癌10例(76.92%)，其他卵巢上皮性癌10例(90.91%)。2組患者術(shù)前CA125升高率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查血清CA125，試驗(yàn)組下降至正常率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)血清CA125降至正常率比較 n(%)

2.2 2 組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)血清CA199降至正常率比較 試驗(yàn)組術(shù)前CA199升高情況：漿液性癌28例(38.89%)，黏液性癌5例(33.33%)，其他卵巢上皮性癌6例(40.00%)；對照組術(shù)前CA199升高情況：漿液性癌22例(43.14%)，黏液性癌6例(46.15%)，其他卵巢上皮性癌5例(45.45%)。2組患者術(shù)前CA199升高率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。漿液性癌患者中，2組患者術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)查CA199，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；黏液性癌及其他卵巢上皮性癌中，2組患者術(shù)后3、6個(gè)月復(fù)查CA199，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組患者術(shù)后3、6個(gè)月內(nèi)CA199下降至正常率比較 n(%)

2.3 2組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)腹水治療有效率比較 試驗(yàn)組術(shù)前腹水情況：漿液性癌58例(80.56%)，黏液性癌12例(80.00%)，其他卵巢上皮性癌13例(86.67%)；對照組術(shù)前腹水情況：漿液性癌39例(76.47%)，黏液性癌11例(84.62%)，其他卵巢上皮性癌8例(72.73%)。2組患者術(shù)前有腹水患者所占比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查，腹水治療有效率試驗(yàn)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)腹水治療有效率比較 n(%)

2.4 2組患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較 2組患者第6次化療后隨訪6個(gè)月，通過復(fù)查腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199，彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查，短期復(fù)發(fā)率試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 2組患者化療過程中需對癥處理的Ⅱ度及以上毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。

表4 2組患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較 n(%)

表5 2組患者化療過程中需對癥處理的Ⅱ度及以上化療毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 n

3 討論

目前，高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC受到國內(nèi)外越來越多學(xué)者的關(guān)注，在2014年，《腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議》更是將滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC治療策略作為卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移癌的推薦治療方案。本研究根據(jù)不同病理類型卵巢上皮性癌的發(fā)病率粗略的將試驗(yàn)組與對照組的卵巢上皮性癌患者再分為漿液性癌、黏液性癌和其他卵巢上皮性癌，觀察不同類型卵巢上皮性癌在滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后行高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC聯(lián)合IC與單純IC的臨床療效、化療毒副反應(yīng)及短期復(fù)發(fā)率。

高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC是將化療藥物與大量灌注液混合加熱后，持續(xù)循環(huán)恒溫灌注入患者腹腔內(nèi),并維持一定的時(shí)間，通過大容量灌注機(jī)械沖刷作用和熱化療的協(xié)同作用有效殺滅和清除腹腔內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶。其作用機(jī)制主要是：1)熱效應(yīng)：可以導(dǎo)致瘤灶內(nèi)微血管栓塞，使腫瘤細(xì)胞變性、壞死；破壞細(xì)胞的自穩(wěn)機(jī)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；使腫瘤細(xì)胞蛋白變性、干擾其蛋白質(zhì)、DNA、RNA等的合成[3]；2)熱效應(yīng)與化學(xué)藥物的協(xié)同作用，在43 ℃時(shí)可明顯增加化療藥物的滲透性，增加藥物的滲透深度[4]；3)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，加熱后可以使腫瘤細(xì)胞合成熱休克蛋白，能使機(jī)體對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致局部或遠(yuǎn)處病灶的消亡[5]；4)大容量循環(huán)灌注液的機(jī)械沖洗作用，可以清除腹腔內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶。關(guān)于415例晚期卵巢癌患者Ⅲ期臨床研究表明，HIPEC聯(lián)合IC者中位生存期是65.6個(gè)月，而單純IC者為49.7個(gè)月[2]，美國國立癌癥研究所建議對這類患者采用HIPEC聯(lián)合IC。

卵巢癌患者血清CA125水平明顯升高，化療和手術(shù)有效者其血清CA125水平很快下降。若有復(fù)發(fā)時(shí)，CA125升高可先于臨床癥狀之前。周慧梅等[6]的COX模型分析結(jié)果顯示，CA125下降與卵巢癌預(yù)后明顯相關(guān)。本研究中術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查血清CA125，試驗(yàn)組下降至正常率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，表明腹腔熱灌注化療能夠顯著提高不同類型卵巢癌的臨床療效。而CA199是一種類糖脂，亦稱胃腸癌相關(guān)抗原，胃癌伴轉(zhuǎn)移和胰腺癌 CA199增高尤為明顯，但在晚期卵巢癌患者中也可有不同程度的升高。本研究漿液性卵巢癌患者中，2組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查CA199，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；黏液性卵巢癌及其他卵巢上皮性癌中，2組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查CA199，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。出現(xiàn)此結(jié)果可能是CA199與卵巢癌相關(guān)性較小，不能準(zhǔn)確評價(jià)卵巢癌預(yù)后效果；也可能是樣本量較小，尚需大樣本量研究證實(shí)。惡性腹水是晚期卵巢癌常見的并發(fā)癥，而有效控制腹水的增長可明顯改善卵巢癌患者的生活質(zhì)量，延長生存期，對晚期卵巢癌的治療有重要意義[7]。本研究中術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查，腹水治療有效率試驗(yàn)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。26例Ⅲ～Ⅳ期卵巢上皮癌患者腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后灌注液加順鉑40 mg·L-1+阿霉素15 mg·L-1進(jìn)行HIPEC 90 min，灌注完成后予以4～6周期的紫杉醇聯(lián)合順鉑方案靜脈化療，證明了HIPEC能推遲卵巢癌的復(fù)發(fā)時(shí)間，降低卵巢癌的復(fù)發(fā)率，提高患者5 a生存率,改善患者生活質(zhì)量[8]。本研究對2組患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，短期復(fù)發(fā)率試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明腹腔熱灌注化療可以明顯降低不同病理類型卵巢癌的短期復(fù)發(fā)率。本組試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)除胃腸道反應(yīng)外，2組患者化療過程中骨髓抑制、脫發(fā)等毒副反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，可以說明腹腔熱灌注雖增大了腹腔化療藥物濃度，卻不會(huì)增加骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等化療毒副反應(yīng)發(fā)生率，較為安全、可靠?？赡苁且?yàn)楦鼓?血漿屏障可調(diào)節(jié)化療藥物在腹腔及血液中的比例，提高腹盆腔化療藥物濃度，延緩化療藥物的清除，減輕化療毒副反應(yīng)。

綜上所述，高精度持續(xù)循環(huán)HIPEC聯(lián)合IC安全、有效，在不同組織學(xué)類型的卵巢上皮性癌患者中，均能夠顯著提高其臨床療效，明顯控制惡性腹水，降低短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社:2014:2317-2318.

[2] Deborah K,Armstrong DK,Bundy B,et al.Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer[J].N Engl J Med,2006,354(1):34-43.

[3] Jacquet P,Averbach A,Stuart OA,et al.Hyperthermic intraperitoneal doxorubicin: pharmacokinetics,metabolism,and tissue distribution in a rat model[J].Cancer Chemother Pharmacol,1998,41(2):147-154.

[4] Ihemelandu CU,Shen P,Stewart JH,et al.Management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer[J].Semin 0ncol,20ll,38(4):568-575.

[5] Pelz JO,Vetterlein M,Grimmig T,et a1.Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis: role of heat shock proteins and dissecting effects of hyperthermia[J].Ann Surg Oncol,2013,20(4):1105-1113.

[6] 周慧梅,黃惠芳,潘凌亞.血清CA125值的變化對判斷上皮性卵巢癌療效及預(yù)后的臨床研究[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2008,24(3):204-206.

[7] 何永濤,巴明臣,崔書中,等.腹腔鏡輔助持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療惡性腹水的可行性探討[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2009,15(16):42-45.

[8] Deraco M,Kusamura S,Virzì S,et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy as upfront therapy for advanced epithelial ovarian cancer: Multi-institutional phase-Ⅱ trial[J].Gynecol Oncol,2011,122(2):215-220.

Clinical study of High Precision Continuous Circulating Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Combined with Intravenous Chemotherapy in the Treatment of Different Types of Epithelial Ovarian Cancer

Wang Xiaoqiong,Xin Minjie,Zhang Juxin

(DepartmentofObstetricsandGynecology,thePeople’sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

Objective To observe the therapeutic efficacy and chemotherapy toxicities of high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) combined with intravenous chemotherapy (IC) in the treatment of different types of epithelial ovarian cancer.Methods The 184 patients with epithelial ovarian cancer received the cytoreductive surgery,106 patients(4 patients lost ) of the experiment observation group received HIPEC combined with IC,78 patients(3 patients lost) of the control group received IC.Results In the serous ovarian cancer,the proportion of CA125 and CA199 in the two groups both fall to normal at three months and six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the treatment efficiency of ascites had a relatively statistical significance at three months and six months after the operation (P<0.05); the recurrence rate with six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the toxicity incidences had no statistical significance relatively (P>0.05).In the mucinous ovarian cancer and the other pathology types,the proportion of CA125 in the two groups both fall to normal at three months and six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the proportion of CA199 falls to normal had no statistical significance relatively (P>0.05); the treatment efficiency of ascites had a relatively statistical significance at three months and six months after the operation (P<0.05); the recurrence rate with six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the toxicity incidences had no statistical significance relatively (P>0.05).Conclusion High precision continuous circulating HIPEC combined with IC is safe and effective for different types of epithelial ovarian cancer,can control malignant ascites of ovarian cancer obviously,and reduce short-term recurrence rate.

epithelial ovarian cancer; high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; intravenous chemotherapy; CA125; CA199; ascites

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號：132102310062)

王曉瓊(1989-)，女，碩士，主要從事婦科腫瘤研究與臨床治療工作。E-mail：wxq19890117 @126.com

張菊新(1955-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事婦科腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：zjx1106@tom.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.005

R737.31；R730.53

A

1673-5412(2016)05-0384-05

2016-03-13)