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    控制體重對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征患者的療效觀察

    2016-12-03 01:34:06彭真張全王麗娥鄒淑花
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2016年11期
    關(guān)鍵詞:雄激素葡萄糖卵巢

    彭真,張全,王麗娥,鄒淑花

    (青島市婦女兒童醫(yī)院生殖中心,青島 266000)

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    控制體重對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征患者的療效觀察

    彭真,張全,王麗娥,鄒淑花*

    (青島市婦女兒童醫(yī)院生殖中心,青島 266000)

    目的 探討肥胖型多囊卵巢綜合征(PCOS)患者控制體重的療效。 方法 選擇BMI≥25的多囊卵巢綜合征患者122例,隨機(jī)分成二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35對(duì)照組與體重控制實(shí)驗(yàn)組,治療6個(gè)月后觀察兩組體重指數(shù)、內(nèi)分泌代謝指標(biāo)及妊娠結(jié)局。 結(jié)果 (1)對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組治療后代謝指標(biāo)LH、TT、CHO、TG、LDL及FPG、1hPG、GAUC、FINS、HOMA-IR均較治療前顯著下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)實(shí)驗(yàn)組患者BMI[(24.39±2.13)kg/m2]、FINS[(7.94±2.41)mU/L]、1hINS[(93.32±40.32)mU/L]、2hINS[(65.27±32.34)mU/L]、IAUC[(129.69±35.37)mU/L·h]較藥物對(duì)照組[分別為(26.02±2.05)kg/m2、(15.02±2.11)mU/L、(136.32±62.31)mU/L、(99.27±70.34)mU/L、(193.98±98.75)mU/L·h]下降明顯(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)實(shí)驗(yàn)組月經(jīng)恢復(fù)率(75.00% vs.54.72%,P<0.05)及排卵率(64.58% vs.43.40%,P<0.05)優(yōu)于對(duì)照組。 結(jié)論 控制體重能有效改善患者糖脂代謝異常,尤其是胰島素敏感性增加,總療效優(yōu)于復(fù)合藥物治療。

    多囊卵巢綜合征; 胰島素釋放試驗(yàn); 二甲雙胍

    Methods:A total of 122 PCOS patients with BMI≥25 were randomly divided into control group and experimental group.The patients in control group were treated with metformin combined with Diane-35,and the patients in experimental group were treated with weight control.The body mass index(BMI),endocrine & metabolism index and pregnancy outcome after 6 months treatment were observed and compared between the two groups.

    Results:1)The endocrinology index and metabolism index including LH,total testosterone(TT),cholesterol(CHO),triglyceride(TG),Low-density lipoprotein(LDL),fasting plasma glucose(FPG),1 hour postprandial blood glucose(1hPBG),glucose area under curve(GAUC),fasting insulin(FINS),and homeostasis model of assessment for insulin resistence index(HOMA-IR)were significantly decreased after treatment both in the two groups (P<0.05).2) BMI[(24.39±2.13)vs.26.02±2.05)kg/m2],F(xiàn)INS[(7.94±2.41)vs.(15.02±2.11)mU/L],1hINS[(93.32±40.32)vs.(136.32±62.31)mU/L],2hINS[(65.27±32.34)vs.(99.27±70.34)mU/L],IAUC[(129.69±35.37)vs.(193.98±98.75)mU/L·h] in the experiment group were significant lower than those in the control group(P<0.05).3)Menstrual recovery rate(75.00% vs.54.72%)and the ovulation rate(64.58% vs.43.40%)in experimental group were significantly higher than the control group(P<0.05).

    Conclusions:Glucose-lipid metabolic abnormality,especially the increase in insulin sensitivity,is effectively improved by weight control.The effect of weight control is better than combination medicine therapy.

    (JReprodMed2016,25(11):992-997)

    多囊卵巢綜合征(PCOS)婦女常合并肥胖,發(fā)生率高達(dá)PCOS女性的40%~60%,有研究顯示低齡女性肥胖可導(dǎo)致月經(jīng)異常,進(jìn)而促進(jìn)PCOS的發(fā)生發(fā)展,且伴有肥胖的PCOS患者可引起更嚴(yán)重的內(nèi)分泌及代謝紊亂,推測(cè)肥胖與PCOS可能互為因果[1]。許多國(guó)內(nèi)外研究顯示肥胖PCOS患者促排卵敏感性低,IVF治療時(shí)其成熟卵母細(xì)胞數(shù)、受精率及胚胎發(fā)育潛能均低于非肥胖患者,取消周期率、流產(chǎn)率均顯著增加[2],同時(shí)也增加產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率[3],如妊娠期糖尿病、巨大兒[4],可能與肥胖PCOS患者較重的內(nèi)分泌代謝紊亂改變了卵泡內(nèi)微環(huán)境導(dǎo)致了卵泡發(fā)育成熟障礙有關(guān)[5]。現(xiàn)階段,隨著生活條件的改善肥胖患者的比例仍不斷增加。本文為探討肥胖患者能有效改善內(nèi)分泌,恢復(fù)自發(fā)排卵及代謝內(nèi)環(huán)境;對(duì)PCOS肥胖患者進(jìn)行不同干預(yù),觀察控制體重對(duì)肥胖型PCOS患者的療效。

    材料與方法

    一、研究對(duì)象

    選擇 2014 年 3月至 2015年 12 月在本院生殖中心就診的初診肥胖患者(BMI≥25)122例,入選標(biāo)準(zhǔn)符合2003年鹿特丹會(huì)議修正的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)稀發(fā)排卵或不排卵;(2)高雄激素臨床表型或高雄激素血癥;(3)超聲示卵巢多囊樣改變。所有患者均僅為排卵障礙性不孕。排除標(biāo)準(zhǔn):可以改變胰島素敏感性的全身性疾病(如心血管疾病和糖尿病);其它內(nèi)分泌異常,如高泌乳素血癥,甲狀腺功能減退,庫(kù)欣綜合征,先天性腎上腺增生和產(chǎn)生雄激素的腫瘤;近3個(gè)月有服用任何影響內(nèi)分泌及代謝的藥物史;有使用二甲雙胍和達(dá)英-35的禁忌癥;肝腎功不全。年齡22~33歲,均同意接受本研究治療方案。每位參加患者均知情并簽訂相關(guān)知情同意書(shū),此實(shí)驗(yàn)已經(jīng)我院倫理管理委員會(huì)查核批準(zhǔn)。

    二、分組

    按照不同治療方案將同意接受治療的患者按隨機(jī)分配方案隱匿的方法分為2組:對(duì)照組:二甲雙胍及達(dá)英-35聯(lián)合藥物治療(61例),實(shí)驗(yàn)組:自我體重管理(61例),對(duì)每例患者隔2周進(jìn)行依從性及安全性的評(píng)估,治療6個(gè)月后進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)估,治療期間患者無(wú)需避孕,并隨訪(fǎng)半年。所有患者均定期(每3個(gè)月)檢測(cè)肝腎功能。

    三、方法

    1.研究方法:采用自身對(duì)照和隨機(jī)對(duì)照研究。并對(duì)所有患者測(cè)量身高、體重 2次,取平均值,并計(jì)算出體重指數(shù)(BMI)。

    2.生化測(cè)定:抽血時(shí)間為月經(jīng)期3~5 d,或B超下無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡,禁食水8~12 h以上,前日晚清淡飲食,次日早上靜息30 min后采空腹肘靜脈血用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清總睪酮(TT)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)及空腹胰島素(FINS)水平。葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血漿血糖(FPG),血清空腹總膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和游離脂肪酸(FFA)使用日立-7600自生化分析儀測(cè)量。胰島素抵抗指數(shù)(胰島素抵抗評(píng)價(jià)指標(biāo))采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法(HOMA-IR),計(jì)算使用公式:FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/405,并進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)及胰島素釋放試驗(yàn),分別計(jì)算葡萄糖曲線(xiàn)下面積(GAUC)[GAUC=(FPG+2hPG)/2+1hPG]和胰島素曲線(xiàn)下面積(IAUC)[IAUC=(FINS+2hINS)/2+1hINS]。所有指標(biāo)于治療前及治療后6個(gè)月分別進(jìn)行評(píng)估2次。停止治療后隨訪(fǎng)半年觀察患者月經(jīng)恢復(fù)情況及妊娠結(jié)局。

    3.治療方法:對(duì)照組:二甲雙胍腸溶片500 mg,每日3次,餐前服用,同時(shí)于月經(jīng)第3天始給予達(dá)英-35每日1片,每天約在同一時(shí)間服用,共服用21 d,于停藥后行經(jīng)第3天始再次給予口服,共3個(gè)周期。實(shí)驗(yàn)組:實(shí)施自我體重管理模式。在根據(jù)“中國(guó)居民膳食指南”內(nèi)容基礎(chǔ)上向患者發(fā)放低食物血糖生成指數(shù)(GI)表,指導(dǎo)并要求患者制定個(gè)體化三餐食譜,忌甜膩、油炸類(lèi)食物攝入,按照每月減重2.5 kg體重計(jì)算每日供給能量減少557.5 Kcal,再根據(jù)食物含量及共能系數(shù)得出各含量所需克數(shù)。同時(shí)要求患者制定每周科學(xué)運(yùn)動(dòng)計(jì)劃,鼓勵(lì)有節(jié)律性的有氧運(yùn)動(dòng),如慢跑、跳繩、游泳等,運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以心率維持最大心率的50%~70%,每周4~5次,每次至少40 min的持續(xù)鍛煉。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    結(jié) 果

    一、兩組患者基本情況

    同意接受治療的兩組患者均為61例,治療前年齡、臨床特點(diǎn)、生化各項(xiàng)指標(biāo)(BMI、LH、FSH、TT、CHO、TG、HDL、LDL、FFA、FPG、GAUC、FINS、IAUC、HOMA-IR)等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

    治療期間對(duì)照組61例患者中有8例患者因其他自身原因退出并將其計(jì)入失訪(fǎng)病例。實(shí)驗(yàn)組61例患者中有48例在此6個(gè)月期間依從性好,體重呈下降趨勢(shì),11例患者在觀察期間體重?zé)o明顯改變,2例患者失訪(fǎng)。

    二、兩組PCOS患者治療前后的BMI及性激素水平

    治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組減重后BMI較減重前顯著下降,而對(duì)照組治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組治療后性激素LH、TT均較治療前明顯下降,且有顯著性差異(P<0.01),采用獨(dú)立雙樣本t檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)兩組下降程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

    三、兩組PCOS患者治療前后糖脂代謝的變化

    治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),兩組治療后脂代謝指標(biāo)CHO、TG、LDL及糖代謝指標(biāo)FPG、GAUC、FINS、HOMA-IR均較治療前顯著下降(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組減重后HDL、IAUC均較減重前明顯改善,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。采用獨(dú)立雙樣本t檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組FINS及IAUC較對(duì)照組顯著下降,具有顯著性差異(P<0.05)(表3)。

    表1 兩組患者基本情況及各項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較(x-±s)

    表2 兩組患者治療前后BMI及性激素水平的比較(x-±s)

    注:組內(nèi)前后治療對(duì)比,**P<0.01,與對(duì)照組比較,#P<0.05

    表3 兩組患者治療前后血糖及脂代謝各指標(biāo)的比較(x-±s)

    注:組內(nèi)前后治療對(duì)比,*P<0.05 ;**P<0.01;與對(duì)照組比較,#P<0.05

    四、兩組PCOS患者治療前后OGTT及胰島素釋放試驗(yàn)的變化

    兩組治療后FPG、1hPG及FINS均較治療前顯著下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示實(shí)驗(yàn)組能顯著降低糖負(fù)荷后的胰島素的分泌;實(shí)驗(yàn)組治療后FINS、1hINS、2hINS均較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)(圖1)。

    五、兩組PCOS患者臨床治療效果比較

    對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)率、排卵率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率分別為54.72% vs.75.00%、43.40% vs.64.58%、16.98% vs.27.08%、5.66% vs.4.16%,采用χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的月經(jīng)恢復(fù)率及排卵率顯著高于對(duì)照組,具有顯著性差異(P<0.05),而臨床妊娠率及流產(chǎn)率無(wú)顯著差異(P>0.05)(圖2)。

    A:實(shí)驗(yàn)組減重前、后血糖值比較;B:對(duì)照組治療前、后血糖值比較;C:實(shí)驗(yàn)組減重前、后胰島素比較;D:對(duì)照組治療前、后胰島素比較。組內(nèi)治療前后對(duì)比*P<0.05,**P<0.01圖1 患者治療前后OGTT及胰島素釋放試驗(yàn)變化的比較

    注:治療后兩組間比較*P<0.05圖2 兩組PCOS患者臨床治療效果比較

    討 論

    多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂所致的育齡期女性中以高雄激素表現(xiàn)、排卵異常、中心性肥胖為主要臨床表型的復(fù)雜性疾病。迄今為止,其發(fā)病原因仍未完全清楚。但普遍認(rèn)為,高雄激素血癥(HA)和胰島素抵抗(IR)是該疾病的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ),而肥胖PCOS患者堆積大量的內(nèi)臟脂肪,脂肪細(xì)胞脂解作用增加,其分解的游離脂肪酸含量增多,促進(jìn)肝臟合成葡萄糖、脂酸,降低外周組織對(duì)葡萄糖的利用,促進(jìn)IR,引起高胰島素血癥的發(fā)生[6],同時(shí)脂肪組織分泌的脂肪因子與高胰島素血癥可干擾卵巢及腎上腺甾體類(lèi)激素的產(chǎn)生及代謝,使卵泡膜細(xì)胞主要受LH的影響,進(jìn)而加重HA,卵泡發(fā)育成熟障礙,最終形成無(wú)排卵性不孕[7-8]。因此控制體重進(jìn)而減輕IR、降低雄激素水平是治療PCOS的關(guān)鍵,本研究通過(guò)前瞻性研究觀察藥物及生活方式干預(yù)兩種方法治療肥胖型PCOS患者的療效。

    本研究顯示,兩組肥胖PCOS患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后內(nèi)分泌指標(biāo)LH、TT,脂代謝指標(biāo)CHO、TG、LDL及糖代謝指標(biāo)FPG、FINS、HOMA-IR均較前顯著下降,實(shí)驗(yàn)組患者控制食物總熱量的攝入,使熱量收支呈負(fù)平衡狀態(tài),體重下降,脂肪組織分泌的細(xì)胞因子減少使卵泡膜細(xì)胞不易受LH影響,進(jìn)而雄激素分泌下降,血循環(huán)TT減少,而脂肪組織中絡(luò)氨酸酶活性增加,提高了細(xì)胞內(nèi)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率,使血漿FPG、FINS降低,改善胰島素敏感性[9]。并通過(guò)規(guī)律長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng),肌肉中脂蛋白脂肪酶(LPL)活性增加,導(dǎo)致極低密度脂蛋白(VLDL)中TG水解增多,血LDL、TG濃度下降,而TG的分解與HDL的合成密切關(guān)聯(lián),規(guī)律運(yùn)動(dòng)后肝臟脂肪酶活性降低使肝合成HDL增加[6],改善脂代謝水平,與Mehrabani等[10]研究結(jié)果一致。避孕藥達(dá)英-35所含的環(huán)丙孕酮可抑制雄激素合成酶并抑制內(nèi)源性雄激素與其受體結(jié)合,從而使TT下降,胰島素增敏劑二甲雙胍通過(guò)減少肝糖原異生,加速無(wú)氧酵解,使血中INS減少,抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集,減少血脂在肝細(xì)胞的合成與吸收降低TG,同時(shí)抑制瘦素分泌,降低食欲,使體重輕度下降。兩者聯(lián)合治療可改善內(nèi)分泌及糖脂代謝,與以往研究[11-13]相符。

    相對(duì)藥物治療,通過(guò)生活方式的改變降低體重后發(fā)現(xiàn),排卵率及月經(jīng)恢復(fù)率明顯增加,可能的機(jī)制包括外周組織胰島素敏感性的增加[14]及血抗苗勒管激素(AMH)水平的降低[15]。有研究[16]顯示,肝臟IR時(shí)表現(xiàn)為空腹血糖升高,而周?chē)M織IR時(shí)表現(xiàn)為糖負(fù)荷后血糖異常,本研究顯示,糖負(fù)荷后胰島素的分泌經(jīng)過(guò)生活方式改善顯著下降,而藥物治療后改善不明顯,提示體重下降可明顯降低外周循環(huán)中胰島素(INS)的水平,而二甲雙胍只是提高了葡萄糖介導(dǎo)的葡萄糖消耗(Sg),或葡萄糖利用率,以及對(duì)葡萄糖增加的胰島素反應(yīng)(AIRg),通過(guò)抑制線(xiàn)粒體呼吸復(fù)合物I減少肝糖輸出或降低環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生減少肝胰高血糖素依賴(lài)葡萄糖輸出來(lái)改善空腹血糖,而非改變胰島素敏感性[17],不影響胰島素分泌,進(jìn)行規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可增加脂肪組織中TG的分解,其釋放的游離脂肪酸被骨骼肌利用,血循環(huán)FFA下降,促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用,改善胰島素敏感性,使糖負(fù)荷后胰島素分泌降低。Tang等[18]認(rèn)為二甲雙胍不影響循環(huán)中的胰島素水平,本研究結(jié)果與其一致。Rajagopal 等[19]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可改善BMI,而HOMA-IR無(wú)改善,解釋為IR的細(xì)胞機(jī)制為與2型糖尿病和肥胖胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的不同。

    對(duì)于肥胖型或近期體重增加明顯的PCOS患者,通過(guò)各種方式降低體重是治療不孕及不良妊娠的首選方法。由于本研究?jī)H限于青島市周邊肥胖PCOS患者,樣本量較小,隨訪(fǎng)時(shí)間有限,試驗(yàn)期結(jié)束后不能繼續(xù)堅(jiān)持自我體重控制,控制體重的長(zhǎng)期療效不能有效評(píng)價(jià),因此需要給予患者更多的關(guān)注,對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥如子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病等長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步研究。

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    [編輯:谷炤]

    Effect of weight controlon obesity patients with polycystic ovary syndrome

    PENG Zhen,ZHANG Quan,WANG Li-e,ZOU Shu-hua*

    ReproductivecenterofQingdaowomenandchildrenhospital,Qingdao266000

    Objective:To study the clinical effect of weight control on obesity patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).

    Polycystic ovary syndrome; Insulin releasing test; Metformin

    10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.008

    2016-04-08;

    2016-05-31

    彭真,女,山東菏澤人,碩士,生殖內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè).(*

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