PCOS不孕患者行新鮮與冷凍周期胚胎移植的妊娠結(jié)局比較

高婷婷，賀曉，張亨德，陳書強(qiáng)，李博，王曉紅

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科 生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

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PCOS不孕患者行新鮮與冷凍周期胚胎移植的妊娠結(jié)局比較

高婷婷，賀曉，張亨德，陳書強(qiáng)，李博，王曉紅*

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科 生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

目的 探討多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕女性采用IVF-ET助孕治療中，行冷凍周期和新鮮周期移植胚胎的妊娠結(jié)局。 方法 回顧性分析2010年1月至2014年12月間因單純PCOS不孕于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET助孕、并行冷凍胚胎移植的患者共389個(gè)周期,為PCOS-冷凍周期組；與同期PCOS不孕患者行IVF-ET助孕而移植新鮮胚胎的患者共255個(gè)周期，為對(duì)照組,比較兩組的妊娠結(jié)局及新生兒狀態(tài)。 結(jié)果 PCOS-冷凍周期組的種植率、臨床妊娠率均高于對(duì)照組的種植率和臨床妊娠率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PCOS-冷凍周期組的異位妊娠率顯著低于對(duì)照組的異位妊娠率(P<0.05)；PCOS-冷凍周期組與對(duì)照組的子宮內(nèi)膜厚度、自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、多胎率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PCOS-冷凍周期組與對(duì)照組的單胎足月兒體重、單胎足月低體重兒比率、單胎足月巨大兒比率、單胎早產(chǎn)兒體重、多胎早產(chǎn)兒體重及多胎足月兒體重比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論 PCOS不孕癥采用IVF-ET 助孕治療，冷凍周期移植方案比長(zhǎng)方案促排卵并新鮮周期移植的PCOS患者有更好的妊娠結(jié)局，以及相似的新生兒結(jié)局。

多囊卵巢綜合征； 不孕； 體外受精-胚胎移植技術(shù)； 冷凍周期； 妊娠結(jié)局

Methods：The data of the patients with PCOS including 389 frozen-embryo transfer cycles(FET group)and 255 fresh-embryo transfer cycles(control group)in the Assisted Reproduction Center of Tangdu hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed.The pregnancy outcome and neonatal outcome were compared between the two groups.

Results：The implantation rate(44.34% vs.22.71%)，clinical pregnancy(65.55% vs.38.82%)in FET group were significantly higher than those in control group(P<0.05).The ectopic pregnancy rate(1.57% vs.16.16%)in FET group was significantly lower than that in control group(P<0.05).The endometrial thickness，spontaneous abortion rate，preterm birth rate，multiplet rate，birth-weight in full-term singleton，ratio of low birth-weight in full-term singletons，ratio of macrosomia in full-term singleton，birth-weight in premature singleton，birth-weight in premature multiplets，birth-weight in full-term multiplets were not significantly different between two groups(P>0.05).

Conclusions：Frozen-embryo transfer has better pregnancy outcome and similar neonatal outcome compared with fresh-embryo transfer in PCOS patients.

(JReprodMed2016，25(11)：973-976)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見(jiàn)的復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常綜合征。世界范圍內(nèi)，育齡期女性的發(fā)病率高達(dá)5%～10%[1]，其中約30%～60%的PCOS女性出現(xiàn)排卵障礙性不孕，是無(wú)排卵性不孕的最主要病因[2]；50%的PCOS女性會(huì)反復(fù)自然流產(chǎn)[3]；即使通過(guò)IVF-ET助孕，不良的妊娠結(jié)局比例也明顯增高[4-5]。近年來(lái)研究顯示：導(dǎo)致這種生殖能力降低的主要原因之一是由于子宮內(nèi)膜的功能受損[6-7]。由于在IVF-ET技術(shù)助孕治療中，超促排卵并新鮮周期移植術(shù)可加重內(nèi)分泌的異常，而自然周期并冷凍胚胎移植術(shù)可避免這一問(wèn)題，本文著重探討兩種移植方案對(duì)PCOS不孕癥患者的妊娠結(jié)局有無(wú)差異。

資料與方法

一、研究對(duì)象與分組

回顧性分析2010年1月至2014年12月間因單純PCOS不孕于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET治療、并冷凍周期移植的患者，共389個(gè)周期，為PCOS-冷凍周期組，年齡21～38歲；選擇同期因單純PCOS不孕于本中心進(jìn)行IVF-ET治療、長(zhǎng)方案促排卵并新鮮周期移植的患者共255個(gè)周期作為對(duì)照組，年齡20～40歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：受試對(duì)象均符合2003年P(guān)COS的鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其它內(nèi)分泌疾病女性；2)合并有輸卵管積水、子宮內(nèi)膜病變、子宮肌瘤、卵巢囊腫、男方少弱精等其它影響妊娠結(jié)局因素的女性；3)家族遺傳病史。

二、研究方法

對(duì)照組的不孕患者于月經(jīng)周期第5天采用達(dá)英-35預(yù)處理，月經(jīng)第18～21天起采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)，即每日皮下注射GnRH-a 0.1 mg×10～14 d，下次月經(jīng)第2～5天監(jiān)測(cè)血清性激素水平及陰道B超，達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后，開(kāi)始給予Gn促排卵，啟動(dòng)劑量一般為100～150 U，并根據(jù)經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)情況及血清激素水平調(diào)整Gn用量。B超監(jiān)測(cè)到約50%～60%以上的卵泡平均直徑≥17 mm時(shí)，停用Gn，并注射HCG 5 000 U。注射HCG后36 h行經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下卵泡穿刺術(shù)，常規(guī)體外受精后行第3天卵裂期胚胎移植術(shù)，并給予常規(guī)黃體支持。胚胎移植后15 d血HCG陽(yáng)性確定妊娠，胚胎移植術(shù)后28～30 d行經(jīng)陰道B超檢查了解胚胎宮內(nèi)情況。

PCOS-冷凍周期組的不孕患者于月經(jīng)周期第5天采用達(dá)英-35預(yù)處理一個(gè)月經(jīng)周期，后采用微刺激周期或激素替代周期，于月經(jīng)周期第10天開(kāi)始B超監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度與卵泡大小，分別于排卵后2.5 d(微刺激周期)或黃體轉(zhuǎn)化的第4天(激素替代周期)卵裂期胚胎解凍并移植。移植后14 d血HCG陽(yáng)性確定妊娠，移植后28～30 d經(jīng)陰道B超檢查，宮內(nèi)見(jiàn)孕囊為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、基本資料比較

兩組患者的平均年齡、男方平均年齡、體重指數(shù)、不孕年限比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、妊娠結(jié)局比較

PCOS-冷凍周期組的種植率和臨床妊娠率均高于對(duì)照組，異位妊娠率低于對(duì)照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的子宮內(nèi)膜厚度、自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)率及多胎率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

三、新生兒結(jié)局比較

PCOS-冷凍周期組的新生兒中有86例單胎足月兒，對(duì)照組中有32例單胎足月兒，兩組單胎足月兒體重、單胎足月低體重兒比率及單胎足月巨大兒比率進(jìn)行比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);PCOS-冷凍周期組的新生兒中有10例單胎早產(chǎn)兒、34例多胎早產(chǎn)兒、43例多胎足月兒，對(duì)照組中分別有3例、9例和12例，兩組單胎早產(chǎn)兒體重、多胎早產(chǎn)兒體重、多胎足月兒體重比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表1 兩組患者基本資料比較(x-±s)

表2 兩組妊娠結(jié)局比較 [(x-±s)，%(n)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 兩組新生兒結(jié)局比較 [(x-±s)，%(n)]

注：#Fisher確切概率法

討 論

排卵障礙的PCOS患者存在嚴(yán)重的性激素比例失調(diào)、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高雄激素血癥；持續(xù)性無(wú)排卵使得子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期處于增殖期，缺乏孕激素的抵抗[9]。有研究顯示，PCOS不孕患者的子宮內(nèi)膜雌激素受體缺乏周期性表達(dá)，同時(shí)子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素抵抗而對(duì)雌激素活性增加，使得“種植窗時(shí)期”內(nèi)膜表現(xiàn)為分泌不足[10]；子宮內(nèi)膜雄激素受體的高表達(dá)[11]；PCOS不孕患者的子宮內(nèi)膜下血流顯著降低[12]、子宮動(dòng)脈血流灌注阻力指數(shù)增高[13]；以及反映子宮內(nèi)膜容受性的重要標(biāo)志物如：整合素v3、白介素-6、瘦素、同源框(HOXA-10、HOXA-11)等基因的表達(dá)減少[14]，均使得子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、分化及對(duì)胚胎的粘附能力下降、子宮內(nèi)膜容受性降低、不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增高。

影響IVF-ET治療助孕結(jié)局的主要因素包括兩大類：胚胎的發(fā)育潛能及子宮內(nèi)膜容受性；其中，子宮內(nèi)膜通過(guò)上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的增殖、分化、分泌、凋亡[15]，在月經(jīng)、胚胎植入、妊娠維持、子宮內(nèi)膜的修復(fù)中起到重要作用[6]。李蓉等[16]研究發(fā)現(xiàn)：PCOS不孕患者促排卵治療后著床期子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子，如：MMP9、TIMP1、VEGF、LIF、integrin αV的表達(dá)明顯減弱，影響胚胎粘附、侵入及胎盤血管的形成，導(dǎo)致PCOS患者胚胎著床障礙?？梢?jiàn)，PCOS患者不僅自身存在子宮內(nèi)膜容受性受損，而且在行IVF-ET助孕治療中，促排卵使用的大量性激素類藥物，以及因?yàn)槎鄠€(gè)卵泡發(fā)育引起的體內(nèi)一系列遠(yuǎn)超正常生理的激素水平和蛋白因子的改變，都可能對(duì)子宮內(nèi)膜容受性造成一定的影響。

本研究中，PCOS-冷凍周期組的種植率44.34%、臨床妊娠率65.55%均顯著高于對(duì)照組的種植率22.71%、臨床妊娠率38.82%；異位妊娠率1.57%顯著低于對(duì)照組異位妊娠率16.16%，兩組子宮內(nèi)膜厚度及新生兒結(jié)局無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

一般來(lái)說(shuō)，新鮮周期移植的胚胎質(zhì)量最好，如果未成功妊娠，后續(xù)冷凍周期移植的胚胎質(zhì)量不如新鮮周期的胚胎質(zhì)量；而在本研究中，冷凍周期卻有更高的種植率、臨床妊娠率、更低的異位妊娠率；可見(jiàn)，促排卵引起的過(guò)高激素水平導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的改變可能是新鮮周期移植不良妊娠結(jié)局的主要原因。胚胎著床前子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)受雌、孕激素的調(diào)節(jié)。超排卵周期的雌、孕激素水平顯著高于自然周期，子宮內(nèi)膜容受性必然受到不同程度的影響。然而，這種影響主要存在于接受新鮮周期移植的PCOS不孕患者；而在接受冷凍周期移植的PCOS患者，由于無(wú)過(guò)高的激素水平刺激，在種植率、臨床妊娠率、異位妊娠率3方面有了明顯的改善；子宮內(nèi)膜厚度雖然是評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的簡(jiǎn)便指標(biāo)，但不是預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性的可靠指標(biāo)[17]。

總之，子宮內(nèi)膜容受性在PCOS不孕患者的不良妊娠結(jié)局中扮演了重要角色。目前，我們?nèi)詻](méi)有有效方法改善促排卵治療中的子宮內(nèi)膜容受性；但是，通過(guò)采用冷凍周期移植，避免新鮮周期移植術(shù)中體內(nèi)過(guò)高的性激素水平對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響，可以明顯增加種植率、臨床妊娠率，并減少異位妊娠率，并且對(duì)新生兒結(jié)局無(wú)不良影響。在臨床工作中，我們對(duì) “種植窗”時(shí)機(jī)的把握，還需要更多的探索和實(shí)驗(yàn)；然而，主動(dòng)避免新鮮移植周期，增加冷凍移植周期，對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)卻很容易，對(duì)PCOS不孕患者可能是目前能采用的有效選擇之一。

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[編輯：侯麗]

Comparison of pregnancy outcomes between frozen-embryo transfer and fresh-embryo transfer in PCOS patients

GAO Ting-ting，HE Xiao，ZHANG Heng-de，CHENG Shu-qiang，LI Bo，WANG Xiao-hong*

AssistedReproductionCenterofTangduhospital，F(xiàn)ourthMilitaryMedicalUniversity，Xi’an710038

Objective：To evaluate the pregnancy outcomes between frozen-embryo transfer and fresh-embryo transfer in infertile patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).

Polycystic ovary syndrome； Infertility；IVF-ET； Frozen-embryo transfer; Pregnancy outcomes

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.004

2016-03-29；

2016-05-01

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(No：2012BAI32B0)

高婷婷，女，江蘇省江都市人，碩士研究生，婦產(chǎn)科專業(yè).(*