持續(xù)性異位妊娠

?

·臨床病例討論·

持續(xù)性異位妊娠

持續(xù)性異位妊娠(PEP)是繼發(fā)于輸卵管妊娠保守手術(shù)后的一種并不罕見的并發(fā)癥，為此患者可能面臨重疊用藥，藥物副反應(yīng)增加以及重復(fù)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中應(yīng)重視提高手術(shù)技巧，減少原位殘留；術(shù)后結(jié)合PEP高危因素，有針對(duì)性地予以MTX輔助治療，可顯著減少PEP的發(fā)生；即使PEP發(fā)生，MTX藥物治療也多數(shù)可成功。

持續(xù)性異位妊娠; 手術(shù)治療; 藥物治療; 甲氨喋呤

病例1

鄭××，27歲，G1P0。因“左輸卵管開窗術(shù)后23天，監(jiān)測(cè)β-HCG下降不良”入我院治療，患者平素月經(jīng)規(guī)律，LMP: 2015-3-22。2015-6-24因“停經(jīng)13+3周，陰道出血5 d”于外院就診，查血β-HCG 11 116 U/L，B超提示左盆腔不均質(zhì)回聲團(tuán)，盆底積血，考慮異位妊娠，遂行腹腔鏡下左輸卵管開窗取胚術(shù)，術(shù)中見左輸卵管壺腹部膨大，紫藍(lán)色，無破口，傘端有積血塊，盆腔積血400 ml，切開左輸卵管壺腹部膨大處見妊娠組織及血凝塊。診斷左輸卵管壺腹部妊娠。術(shù)后病理見絨毛組織。術(shù)后第3天血β-HCG 3 099 U/L，遂出院。出院后每周復(fù)查血β-HCG，隨訪至術(shù)后第23天，β-HCG連續(xù)兩周呈升高態(tài)勢(shì)(見圖1)；超聲提示左附件可見一囊性回聲，大小3.2 cm×2.6 cm×2.2 cm，其內(nèi)見分隔，左卵巢與子宮之間1.7 cm×1.5 cm×1.8 cm低回聲團(tuán)?？紤]持續(xù)性異位妊娠，予MTX 80 mg肌肉注射，后期βhCG不降反而持續(xù)升高，一周后再次予MTX 85 mg 肌肉注射治療，此次治療后初期β-HCG下降滿意，而間隔近一個(gè)月后再次上升，β-HCG由最低值651 U/L再次緩慢升高至1 701 U/L，2015-8-25(距末次MTX 41 d)于全麻下行腹腔鏡探查+左卵管切除+盆腔陳舊性機(jī)化組織物取出術(shù)，術(shù)中見左卵管壺腹部可見陳舊性的開窗創(chuàng)面，未見明顯絨毛組織或膨大，術(shù)后病理：(左卵管)見退變絨毛及蛻膜樣組織；卵管顯慢性炎。術(shù)后β-HCG逐漸降至正常。

病例2

張××，35歲，G3P0。因“停經(jīng)43 d，下腹痛伴陰道出血1周余”入院，患者平素月經(jīng)規(guī)律，LMP：2016-4-27。停經(jīng)35 d出現(xiàn)下腹痛，伴有少量陰道出血，持續(xù)時(shí)間短，查β-HCG 612.2 U/L，未予重視，停經(jīng)43 d因陰道出血持續(xù)至我院急診，急診查β-HCG 2 053.6 U/L， 經(jīng)陰道超聲：子宮內(nèi)膜厚1.4 cm，宮腔內(nèi)未見明確孕囊樣回聲，左卵巢旁見不均質(zhì)低回聲，大小4.1 cm×2.0 cm，內(nèi)見小無回聲。當(dāng)日行診刮術(shù)，肉眼未見絨毛組織，診刮次日β-HCG 1 933.6 U/L遂予MTX 75 mg肌肉注射治療，用藥后第4天β-HCG 2 994.7 U/L，考慮藥物治療失敗可能大，知情同意后于2016-6-13在全麻下行腹腔鏡下左側(cè)輸卵管開窗術(shù)+左側(cè)輸卵管系膜囊腫剔除+子宮肌瘤剔除術(shù)+內(nèi)異灶燒灼術(shù)，術(shù)中見：左卵管壺腹部膨大3 cm×2 cm，藍(lán)紫色，傘端可見部分藍(lán)紫色組織物，術(shù)后病理見絨毛組織。術(shù)后連續(xù)3 d β-HCG不降反而逐步升高(見圖2),遂補(bǔ)充MTX 75 mg肌肉注射，此后β-HCG逐漸下降至正常范圍，并有月經(jīng)恢復(fù)。

圖1 鄭×× β-HCG變化表

圖2 張×× β-HCG變化表

病例警示：

一、輸卵管保守手術(shù)發(fā)生持續(xù)性異位妊娠的高危因素

持續(xù)性異位妊娠(persistent ectopic pregnancy, PEP)是指異位妊娠保守性手術(shù)后殘余的滋養(yǎng)細(xì)胞持續(xù)存在并繼續(xù)生長(zhǎng)[1-2]。1977年，Kelly等[3]首次描述了該疾病，1987年，夏威夷學(xué)者[4]將其命名為持續(xù)性異位妊娠，報(bào)告的發(fā)生率為3%～29%[5]。臨床表現(xiàn)為保守性手術(shù)后再次出現(xiàn)腹痛、腹腔內(nèi)出血、嚴(yán)重者仍可危及生命，最主要的特點(diǎn)是β-HCG滴度下降緩慢或上升。

1997年Seifer[5]針對(duì)PEP的綜述，至今仍是國(guó)內(nèi)外教材引用最多的原始文獻(xiàn)，其中指出PEP的高危因素包括停經(jīng)時(shí)間短(<42 d)、妊娠囊直徑小(<2 cm)、血清β-HCG水平高(>3 000 U/L)等，分別提示早期種植的滋養(yǎng)細(xì)胞在輸卵管的種植部位可能分界不清，容易出現(xiàn)分離困難乃至殘余，或滋養(yǎng)細(xì)胞活性高，侵襲性強(qiáng)而容易殘余。本位所述兩例患者，均不存在停經(jīng)時(shí)間短、或妊娠囊小的高危因素，但例1術(shù)前血清β-HCG值高于10 000 U/L，例2存在MTX無效史，均提示高滋養(yǎng)細(xì)胞活性。

近年來的相關(guān)研究在前述基礎(chǔ)上提供了更加具體的指標(biāo)界值和相應(yīng)的診斷效能信息。Kayatas等[6]研究表明當(dāng)妊娠囊直徑<3.35 cm時(shí)PEP發(fā)生率增加，輸卵管壺腹部、峽部、傘部妊娠中保守手術(shù)失敗的概率分別為0.3%、7.1%、25%；Fujishita等[7]發(fā)現(xiàn)當(dāng)β-HCG>10 000 U/L時(shí)，PEP發(fā)生率為100%，Rabischong等[8]研究表明當(dāng)β-HCG>1 980 U/L時(shí)，診斷PEP的靈敏度47%，特異度67%。但是，在每一方面都存在著不支持的結(jié)論[6-11]。

二、手術(shù)細(xì)節(jié)的注意事項(xiàng)

除了上述PEP易發(fā)的高危因素，手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技巧的差異也可能導(dǎo)致PEP的發(fā)生，但缺乏相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)[8,12]。自19世紀(jì)80年代以來，異位妊娠保守手術(shù)方式并無太多變化，從預(yù)防原位殘留的角度而言：①在手術(shù)中建議使用單極高頻電熱針，而非單極剪刀或其他引起更大創(chuàng)面的器械，從而保證更加精細(xì)的操作，減少周圍組織的損傷；②在手術(shù)過程中，手術(shù)切口需超過異位妊娠病灶，達(dá)到輸卵管血腫的近子宮端，研究表明滋養(yǎng)細(xì)胞組織更容易種植于輸卵管近子宮端，且在手術(shù)中易被忽略；③輸卵管切口需要足夠大(10～15 mm)，從而保證滋養(yǎng)細(xì)胞組織順利取出，不建議采用擠壓法(“milking”)，該方法的PEP發(fā)生率更高[8]。從預(yù)防其他部位種植的角度考慮，①手術(shù)中應(yīng)盡量吸凈所有的血凝塊及殘存組織碎片，并充分沖洗腹腔；②減小術(shù)中頭低足高位的角度，盡量避免滋養(yǎng)細(xì)胞種植到上腹腔；③對(duì)于異位妊娠體積較大并行輸卵管切除術(shù)的患者，腹腔鏡手術(shù)時(shí)最好用收集袋取出組織。[1]

三、由PEP引發(fā)的臨床問題

1.輸卵管妊娠的保守性術(shù)式是否有保留價(jià)值？

歐洲異位妊娠手術(shù)研究(European Surgery in Ectopic Pregnancy study，ESEP study)(2013年2月結(jié)束)提示，保守手術(shù)和根治手術(shù)在累積妊娠率上無顯著差異(意向治療分析，intention-to-treat analysis [ITT] 60.7% vs 56.2%，P=0.678；符合方案分析per-protocol analysis [PP] 62.3% vs 56.2%，P=0.492)，但其重復(fù)性異位妊娠率(8% vs 5%; relative risk [RR] 1.6, 95%CI0.8,3.3)和PEP發(fā)生率(7% vs. <1%,RR15.0, 2.0-113.4)增加，故推薦行根治手術(shù)[13]，但這個(gè)結(jié)論不被所有人認(rèn)可，在法國(guó)的大型前瞻性研究中，保守手術(shù)較根治手術(shù)累積妊娠率高9%，對(duì)于>35歲差異更加顯著[14]，故對(duì)于希望保留未來生育能力，尤其是年齡大于35歲、有不孕病史的患者[15]，以及對(duì)側(cè)輸卵管缺如或損傷的患者[16]，保守手術(shù)仍不失為一種合理的選擇。

2.有無可能行預(yù)防性藥物輔助治療，以減少保守性手術(shù)后的PEP風(fēng)險(xiǎn)？

Graczykowski研究證實(shí)，輸卵管妊娠保守手術(shù)后如果常規(guī)使用甲氨喋呤(methotrexate，MTX)1 mg/kg，PEP的發(fā)生率顯著降低(1.9% vs. 14.5%，P<0.05)[17-18]，另外國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)輸卵管保守術(shù)后使用米非司酮[19]、天花粉[20]等也可以降低PEP的發(fā)生。但是保守手術(shù)后常規(guī)使用MTX存在安全性顧慮，Cochrane系統(tǒng)分析表明MTX可以引起無癥狀的肝酶增高，甚至藥物性肝炎(1%)[12]，如果為減少PEP常規(guī)使用MTX，反而增加人群內(nèi)MTX副反應(yīng)的發(fā)生，是個(gè)得不償失的舉措，二是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，這個(gè)問題在國(guó)外可能更受關(guān)注，常規(guī)使用MTX增加了藥物的費(fèi)用，但可能又減少了后期檢測(cè)血β-HCG的相關(guān)費(fèi)用，其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)合理性仍需探究[12]。國(guó)外異位妊娠術(shù)后MTX的使用率平均為5.1%[21]，而國(guó)內(nèi)傾向于將MTX作為保守術(shù)后PEP發(fā)生的補(bǔ)救措施，一般為50 mg/m2單次肌注，通常不做為常規(guī)用藥。也有學(xué)者推薦異位妊娠保守性手術(shù)治療后對(duì)高危人群，24 h內(nèi)預(yù)防性的單次MTX(1 mg/kg)給藥，可減少此PEP的發(fā)生，并縮短隨診時(shí)間[1]。

3.PEP的臨床轉(zhuǎn)歸如何？

關(guān)于PEP的治療預(yù)后，Hoppe等[22]研究顯示19位PEP患者均通過單劑量MTX(50 mg/m2)治愈，未用手術(shù)治療，且通常情況下，在用藥前3 d出現(xiàn)β-HCG的短暫上升，然后出現(xiàn)β-HCG的下降，其中有兩名患者因腹痛入院觀察。劉珠鳳等[23]等對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院1995年至2000年7位PEP的患者的結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，2例最終因?yàn)楫愇蝗焉锇鼔K破裂行腹腔鏡下患側(cè)輸卵管切除，另外5例經(jīng)單次MTX(50 mg/m2)治愈。

[1] 朱蘭, 王含必. 持續(xù)性異位妊娠[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展. 2008，17:410-412.

[2] 朱蘭，王含必. 持續(xù)性異位妊娠[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2009，25:410-412.

[3] Kelly RW, Martin SA, Strickler RC. Delayed hemorrhage in conservative surgery for ectopic pregnancy[J]. Am J Obste Gynecol，1979，133:225-226.

[4] DiMarchi JM, Kosasa TS, Kobara TY,et al. Persistent ectopic pregnancy[J]. Obstet Gynecol,1987,70:555-558.

[5] Seifer DB. Persistent ectopic pregnancy: an argument for heightened vigilance and patient compliance[J]. Fertil Steril,1997,68:402-404.

[6] Kayatas S, Demirci O, Kumru P,et al. Predictive factors for failure of salpingostomy in ectopic pregnancy[J]. J Obstet Gynaecol Res,2014,40:453-458.

[7] Fujishita A, Khan KN, Kitajima M, et al. Re-evaluation of the indication for and limitation of laparoscopic salpingotomy for tubal pregnancy[J]. Eur J Obstet, Gynecol,Reprod Bio,2008,137:210-216.

[8] Rabischong B, Larrain D, Pouly JL, et al.Predicting success of laparoscopic salpingostomy for ectopic pregnancy[J]. Obstet Gynecol,2010,116:701-707.

[9] Suzuki T, Izumi S, Nakamura E, et al. Persistent ectopic pregnancy after laparoscopic salpingotomy: a manageable complication to preserve reproductive tubal function[J]. Tokai J Exp Clin Med,2009,34:112-116.

[10] Milad MP, Klein E, Kazer RR. Preoperative serum hCG level and intraoperative failure of laparoscopic linear salpingostomy for ectopic pregnancy[J]. Obstet Gynecol,1998,92:373-376.

[11] Lund CO, Nilas L, Bangsgaard N, Ottesen B. Persistent ectopic pregnancy after linear salpingotomy: a non-predictable complication to conservative surgery for tubal gestation[J]. Acta Obstet Gynecol Scand,2002,81:1053-1059.

[12] Capmas P, Bouyer J, Fernandez H. Treatment of ectopic pregnancies in 2014: new answers to some old questions[J]. Fertil Steril,2014,101:615-620.

[13] Mol F, van Mello NM, Strandell A, et al. Salpingotomy versus salpingectomy in women with tubal pregnancy (ESEP study): an open-label, multicentre, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2014,383:1483-1489.

[14] de Bennetot M, Rabischong B, Aublet-Cuvelier B, et al. Fertility after tubal ectopic pregnancy: results of a population-based study[J]. Fertil Steril,2012;98:1271-1276.

[15] D’Hooghe T, Tomassetti C. Surgery for ectopic pregnancy: making the right choice[J].Lancet，2014;383:1444-1445.

[16] Farquhar CM. Ectopic pregnancy[J].Lancet，2005;366:583-591.

[17] Graczykowski JW, Mishell DR Jr. Methotrexate prophylaxis for persistent ectopic pregnancy after conservative treatment by salpingostomy[J]. Obstet Gynecol，1997;89:118-122.

[18] Hajenius PJ, Mol F, Mol BW, et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy[J]. Cochrane Database Syst Rev,2007,24:CD000324.

[19] 曹慧蓮, 彭川偉, 鄭建偉. 腹腔鏡下保守性手術(shù)聯(lián)合米非司酮防治輸卵管妊娠后持續(xù)性異位妊娠[J]. 中國(guó)婦幼保健,2010;25:1927-1928.

[20] 曹崇玲. 腹腔鏡術(shù)后肌肉注射天花粉蛋白預(yù)防持續(xù)性異位妊娠72例[J]. 中國(guó)藥業(yè),2014:85-86.

[21] Hoover KW, Tao G, Kent CK. Trends in the diagnosis and treatment of ectopic pregnancy in the United States[J]. Obstet Gynecol,2010,115:495-502.

[22] Hoppe DE, Bekkar BE, Nager CW. Single-dose systemic methotrexate for the treatment of persistent ectopic pregnancy after conservative surgery[J]. Obstet Gynecol,1994,83:51-54.

[23] 劉珠鳳, 孫正怡, 楊佳欣, 等. 持續(xù)性異位妊娠的診斷及治療[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81:1261-1263.

(病例整理：北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科 郭載欣,鄧姍)

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.016