多胺對動物腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用及可能機(jī)制

方婷婷 劉光芒 賈 剛 趙 華 陳小玲 吳彩梅 蔡景義

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物營養(yǎng)研究所，教育部動物抗病營養(yǎng)重點實驗室，成都611130)

?

多胺對動物腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用及可能機(jī)制

方婷婷 劉光芒*賈 剛 趙 華 陳小玲 吳彩梅 蔡景義

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物營養(yǎng)研究所，教育部動物抗病營養(yǎng)重點實驗室，成都611130)

多胺(腐胺、亞精胺、精胺等)是動物體內(nèi)一類具有生物活性的低分子質(zhì)量脂肪族化合物。多胺能調(diào)控動物腸道穩(wěn)態(tài)，參與動物腸道的生長發(fā)育、腸道黏膜屏障、抗氧化和代謝等生理過程。但目前多胺調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)理尚不清晰。本文就多胺對腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用做一綜述，分析了多胺作用的可能機(jī)理，旨在為多胺的進(jìn)一步應(yīng)用提供參考。

多胺；腸道穩(wěn)態(tài)；調(diào)控作用；機(jī)制

腸道穩(wěn)態(tài)(gut homeostasis)是宿主腸道黏膜和免疫屏障、腸道微生物、營養(yǎng)及代謝產(chǎn)物等相互作用所構(gòu)成的動態(tài)平衡狀態(tài)[1]。腸上皮細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡受到胞內(nèi)和胞外諸多因素的調(diào)控，其中就包括多胺。多胺可參與調(diào)控動物機(jī)體內(nèi)的許多生物學(xué)過程，如調(diào)節(jié)DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖分化等[2-3]，尤其是對動物腸道穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。近年來的研究表明，快速增殖發(fā)育的腸細(xì)胞中常常伴隨著多胺含量的增加，多胺對于動物腸道發(fā)育、腸道黏膜屏障、抗氧化和代謝等生理過程具有重要調(diào)控作用。因此，闡明多胺對調(diào)節(jié)動物腸道穩(wěn)態(tài)及其可能機(jī)理的研究有著十分重要的理論和實踐意義。本文就多胺對動物腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)功能作一綜述，旨在為多胺維持腸道穩(wěn)態(tài)及其調(diào)控機(jī)制的研究奠定理論基礎(chǔ)。

1 多胺概述

1.1 多胺的理化性質(zhì)

多胺是動物體內(nèi)重要的多聚陽離子脂肪族胺類，主要包括腐胺(putrescine，PUT)、亞精胺(spermidine，SPD)和精胺(spermine，SPM)[4]。腐胺的化學(xué)名為丁二胺，分子式為H2N(CH2)4NH2，由鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)的作用下脫羧后形成。亞精胺的化學(xué)名為N-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺，分子式H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2，由腐胺和丙胺基結(jié)合而生成。精胺的化學(xué)名為N,N’-雙-3-丙胺基-1,4-雙胺，分子式為H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2，由亞精胺進(jìn)一步與丙胺基結(jié)合而生成。其中，腐胺是機(jī)體內(nèi)最短鏈的多胺，同時也是合成亞精胺和精胺的前體。精胺則是最長鏈的帶有4個正電荷的陽離子脂肪族多胺[4]。

1.2 多胺的生物合成與代謝

多胺廣泛存在于生物體內(nèi)。動物消化道中的多胺不僅可以從母乳和飼糧中獲取[5]，也可以由體內(nèi)微生物以及腸細(xì)胞通過精氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和谷氨酸等氨基酸代謝途徑合成[6]。動物體內(nèi)不斷發(fā)生著多胺的合成與分解代謝，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多胺含量進(jìn)而維持其在體內(nèi)的動態(tài)平衡[6]。多胺的內(nèi)源合成及其穩(wěn)態(tài)的維持受到機(jī)體精密的調(diào)控，機(jī)體中鳥氨酸途徑是多胺合成代謝的唯一途徑[7-8]。動物體內(nèi)的多胺由L-鳥氨酸脫羧而來，鳥氨酸在ODC作用下脫去羧基生成腐胺。腐胺是合成亞精胺和精胺的前體。腐胺在亞精胺合成酶的作用下經(jīng)過丙胺基轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成亞精胺，亞精胺又在亞精胺合成酶的催化下再一次與丙胺基作用最終合成精胺。在合成代謝途徑中，合成亞精胺和精胺所需的丙胺基來自于S-腺苷蛋氨酸在其脫羧酶(S-adenosylmethionine decarboxylase，AdoMetDC)作用下脫羧后的S-腺苷甲硫丙胺。因此，在多胺從頭合成途徑中，ODC是多胺合成的第一限制性酶，AdoMetDC則是關(guān)鍵代謝酶[9-10]。除了合成代謝外，細(xì)胞內(nèi)的多胺含量還與其分解代謝有關(guān)。精胺和亞精胺在精胺/亞精胺乙酰轉(zhuǎn)移酶和多胺氧化酶作用下，逐步逆向分解為腐胺，腐胺在二胺氧化酶的作用下，降解為丁二酸鹽排出體外，從而維持細(xì)胞內(nèi)正常的多胺含量[11]。

2 多胺對動物腸道穩(wěn)態(tài)的作用

腸道黏膜處于連接機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的重要位置，具有消化、吸收、分泌和防御等重要功能。腸道黏膜上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性是執(zhí)行其消化吸收功能的基本保證。多胺特有的分子結(jié)構(gòu)決定了其在促進(jìn)腸道黏膜的生長、發(fā)育、成熟、適應(yīng)內(nèi)環(huán)境以及修復(fù)損傷等方面具有重要作用。多胺可通過促進(jìn)腸道發(fā)育、維持腸道黏膜屏障功能、提高腸道抗氧化和調(diào)整腸道代謝等實現(xiàn)其對腸道穩(wěn)態(tài)的維持作用。

2.1 多胺與腸道發(fā)育

2.1.1 促進(jìn)動物腸道上皮細(xì)胞的增殖分化

腸道作為高等動物營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的主要場所，其黏膜層上的隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)是腸道結(jié)構(gòu)和功能的基本單元。腸道隱窩干細(xì)胞具有強(qiáng)烈的增殖潛能，是成熟上皮細(xì)胞的前身。腸道絨毛上成熟的上皮細(xì)胞就是由隱窩干細(xì)胞不斷增殖、遷移和分化而來。腸道黏膜的生長發(fā)育即取決于腸上皮細(xì)胞的增殖和分化[12]。多胺促進(jìn)腸道生長發(fā)育的重要體現(xiàn)之一就是促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的增殖分化。所有的多胺均能促進(jìn)細(xì)胞的增殖，精胺在低濃度時能顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖，而亞精胺和腐胺則需要較高濃度才能顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖[13]。精胺或亞精胺能通過促進(jìn)腸道形態(tài)的成熟和功能的完善進(jìn)而促進(jìn)腸道的生長。在仔鼠中的研究表明，精胺能顯著增加仔鼠十二指腸和回腸中柱狀細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的數(shù)量[14]，調(diào)控空腸和回腸的絨毛高度、絨毛寬度和隱窩深度[15-17]。同時，在仔豬上的試驗也發(fā)現(xiàn)，精胺能線性提高仔豬小腸重量，十二指腸和空腸黏膜重量，黏膜蛋白質(zhì)、DNA和RNA含量[18]，增加絨毛高度和隱窩深度[19]。另外，飼喂不同時間段的精胺也能顯著提高哺乳仔豬空腸和回腸的絨毛高度、絨毛寬度和絨毛表面積等[20]。這些絨毛的增生和腸黏膜面積的增大使腸道能夠適應(yīng)日益增加的營養(yǎng)供給。

2.1.2 提高動物腸道的消化酶活性

腸黏膜細(xì)胞遷移出隱窩后便逐漸分化，合成具有消化和吸收功能的相關(guān)酶類，如堿性磷酸酶、乳糖酶、蔗糖酶和麥芽糖酶等。乳糖酶是哺乳期腸道的主要消化酶，而蔗糖酶和麥芽糖酶是斷奶后腸道的主要消化酶。小腸刷狀緣酶譜特別是乳糖酶活性的降低、麥芽糖酶和蔗糖酶等活性的增加是哺乳動物斷奶后腸道功能成熟的重要標(biāo)志之一[21]。有學(xué)者研究表明，多胺能顯著提高小鼠腸道中麥芽糖酶和蔗糖酶活性而降低乳糖酶活性[22]。同時，飼喂精胺也能顯著提高哺乳仔豬空腸和回腸中蔗糖酶和麥芽糖酶的活性，顯著降低乳糖酶活性[20]。除二糖酶外，堿性磷酸酶和二胺氧化酶在腸道發(fā)育過程中也具有重要作用。外源性精胺能增加小鼠空腸堿性磷酸酶活性而降低回腸堿性磷酸酶活性[23]。同時，飼喂精胺還能顯著提高哺乳仔豬空腸和回腸中二胺氧化酶活性[20]。外源多胺影響腸道二糖酶、堿性磷酸酶和二胺氧化酶活性的研究表明，多胺能通過調(diào)節(jié)腸道不同的消化酶活性來促進(jìn)腸道的發(fā)育成熟，這對幼齡動物適應(yīng)離乳前后食物成分的巨大差異具有重要的意義。

2.1.3 調(diào)節(jié)腸道發(fā)育的可能途徑

目前，有關(guān)多胺調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞增殖發(fā)育途徑的報道較少，僅發(fā)現(xiàn)多胺可以通過調(diào)節(jié)人抗原R(human antigen R，HuR)和Jun同源家族成員D(Jun homolog gene family member D,JunD)等相關(guān)基因表達(dá)的途徑來促進(jìn)腸道發(fā)育(圖1[24-25])。探討多胺調(diào)節(jié)基因表達(dá)的方式多采用多胺耗竭途徑，在針對多胺合成代謝關(guān)鍵酶的抑制劑中最具代表性的是特異性靶向ODC的抑制劑——二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylornithine，DFMO)，它能通過不可逆的抑制ODC活性、抑制多胺合成而耗竭細(xì)胞內(nèi)多胺。

2.1.3.1 HuR途徑

HuR是基因轉(zhuǎn)錄后的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，對富含U和AU的mRNA具有較大親和力和綁定作用，還可以穩(wěn)定和調(diào)節(jié)mRNA的翻譯[26]。當(dāng)多胺耗竭時，腸道上皮細(xì)胞HuR易位到細(xì)胞質(zhì)，使胞質(zhì)積累的HuR水平顯著提高，但在DFMO處理的同時加入腐胺，胞質(zhì)積累的HuR水平降低[27-28]。同時，HuR能夠通過其3′-非編碼區(qū)或編碼區(qū)綁定核仁磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)和抑癌蛋白53(tumor suppressor protein 53，p53)等的mRNA，從而影響NPM和p53基因的表達(dá)[24,29]。p53基因的表達(dá)與細(xì)胞的生長狀態(tài)密切相關(guān)[3]。DFMO處理腸上皮細(xì)胞IEC-6后，p53基因表達(dá)量顯著增加[30-32]。另外，Zou等[33]發(fā)現(xiàn)，多胺耗竭引起的p53基因表達(dá)增加與NPM相關(guān)。NPM是一種多功能蛋白，參與調(diào)控p53蛋白的活性。多胺耗竭后會提高細(xì)胞中NMP基因表達(dá)和NPM蛋白核轉(zhuǎn)位，使細(xì)胞中NPM與p53形成NPM/p53復(fù)合體[33]。HuR能在多胺耗竭的情況下通過增加復(fù)合體的表達(dá)與穩(wěn)定性，從而抑制腸上皮細(xì)胞的增殖。并且，有學(xué)者還指出，當(dāng)用多胺類似物DENSPM處理IEC-6細(xì)胞后，細(xì)胞中多胺含量降低的同時p53和p21基因表達(dá)增加[9]。這些研究結(jié)果說明，當(dāng)細(xì)胞多胺含量降低時，能通過增加RNA結(jié)合蛋白的HuR的細(xì)胞質(zhì)水平來穩(wěn)定抑生長基因的mRNA，使其誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白質(zhì)積累。增加的生長抑制蛋白如p53和NPM水平，再提高細(xì)胞周期停滯基因如p21的轉(zhuǎn)錄，從而使細(xì)胞增殖受到抑制，并抑制小腸黏膜的生長。

2.1.3.2 JunD途徑

JunD是Jun家族中的一員，同時也是激活蛋白1(activator protein-1，AP-1)轉(zhuǎn)錄因子的主要組成部分[34]。AP-1在細(xì)胞增殖、分化和凋亡上具有重要作用，但JunD卻是一個作用相反的AP-1因子，其基因表達(dá)量的增加會降低細(xì)胞的增殖分化，使細(xì)胞在細(xì)胞周期中G0/G1期的比例增加[35]。當(dāng)多胺耗竭后，小腸中JunD/AP-1活性顯著增加，JunD/AP-1活性的增加主要是由于JunD基因表達(dá)增加，因為在IEC-6細(xì)胞多胺耗竭后，JunDmRNA和JunD蛋白水平顯著增加[36]。Li等[25]研究表明，DFMO抑制細(xì)胞多胺后，JunD基因的轉(zhuǎn)錄沒有增加，但JunDmRNA的半衰期增大到4 h。而在DFMO抑制多胺的同時添加亞精胺，JunDmRNA的半衰期降低至60 min，其mRNA的穩(wěn)定性降低。另外，有學(xué)者還研究發(fā)現(xiàn)，DFMO耗竭IEC-6細(xì)胞多胺后，Ras同源家族成員21(Ras homolog gene family member 21，p21)mRNA水平增加，并且當(dāng)用JunD的反義寡聚物降低JunD蛋白水平時，p21蛋白水平顯著降低[25]。這些研究結(jié)果說明，多胺主要是影響JunD基因轉(zhuǎn)錄后過程，通過調(diào)節(jié)相應(yīng)的mRNA的穩(wěn)定性來誘導(dǎo)JunDmRNA和JunD蛋白水平的增加。增加的JunD蛋白又通過激活p21啟動子來增加p21基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞周期蛋白的活性，并抑制腸上皮細(xì)胞的增殖。

HuR：人抗原R human antigen R；JunD：Jun同源家族成員D Jun homolog gene family member D；NPM：核仁磷酸蛋白 nucleophosmin；p53：抑癌蛋白53 tumor suppressor protein 53；AP-1：激活蛋白1 activator protein-1；p21:Ras同源家族成員21 Ras homolog gene family member 21。

圖1 多胺耗竭抑制腸道細(xì)胞增殖分化信號通路

Fig.1 Signaling pathway following polyamine depletion in growth inhibition of intestinal cell proliferation[24-25]

2.2 多胺與腸道黏膜屏障功能

腸道黏膜屏障功能是指腸道上皮具有分隔腸腔內(nèi)物質(zhì)，防止致病性抗原侵入的功能。正常腸道屏障功能的維持主要依賴于腸道黏膜物理屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和微生物屏障。多胺對腸道屏障功能的維持體現(xiàn)在對腸道黏膜物理屏障、免疫屏障和微生物屏障調(diào)節(jié)上。

2.2.1 對腸道黏膜物理屏障的調(diào)節(jié)

腸黏膜物理屏障主要包括緊密連接、黏附連接、縫隙連接和橋粒連接等，其中緊密連接主要是由細(xì)胞質(zhì)蛋白和跨膜蛋白組成。細(xì)胞質(zhì)蛋白主要有帶狀閉合蛋白(zonula occludens，ZO)家族的ZO-1、ZO-2和ZO-3蛋白，跨膜蛋白主要有咬合蛋白(occludin)和閉合蛋白(claudin)。黏著連接主要是由E-鈣黏附蛋白(E-cadherin，E-cad)組成，E-cad是一種同質(zhì)同嗜的鈣依賴性跨膜糖蛋白，參與維持上皮細(xì)胞的極性、組織器官的發(fā)育和損傷修復(fù)等。多胺對腸道黏膜上皮屏障的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在腸道緊密連接相關(guān)蛋白和E-cad的表達(dá)調(diào)控等方面。在尾型同源盒基因2(CDX2)轉(zhuǎn)染的IEC-6細(xì)胞中，多胺耗竭顯著降低ZO-1、ZO-2水平。但當(dāng)DFMO處理細(xì)胞中加入亞精胺時，腸道屏障損壞情況得到改善[37]。同時，多胺耗竭會顯著降低occludin含量但對其mRNA的表達(dá)無影響。當(dāng)DFMO處理細(xì)胞中加入亞精胺時，腸道屏障損壞情況得到改善[37]。這說明多胺在促進(jìn)ZO-1、ZO-2和occludin的合成和穩(wěn)定性的維持上具有重要作用。另外，當(dāng)正常IEC-6細(xì)胞多胺耗竭時，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度和E-cad的表達(dá)都降低，但這些情況都在添加多胺后得到改善。并且，在多胺缺乏的細(xì)胞中，通過Ca2+通道提高細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度會增加E-cad的表達(dá)[38]。由此說明，多胺既可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)蛋白和跨膜蛋白來影響腸道緊密連接，還可以通過改變E-cad依賴性黏著連接來調(diào)控腸道黏膜的物理屏障。

2.2.2 對腸道黏膜免疫屏障的調(diào)節(jié)

腸道不僅是動物體內(nèi)最大的消化吸收器官，同時也是體內(nèi)最大的免疫器官。多胺作為生命物質(zhì)的組成成分之一，可通過多條途徑對腸道免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。首先，多胺能夠促進(jìn)幼齡動物腸道免疫系統(tǒng)的提前成熟。Pérez-Cano等[39]給哺乳仔鼠的母乳中添加精胺和亞精胺后發(fā)現(xiàn)，精胺和亞精胺能夠通過促進(jìn)小腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞CD8細(xì)胞的成熟和提高成熟固有層淋巴細(xì)胞CD4細(xì)胞的比例來改善仔鼠的免疫系統(tǒng)。同時，多胺作為內(nèi)源性免疫調(diào)節(jié)因子，還能夠通過調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞因子來發(fā)揮抗炎作用。有研究表明，精胺能夠抑制腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-1α和MIP-1β等促炎性因子的合成[40]，阻止由細(xì)菌內(nèi)毒素引起的巨噬細(xì)胞中一氧化氮(NO)的產(chǎn)生[41-42]，緩解由脂多糖誘導(dǎo)的腸損傷中IL-10含量的增加[43]。上述研究表明，多胺可通過促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)的成熟和調(diào)節(jié)免疫因子等發(fā)揮免疫作用，但其分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 對腸道微生態(tài)屏障的調(diào)節(jié)

腸道作為機(jī)體最大的細(xì)菌庫，其中附植有種類繁多的微生物，動物的健康和腸道功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)與腸道菌群結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。腸道菌群在長期的進(jìn)化過程中構(gòu)成了一個由微生物、宿主和環(huán)境三者之間呈動態(tài)平衡的統(tǒng)一體。多胺具有顯著影響腸道菌群結(jié)構(gòu)組成及其活動的作用。在小鼠配方乳中添加多胺后，小鼠腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌等數(shù)量顯著增加，促進(jìn)其形成健康的黏膜狀態(tài)[44]。同時，多胺還能調(diào)節(jié)新生BALB/cOlaHsd鼠腸道菌群中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌-普雷沃氏菌和梭狀芽孢桿菌水平，促進(jìn)腸道健康[45]。另外，斷奶仔豬飼糧中添加腐胺能顯著提高結(jié)腸內(nèi)容物的乳酸桿菌數(shù)量，顯著降低大腸桿菌數(shù)量和仔豬腹瀉指數(shù)，顯著提高小腸中段腸壁ODC活性[46]。因此說明，多胺可能是這些微生物的促生長因子，可以在刺激腸道黏膜細(xì)胞增殖和分化的同時有利于調(diào)控相關(guān)微生物菌群，但多胺調(diào)控腸道微生態(tài)的分子機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

2.3 多胺與腸道抗氧化

動物在健康狀態(tài)下，體內(nèi)的氧化能力與抗氧化能力處于動態(tài)平衡，但當(dāng)細(xì)胞內(nèi)蓄積大量自由基時，自由基在與蛋白質(zhì)、脂肪、核苷酸和碳水化合物等分子發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)的同時使之變性，引起細(xì)胞凋亡、細(xì)胞膜的通透性和屏障功能改變以及免疫損傷等[47]。多胺作為機(jī)體重要的營養(yǎng)因子，也具有一定的抗氧化功能。Shoji等[48]通過體外試驗指出精胺能緩解H2O2對小腸上皮細(xì)胞IEC-6造成的氧化損傷。同時，Liu等[49]在氧化應(yīng)激鼠上的試驗也表明精胺在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激鼠的代謝中具有重要作用，灌服精胺可以部分緩解由氧化應(yīng)激所引起的脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝變化。另外，Cao等[15]也研究發(fā)現(xiàn)，精胺能夠通過提高哺乳仔鼠空腸抗脂質(zhì)過氧化的能力、氧自由基清除能力、增強(qiáng)酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)等來加強(qiáng)空腸抗氧化能力。因此，多胺可提高動物腸道的抗氧化。

2.4 多胺與腸道代謝

代謝是生命活動中所有生物化學(xué)變化的總稱，代謝活動是生命活動的本質(zhì)特征和物質(zhì)基礎(chǔ)。代謝產(chǎn)物是生命過程中發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物，能夠從某種程度上反映生命過程的本質(zhì)。已知生物的表型或整體狀況與代謝產(chǎn)物密切相關(guān)，多胺對機(jī)體生理功能的改變與代謝產(chǎn)物的改變相一致。外源性精胺能影響哺乳仔鼠脂質(zhì)代謝、能量代謝、氨基酸代謝、微生物代謝以及腸道滲透壓等回腸代謝過程，對腸道組織代謝過程產(chǎn)生影響[50]。精胺也能改變斷奶大鼠血液中的代謝過程，包括細(xì)胞膜代謝、脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝、氨基酸代謝和微生物代謝等，在調(diào)節(jié)大鼠血液代謝過程上具有重要作用[51]。同時，精胺還能促進(jìn)斷奶仔鼠腸道氨基酸代謝加強(qiáng)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)磷脂合成保護(hù)細(xì)胞膜完整，促進(jìn)葡萄糖-丙氨酸循環(huán)，影響微生物的生長代謝，從而提高斷奶階段仔鼠腸道健康[52]。另外，在由敵草快(diquat)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下，精胺能部分消除由氧化應(yīng)激引起的氨基酸和脂質(zhì)代謝的變化，在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激大鼠的代謝上具有重要作用[53]。由此可以說明，在正常狀態(tài)或氧化應(yīng)激條件下，多胺都可以通過改變相關(guān)物質(zhì)代謝過程來調(diào)整腸道的整體代謝，促進(jìn)腸道健康。

3 小 結(jié)

近年來，與多胺相關(guān)的研究結(jié)果已經(jīng)證實多胺能通過促進(jìn)動物腸道上皮細(xì)胞的增殖分化、提高腸道消化酶活性、維持腸道黏膜物理屏障、調(diào)節(jié)腸道免疫、改善腸道微生態(tài)、提高腸道抗氧化和調(diào)控腸道代謝等實現(xiàn)其對腸道穩(wěn)態(tài)的維持作用。并且，在多胺對腸道發(fā)育調(diào)節(jié)作用機(jī)理的研究方面也取得了一定的進(jìn)展，但有關(guān)多胺調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)其他方面的精確機(jī)制仍不清楚。例如：多胺調(diào)節(jié)腸道屏障與哪些信號途徑有關(guān)？多胺改善腸道微生態(tài)和調(diào)整腸道代謝的具體內(nèi)在分子機(jī)制如何？隨著對多胺的深入研究，通過闡明多胺維持腸道穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制，將為增強(qiáng)動物腸道健康、提高畜禽生產(chǎn)性能和促進(jìn)畜牧業(yè)發(fā)展提供新思路。

[1] 劉小偉,孫瑞娟,董爾丹.腸道穩(wěn)態(tài)及相關(guān)疾病研究現(xiàn)狀與趨勢[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2013,44(3):206-212.

[2] WANG J Y,MCCORMACK S A,VIAR M J,et al.Decreased expression of protooncogenesc-fos,c-myc,andc-junfollowing polyamine depletion in IEC-6 cells[J].American Journal of Physiology:Gastrointestinal and Liver Physiology,1993,265(2):G331-G338.

[3] DEPPERT W.The yin and yang ofp53 in cellular proliferation[J].Seminars in Cancer Biology,1994,5(3):187-202.

[4] WOSTER P M.Polyamine structure and synthetic analogs[M]//WANG J Y,CASERO R A,Jr.Polyamine cell signaling:physiology,pharmacology,and cancer research.Totowa:Humana Press Inc.,2006:3-24.

[5] LARQUé E,SABATER-MOLINA M,ZAMORA S.Biological significance of dietary polyamines[J].Nutrition,2007,23(1):87-95.

[6] WU G Y,FLYNN N E,KNABE D A.Enhanced intestinal synthesis of polyamines from proline in cortisol-treated piglets[J].American Journal of Physiology:Endocrinology and Metabolism,2000,279(2):E395-E402.

[7] EVAGELIOU N F,HOGARTY M D.Disrupting polyamine homeostasis as a therapeutic strategy for neuroblastoma[J].Clinical Cancer Research,2009,15(19):5956-5961.

[8] MOSCHOU P N,ROUBELAKIS-ANGELAKIS K A.Polyamines and programmed cell death[J].Journal of Experimental Botany,2014,65(5):1285-1296.

[9] RAY R M,ZIMMERMAN B J,MCCORMACK S A,et al.Polyamine depletion arrests cell cycle and induces inhibitorsp21Waf1/Cip1,p27Kip1,andp53 in IEC-6 cells[J].American Journal of Physiology:Cell Physiology,1999,276(3):C684-C691.

[10] KRAUSS M,LANGNAESE K,RICHTER K,et al.Spermidine synthase is prominently expressed in the striatal patch compartment and in putative interneurones of the matrix compartment[J].Journal of Neurochemistry,2006,97(1):174-189.

[11] IGARASHI K,KASHIWAGI K.Modulation of cellular function by polyamines[J].The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2010,42(1):39-51.

[12] CUMMINS A G,THOMPSON F M.Effect of breast milk and weaning on epithelial growth of the small intestine in humans[J].Gut,2002,51(5):748-754.

[13] FUSI E,BALDI A,CHELI F,et al.Effects of putrescine,cadaverine,spermine,spermidine and β-phenylethylamine on cultured bovine mammary epithelial cells[J].Italian Journal of Animal Science,2009,7(2):131-140.

[14] GERNER E W.Impact of dietary amino acids and polyamines on intestinal carcinogenesis and chemoprevention in mouse models[J].Biochemical Society Transactions,2007,35(2):322-325.

[15] CAO W,LIU G M,FANG T T,et al.Effects of spermine on the morphology,digestive enzyme activities,and antioxidant status of jejunum in suckling rats[J].RSC Advances,2015,5(93):76607-76614.

[16] DELOYER P,PEULEN O,DANDRIFOSSE G.Intestinal effects of long-lasting spermine ingestion by suckling rats[J].Experimental Physiology,2005,90(6):901-908.

[17] PEULEN O,DELOYER P,DANDRIFOSSE G.Short-term effects of spermine ingestion on the small intestine:a comparison of suckling and weaned rats[J].Reproduction Nutrition Development,2004,44(4):353-364.

[18] CHENG Z B,LI D F,XING J J,et al.Oral administration of spermine advances intestinal maturation in sucking piglets[J].Animal Science,2006,82(5):621-626.

[19] SABATER-MOLINA M,LARQUé E,TORRELLA F,et al.Effects of dietary polyamines at physiologic doses in early-weaned piglets[J].Nutrition,2009,25(9):940-946.

[20] FANG T T,LIU G M,CAO W,et al.Spermine:new insights into the intestinal development and serum antioxidant status of suckling piglets[J].RSC Advances,2016,6(37):31323-31335.

[21] BARSZCZ M,SKOMIAJ.The development of the small intestine of piglets-chosen aspects[J].Journal of Animal and Feed Sciences,2011,20(1):3-15.

[22] KAOUASS M,DELOYER P,WERY I,et al.Analysis of structural and biochemical events occurring in the small intestine after dietary polyamine ingestion in suckling rats[J].Digestive Diseases and Sciences,1996,41(7):1434-1444.

[23] PEULEN O,GHARBI M,POWROZNIK B,et al.Differential effect of dietary spermine on alkaline phosphatase activity in jejunum and ileum of unweaned rats[J].Biochimie,2004,86(7):487-493.

[24] WANG J Y.Polyamines and mRNA stability in regulation of intestinal mucosal growth[J].Amino Acids,2007,33(2):241-252.

[25] LI L,LIU L,RAO J N,et al.JunDstabilization results in inhibition of normal intestinal epithelial cell growth throughP21 after polyamine depletion[J].Gastroenterology,2002,123(3):764-779.

[26] DE SILANES I L,ZHAN M,LAL A,et al.Identification of a target RNA motif for RNA-binding protein HuR[J].Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America,2004,101(9):2987-2992.

[27] ZHANG X,ZOU T T,RAO J N,et al.Stabilization of XIAP mRNA through the RNA binding protein HuR regulated by cellular polyamines[J].Nucleic Acids Research,2009,37(22):7623-7637.

[28] ZOU T T,MAZAN-MAMCZARZ K,RAO J N,et al.Polyamine depletion increases cytoplasmic levels of RNA-binding protein HuR leading to stabilization of nucleophosmin andp53 mRNAs[J].The Journal of Biological Chemistry,2006,281(28):19387-19394.

[29] RAO J N,WANG J Y.Polyamines in the regulation of mucosal growth[M].San Rafael:Morgan and Claypool Life Sciences,2010.

[30] LI L,LI J,RAO J N,et al.Inhibition of polyamine synthesis inducesp53 gene expression but not apoptosis[J].American Journal of Physiology:Cell Physiology,1999,276(4):C946-C954.

[31] LIU L,GUO X,RAO J N,et al.Polyamine-modulatedc-Mycexpression in normal intestinal epithelial cells regulates p21Cip1 transcription through a proximal promoter region[J].Biochemical Journal,2006,398(2):257-267.

[32] KRAMER D L,VUJCIC S,DIEGELMAN P,et al.Polyamine analogue induction of the p53-p21WAF1/CIP1-Rbpathway and G1 arrest in human melanoma cells[J].Cancer Research,1999,59(6):1278-1286.

[33] ZOU T T,RAO J N,LIU L,et al.Polyamine depletion induces nucleophosmin modulating stability and transcriptional activity of p53 in intestinal epithelial cells[J].American Journal of Physiology:Cell Physiology,2005,289(3):C686-C696.

[34] RYDER K,LANAHAN A,PEREZ-ALBUERNE E,et al.Jun-D:a third member of thejungene family[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,1989,86(5):1500-1503.

[35] PFARR C M,MECHTA F,SPYROU G,et al.MouseJunDnegatively regulates fibroblast growth and antagonizes transformation byras[J].Cell,1994,76(4):747-760.

[36] PATEL A R,WANG J Y.Polyamine depletion is associated with an increase in JunD/AP-1 activity in small intestinal crypt cells[J].American Journal of Physiology:Gastrointestinal and Liver Physiology,1999,276(2):G441-G450.

[37] GUO X,RAO J N,LIU L,et al.Polyamines are necessary for synthesis and stability of occludin protein in intestinal epithelial cells[J].American Journal of Physiology:Gastrointestinal and Liver Physiology,2005,288(6):G1159-G1169.

[38] GUO X,RAO J N,LIU L,et al.Regulation of adherens junctions and epithelial paracellular permeability:a novel function for polyamines[J].American Journal of Physiology:Cell Physiology,2003,285(5):C1174-C1187.

[39] PéREZ-CANO F J,GONZLEZ-CASTRO A,CASTELLOTE C,et al.Influence of breast milk polyamines on suckling rat immune system maturation[J].Developmental & Comparative Immunology,2010,34(2):210-218.

[40] GOLDBERG R F,AUSTEN W G Jr,ZHANG X B,et al.Intestinal alkaline phosphatase is a gut mucosal defense factor maintained by enteral nutrition[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America,2008,105(9):3551-3556.

[41] ALBERT A,MARGARIT J,JULIA V,et al.Morphology and mucosal biochemistry of gastroschisis intestine in urine-free amniotic fluid[J].Journal of Pediatric Surgery,2003,38(8):1217-1220.

[42] SERENA A,HEDEMANN M S,KNUDSEN K E B.Feeding high fibre diets changes luminal environment and morphology in the intestine of sows[J].Livestock Science,2007,109(1/2/3):115-117.

[43] VAN BEERS-SCHREURS H M G,NABUURS M J A,VELLENGA L,et al.Weaning and the weanling diet influence the villous height and crypt depth in the small intestine of pigs and alter the concentrations of short-chain fatty acids in the large intestine and blood[J].The Journal of Nutrition,1998,128(6):947-953.

[46] 張翥,董國忠,張文火,等.斷奶仔豬飼糧中添加腐胺的營養(yǎng)生理效應(yīng)研究[J].中國畜牧雜志,2011,47(9):69-72.

[48] SHOJI H,OGUCHI S,FUJINAGA S,et al.Effects of human milk and spermine on hydrogen peroxide-induced oxidative damage in IEC-6 cells[J].Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition,2005,41(4):460-465.

[49] LIU G M,YAN T,FANG T T,et al.Nutrimetabolomic analysis provides new insights into spermine-induced ileum-system alterations for suckling rats[J].RSC Advances,2015,5(60):48769-48778.

[50] 商宏偉,孫盛斌,肖穎彬,等.大鼠體外循環(huán)后血漿二胺氧化酶與小腸黏膜基質(zhì)蛋白變化的相關(guān)性研究[J].中國體外循環(huán)雜志,2013,11(2):111-115.[51] LIU G M,FANG T T,YAN T,et al.Metabolomic strategy for the detection of metabolic effects of spermine supplementation in weaned rats[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2014,62(36):9035-9042.

[52] 嚴(yán)濤.精胺對哺乳和氧化應(yīng)激仔鼠營養(yǎng)代謝與腸道發(fā)育的影響[D].碩士學(xué)位論文.雅安:四川農(nóng)業(yè)大學(xué),2014:23-26.

[53]LIU G M,FANG T T,YAN T,et al.Systemic responses of weaned rats to spermine against oxidative stress revealed by a metabolomic strategy[J].RSC Advances,2014,4(100):56766-56778.

*Corresponding author, associate professor, E-mail: liugm@sicau.edu.cn

(責(zé)任編輯 王智航)

Polyamines: Regulation on Intestinal Homeostasis and Possible Mechanisms

FANG Tingting LIU Guangmang*JIA Gang ZHAO Hua CHEN Xiaoling WU Caimei CAI Jingyi

(Institute of Animal Nutrition, Sichuan Agricultural University, Key laboratory for Animal Disease-Resistance Nutrition of Ministry of Education, Chengdu 611130, China)

Polyamines (putrescine, spermidine and spermine, ect.) is a kind of low molecular weight aliphatic bioactive compound in animal. Polyamines can regulate intestinal homeostasis, which plays important roles in different physiology procedures, such as intestine growth and development, intestinal mucosal barrier, antioxidant status and metabolism. However, the mechanisms of polyamines regulating intestinal homeostasis are still unknown. Therefore, in order to provide reference for further application of polyamines, regulation effects of polyamines on intestinal homeostasis were reviewed in this paper, and the possible mechanisms were analyzed.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(11)：3400-3407]

polyamine; intestinal homeostasis; regulation effects; mechanism

2016-05-04

國家自然科學(xué)基金青年項目(31301986);四川農(nóng)業(yè)大學(xué)團(tuán)隊雙支計劃項目

方婷婷(1989—)，女，重慶奉節(jié)人，碩士研究生，動物營養(yǎng)與飼料科學(xué)專業(yè)。E-mail: 592561725@qq.com

*通信作者：劉光芒，副研究員，碩士生導(dǎo)師，E-mail: liugm@sicau.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.11.005

S852.2

A

1006-267X(2016)11-3400-08