立體定向放射治療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療大肝癌療效觀察

張貴堂，馮運章，李明輝

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

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立體定向放射治療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療大肝癌療效觀察

張貴堂，馮運章，李明輝

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

目的 探討立體定向放射(3D-CRT)聯(lián)合肝動脈化療栓塞(TACE)治療大肝癌的臨床療效。方法 將未行手術(shù)治療的48例大肝癌患者隨機分為觀察組和對照組各24例，對照組行TACE治療，觀察組經(jīng)1～3次TACE治療后給予3D-CRT治療，2 Gy×1次/d，每周5次，連續(xù)6周，總劑量40～55 Gy。術(shù)后隨訪3年，觀察2組近遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后3個月觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。治療后2組瘤體大小和AFP含量均較治療前下降(P均<0.05)，觀察組下降幅度大于對照組(P<0.05)。觀察組治療后1年、2年、3年生存率均高于對照組(P均<0.05)；2組治療后轉(zhuǎn)氨酶升高、消化道反應(yīng)、發(fā)熱及骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 3DCRT聯(lián)合TACE治療大肝癌具有良好的近期和遠(yuǎn)期療效，病死率和不良反應(yīng)發(fā)生率低。

立體定向放射治療；肝動脈化療栓塞；肝癌

肝癌發(fā)生于肝內(nèi)膽管細(xì)胞或肝細(xì)胞，是臨床常見腫瘤中治療難度最大的腫瘤之一。傳統(tǒng)治療大肝癌首選外科切除術(shù)，但是因患者患病過程中常伴有腹水、癌栓、門靜脈高壓及肝硬化、嚴(yán)重肝炎等疾病，加之部分患者瘤體過大或肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移，很容易錯失最佳手術(shù)時機，因此選擇有效的非手術(shù)治療方案意義重大[1]。肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)適應(yīng)證寬，創(chuàng)傷小且術(shù)后反應(yīng)輕微，被廣泛用于肝癌姑息治療，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)TACE的遠(yuǎn)期療效不甚理想[2]。立體定向放射治療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)可以對腫瘤精確定位后予以最佳劑量治療，在最大限度保護(hù)肝臟正常組織的同時提高腫瘤治療效果。本研究觀察了3D-CRT聯(lián)合TACE治療大肝癌的療效，探討綜合治療方法的臨床價值和意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以我院2011年2月—2013年3月收治的48例未行手術(shù)治療的大肝癌患者為研究對象，均符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75歲；因醫(yī)學(xué)原因或患者自身原因無法進(jìn)行腫瘤切除者；未發(fā)現(xiàn)原處轉(zhuǎn)移；對本次研究知情同意。排除合并有心、肝、腎等其他重要臟器疾病者；伴有門靜脈栓塞者；CT圖像無法確認(rèn)腫瘤邊界者；臨床資料不全者。按照隨機數(shù)字表法分為2組：觀察組24例，男14例，女10例；年齡45～73(59.21±10.46)歲；腫瘤直徑4～9(6.32±1.55)cm；腫瘤數(shù)目：單發(fā)19例，多發(fā)5例；術(shù)前肝功能分級：A級17例，B級7例。對照組24例，男13例，女11例；年齡46～75(60.09±10.22)歲；腫瘤直徑3～8(5.87±1.84)cm；腫瘤數(shù)目：單發(fā)20例，多發(fā)4例；術(shù)前肝功能分級：A級16例，B級8例。2組性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目及術(shù)前肝功能分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組行TACE治療：經(jīng)皮股動脈穿刺(Seldinger法)，將5FRH導(dǎo)管插入肝動脈，典必樂造影，觀察腫瘤的位置、大小及其血管分布情況、供血動脈。導(dǎo)管超選擇至靶血管，灌注化療藥物：40 mg表柔比星+25 mL 40%碘化油+1 000 mg 5-氟尿嘧啶+200 mg奧沙利鉑，所有藥物充分混合均勻緩慢注入，栓塞肝動脈(2 mm明膠海綿)。再次造影觀察到腫瘤大部分血管中斷即可，間隔4周1次。觀察組經(jīng)TACE治療結(jié)束后14 d，患者取仰臥位，以治療體位制作體模，由膈肌至雙腎向下進(jìn)行CT掃描(層距、層厚均為5 mm)，掃描資料上傳治療計劃系統(tǒng)，靶區(qū)重建，然后由2名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師在CT圖像上逐層進(jìn)行周圍重要臟器(脊髓、雙腎、胰腺、小腸、胃等)及大體腫瘤體積(GTV)確認(rèn)并輸入。臨床靶區(qū)體積(CTV)即GTV和腫瘤周圍浸潤體積之和。GTV前后左右0.5 cm外放，上下1～1.5 cm外放形成計劃靶體積(PTV)。重要器官劑量在不超過耐受范圍的情況下降至最低(最高劑量≤處方劑量)，2 Gy×1次/d，每周5次×6周，總劑量40～55 Gy。適形放療采用動態(tài)旋轉(zhuǎn)野或固定野，由劑量-體積直方圖(DVH)進(jìn)行治療計劃的優(yōu)化評估。治療期間每周檢測1次肝腎功能和血常規(guī)。為減輕不良反應(yīng)，要對患者進(jìn)行相應(yīng)的增強免疫力、提升白細(xì)胞、保護(hù)胃黏膜等輔助治療。另外TACE治療后肢體穿刺制動1 d，期間嚴(yán)密檢查足背動脈搏動情況、穿刺部位有無滲液滲血及生命體征，并及時進(jìn)行處理。

1.3 觀察指標(biāo) 2組隨訪時間均為3年(包括期間死亡病例)，叮囑患者定期返院復(fù)查。復(fù)查時間：治療結(jié)束后第1年，間隔3個月；第2年，間隔1個月；第3年，間隔半個月。①近期療效：治療后3個月通過DSA造影、MRI、增強CT觀察患者腫瘤組織存活和壞死情況、病灶血流情況及腫瘤縮小情況等，并參照WHO實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定：DSA造影腫瘤染色或無腫瘤血管，MRI顯示腫瘤組織大部分或完全壞死，病灶縮小>75%或基本消失為完全緩解；DSA造影或CT增強檢查腫瘤染色或瘤體周圍有少量血管，MRI顯示腫瘤組織大部分壞死為部分緩解；MRI顯示腫瘤組織壞死區(qū)域占45%左右，腫塊縮小25%～50%為穩(wěn)定；腫瘤血管顯著增多，大部分腫瘤組織存活，甚至有新腫瘤病灶可見為進(jìn)展。②遠(yuǎn)期療效：統(tǒng)計治療后1年、2年、3年的患者生存率。③治療前后瘤體大小及甲胎蛋白(AFP)水平變化情況，AFP越高，治療效果越不理想，預(yù)后越差。④治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料均用2檢驗，等級比較采用秩和檢驗；計量資料用±s表示，符合正態(tài)分布用t檢驗；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療后3個月療效 治療后3個月觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療后3個月療效 例(%)

2.2 2組治療前后瘤體大小及AFP比較 治療后2組瘤體大小和AFP含量均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且觀察組下降幅度大于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后瘤體大小及AFP比較

2.3 2組遠(yuǎn)期療效比較 觀察組治療后1年、2年、3年生存率均高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組遠(yuǎn)期療效比較 例(%)

2.4 2組治療后不良反應(yīng)比較 2組治療后轉(zhuǎn)氨酶升高、消化道反應(yīng)、發(fā)熱及骨髓抑制發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

3 討 論

原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)不具有特異性，患者早期很難發(fā)覺，通常就診時已經(jīng)發(fā)展為大肝癌(直徑5～10 cm的癌瘤)，甚至是巨大肝癌(癌瘤>10 cm)，所以手術(shù)切除率低。加之部分患者合并有肝硬化或腫瘤轉(zhuǎn)移，也增加了手術(shù)治療的風(fēng)險。TACE是目前臨床治療肝癌的重要手段之一，能兼顧一些普通診治方法難以發(fā)現(xiàn)的小病灶，治療預(yù)防并重[4]。肝動脈是肝癌腫瘤血供的主要來源，經(jīng)TACE栓塞，腫瘤組織會發(fā)生不同程度的壞死，近期療效明顯。但是受腫瘤側(cè)支循環(huán)、門脈供血、肝臟多源供血及肝動脈變異多等因素的影響，單純TACE治療很難達(dá)到根治腫瘤的目的[5]。

表4 2組治療后不良反應(yīng)比較 例(%)

放射治療是臨床治療腫瘤的又一手段，但是考慮肝臟組織放射耐受性差，而常規(guī)低劑量外照射又很難達(dá)到治療的目的，所以長期以來臨床對肝癌盡量避免使用放射治療[6-7]。3D-CRT在治療的過程中，能夠針對瘤區(qū)集中高劑量放射，腫瘤周圍劑量陡降，可有效降低正常肝組織受損程度。有研究指出，肝癌患者經(jīng)3D-CRT治療后癌細(xì)胞中端粒酶活性顯著下降，提示3D-CRT可通過某種途徑抑制端粒酶活性，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡[8]。另有研究報道，40～60 Gy 3D-CRT治療后，肝癌患者1年存活率高達(dá)90%左右，5年存活率仍有約25%[9]，可見3D-CRT的遠(yuǎn)期療效較好。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后3個月總有效率為87.50%，與歐濤等[10]報道的聯(lián)合組近期療效86.70%具有一致性；治療后1年、2年、3年遠(yuǎn)期生存率也高于對照組，表明3D-CRT聯(lián)合TACE近遠(yuǎn)期療效較好。AFP是早期肝癌診斷最具特異性、最敏感的指標(biāo)，臨床常用AFP進(jìn)行病情、治療效果及預(yù)后的判斷[11-12]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后AFP含量及瘤體大小均較治療前有所下降，且觀察組下降水平高于對照組，可見3D-CRT聯(lián)合TACE治療肝癌可顯著縮小腫瘤體積，腫瘤滅活性好。兩種治療方法聯(lián)合使用療效顯著考慮以下因素：肝動脈是腫瘤血供的主要來源，肝癌細(xì)胞常為多病灶，TACE可在治療腫瘤的同時延緩或減少多發(fā)病灶的發(fā)生。在3D-CRT勾畫腫瘤靶區(qū)的過程中，TACE殘留于病灶內(nèi)的栓塞劑對其有幫助作用。此外二者聯(lián)合使用可最大限度地將MRI及增強CT掃描無法顯示的微小病灶清除，提高殘存病灶的放療敏感性；且集中高劑量放療阻斷代償血供和門徑脈血供，也利于保護(hù)周圍正常肝臟組織，同時交替治療也能降低腫瘤組織的抗拒性。

胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損傷是腫瘤治療過程中常見的不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高是肝腎功能損傷的主要表現(xiàn)[13]。本研究治療后2組轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)熱、消化道反應(yīng)及骨髓抑制等不良反應(yīng)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明3D-CRT聯(lián)合TACE治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)與TCAE單獨使用類似，且患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均在可抑制及患者能耐受的范圍之內(nèi)。在隨訪的3年內(nèi)，也未有患者發(fā)生因放化療引起嚴(yán)重并發(fā)癥如肝功能衰竭等。

綜上所述，3D-CRT聯(lián)合TACE治療大肝癌患者近期和遠(yuǎn)期治療效果均優(yōu)于單獨使用TACE，且預(yù)后好，可最大限度

地保護(hù)患者正常肝臟組織，使患者受益。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.33.030

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1008-8849(2016)33-3730-03

2016-02-22