雙黃益骨方對芳香化酶抑制劑致乳腺癌患者骨量丟失骨代謝的影響

鹿曉君

(陜西省咸陽市中心醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

?

雙黃益骨方對芳香化酶抑制劑致乳腺癌患者骨量丟失骨代謝的影響

鹿曉君

(陜西省咸陽市中心醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

目的 觀察雙黃益骨方對芳香化酶抑制劑內分泌治療后出現骨量減少(AIBL)乳腺癌患者血清骨代謝生化標志物的影響。方法 將70例AIBL患者隨機分為觀察組及對照組，每組35例。對照組給予鈣爾奇D加骨化三醇治療，觀察組在西醫(yī)治療基礎上給予雙黃益骨方治療。觀察2組治療前后疼痛評分、骨密度(BMD)、雌二醇(E2)水平及骨代謝指標骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、骨鈣素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平變化情況。結果 2組治療后疼痛程度評分均較治療前降低(P均<0.05)，且觀察組疼痛改善更明顯(P<0.05)；對照組治療前后各部位BMD、E2水平及骨代謝指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，觀察組治療后各部位BMD及骨代謝指標均較治療前及對照組明顯改善(P均<0.05)。結論 雙黃益骨方可減輕芳香化酶抑制劑內分泌治療后乳腺癌患者的骨丟失，提高BMD，改善骨代謝異常，且無明顯提高雌激素水平的作用，值得臨床推廣應用。

雙黃益骨方；乳腺癌；芳香化酶抑制劑

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，約75%的乳腺癌細胞能夠通過表達雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)，與體內的雌激素相結合激活激素相關信號通路，促進腫瘤細胞的增殖[1]。芳香化酶抑制劑(AIs)是絕經后乳腺癌患者內分泌治療的首選藥物，其能通過抑制雌激素的生成達到抗腫瘤作用[2]。絕經后的乳腺癌患者體內雌激素水平較絕經前顯著降低，AIs的使用會進一步降低體內雌激素水平，由于雌激素是維持骨吸收和骨形成穩(wěn)態(tài)的一個重要因素，因此雌激素水平降低會加速骨丟失，導致絕經后的乳腺癌患者骨質疏松癥和骨折的發(fā)病率增加，嚴重影響患者的身體健康和生活質量[3]。因此，臨床中如何改善患者的骨代謝，減輕AIs相關骨丟失，進而提高患者的生活質量是一個迫切需要解決的難題，同時亦是中醫(yī)藥研究中的一個熱點問題。本研究觀察了雙黃益骨方對AIBL患者骨代謝的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年6月—2015年6月我院收治的AIBL患者70例，入選標準：①ER陽性的絕經狀態(tài)乳腺癌女性，術后病理分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期，應用Als內分泌治療；②年齡45～65歲，雙能X射線(DEXA)測定腰椎(L2—4)和股骨頸骨密度(BMD)為-1.0～-2.5 SD，診斷為骨量減少；③臨床資料完整，患者簽署知情同意書。排除標準：①除服用Als外，還使用其他抗腫瘤藥物者；②6個月內曾使用激素替代療法、口服避孕藥及生長激素，服用皮質類固醇、降鈣素、性激素等可能影響骨代謝的藥物者；③存在已知影響骨代謝的內分泌代謝疾病者；④有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，或者合并精神疾病，無法正常配合相關操作者。按照隨機數字表法分為2組：對照組35例，年齡45～65(58.34±10.63)歲；既往輔助化療26例，既往輔助放療13例；BMI(21.72±2.39)kg/m2。觀察組35例，年齡46～65(62.71±11.24)歲；既往輔助化療24例，既往輔助放療11例；BMI(22.51±2.57)kg/m2。2組年齡、既往輔助放化療以及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予鈣爾奇D(美國惠氏-百宮制藥有限公司生產，可提供元素鈣600 mg)口服，每日1次，每次1片；骨化三醇0.25 μg，每日 1 次。觀察組在對照組治療基礎上加用雙黃益骨方，藥物組成：龍骨30 g,熟地、黃芪各24 g，杜仲、續(xù)斷、骨碎補各15 g,枸杞子、山茱萸、茯苓、當歸、懷牛膝各12 g,劉寄奴9 g，每日1劑，水煎服，早晚飯后30 min服用。以1個月為1個療程，2組均連續(xù)觀察3個療程后進行療效評定。

1.3 觀察指標 ①疼痛評分：采用數字評分法(VAS)評定[4]，0表示無痛，10代表最痛。②BMD：使用美國NORLAND公司的DEXA雙能X射線骨密度測量儀，檢測受試者腰椎正位、Wards三角區(qū)、大粗隆骨密度。③雌二醇(E2)水平及骨代謝指標：于服藥前和治療3個月后清晨空腹用抗凝管抽取2組患者外周靜脈血5 mL，室溫放置1 h后3 000 r/min離心10 min分離血清與血細胞，將血清保存于-80 ℃ 冰箱。酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法(ELISA)法測定E2、骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、骨鈣素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平，E2試劑盒由天津德蔣(DPC)生物技術檢測方法有限公司提供，B-ALP、OC試劑盒購自上海信裕生物科技公司，TRACP試劑盒上海朗頓生物技術有限公司。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。定性資料采用獨立樣本R×C列聯(lián)表資料的2檢驗；計數資料以均數±標準差±s)表示，采用兩獨立樣本資料的t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組疼痛程度評分比較 2組治療后疼痛程度評分均較治療前降低(P均<0.05)，且觀察組疼痛改善更明顯(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后疼痛程度評分比較 ±s，分)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后BMD比較 對照組治療前后腰椎正位、Wards三角區(qū)以及大粗隆BMD比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，觀察組治療后腰椎正位、Wards三角區(qū)以及大粗隆BMD均明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后BMD比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后B-ALP、OC及TRACP、E2比較 對照組治療前后E2、TRACP、B-ALP和OC比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后觀察組E2水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，TRACP較治療前顯著降低(P<0.05)，B-ALP和OC較治療前明顯提高(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后B-ALP、OC及TRACP比較

注：①與治療前比較,P<0.05；②與對照組比較,P<0.05。

3 討 論

絕經后婦女體內的雌激素主要是靠外周脂肪組織和腎上腺的芳香化酶將雄激素轉化而成。芳香化酶抑制劑可通過抑制外周組織芳香化酶活性以降低循環(huán)血中的雌激素水平，與他莫西芬相比，芳香化酶抑制劑在治療后6周能將雌激素水平降低99%[5]。雌激素對骨的保護作用主要在于其對破骨細胞生成的調節(jié)作用，它是通過護骨素(OPG)和核因子κB受體活化因子配基(RANKL)發(fā)揮作用的。OPG是一種分泌型糖蛋白和缺乏跨膜結構域的TNF受體(TNFR)家族成員，主要作用是抑制破骨細胞的形成和活性；同時，雌激素可以抑制成骨細胞表面表達RANK，從而直接抑制骨髓來源的破骨細胞分化所導致的骨吸收[6]。由此可見，芳香化酶抑制劑的應用會降低絕經后婦女體內雌激素水平，從而將大大增加這些患者的骨質疏松發(fā)生率和骨折發(fā)生的風險。研究表明，在芳香化酶基因敲除(ArKO)小鼠中，由于芳香化酶的缺乏引起雌激素不足，會導致骨骼的表型、生長、質量、微結構、造血等方面異常以及骨骼重塑的增加[7]?，F代醫(yī)學對AIBL患者的治療主要通過有規(guī)律的負重鍛煉、健康合理的飲食、補充鈣劑及維生素D3、雙膦酸鹽、降鈣素、甲狀旁腺激素等方式，唑來膦酸治療雖可維護骨密度但不能改善骨關節(jié)疼痛，同時存在諸多不良反應。

既往乳腺癌AIs治療的大型臨床試驗中，已經觀察到AIs對患者腰椎和髖骨的BMD影響，并以此作為監(jiān)測指標[8]。血液骨代謝標志物能較早反映骨轉換的情況，間接顯示成骨細胞與破骨細胞的活性，骨代謝生化指標檢測也廣泛地應用于臨床骨量丟失的跟蹤治療及代謝性骨病的鑒別診斷中。本研究中選取檢測反映骨形成的B-ALP和OC，反映骨吸收TRACP。B-ALP作為成骨細胞的胞外酶,是成骨細胞活性和骨形成的特異及敏感指標,成骨細胞活性增強,則B-ALP分泌增加[9]。OC可直接反映骨形成的速率，并且不管是單獨使用骨鈣素或者聯(lián)合使用BMD測量能更好地判斷骨丟失率及間接的預測骨折發(fā)生的風險性[10]。TRACP在婦女絕經后特異性升高，是反映體內破骨細胞活性和骨吸收狀態(tài)最敏感的指標[11]。

骨量丟失中醫(yī)歸屬為“腎虛骨萎”范疇，中醫(yī)理論認為“腎主骨生髓”“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”，腎虛是骨質疏松癥的主要原因 。骨量丟失可內動于腎,使腎生養(yǎng)精髓及養(yǎng)骨受礙，失血耗氣,迀延日久,氣血不得恢復,筋骨失養(yǎng)，而“肝腎同源”,因此調補肝腎,補氣活血為治療總則[12]。雙黃益骨方中以龍骨、熟地、杜仲補腎助陽為君，枸杞子、續(xù)斷、骨碎滋補肝腎為臣，當歸、懷牛膝、劉寄奴活血化瘀為佐，茯苓、黃芪健脾安神為使，諸藥合用可補腎活血、強筋壯骨?，F代藥理學研究表明[13]，雙黃益骨方中藥物成分不僅能促進成骨細胞的增殖，還能抑制破骨細胞的骨吸收活動，產生較多骨基質，使骨質疏松模型鼠骨代謝恢復正常平衡。當歸、懷牛膝、劉寄奴等活血藥可以降低血液黏度,擴張血管,加強骨營養(yǎng)。

本研究結果顯示，2組治療后疼痛程度評分均較治療前降低，且觀察組疼痛改善更明顯；對照組治療后各部位BMD、E2水平及骨代謝指標與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義；觀察組治療后各部位BMD水平及骨代謝指標較治療前及對照組明顯改善；觀察組E2水平稍有提高，但差異無統(tǒng)計學意義，且并未超出絕經后激素水平(E2<30 pg/mL)。提示雙黃益骨方能夠顯著改善AIBL患者的疼痛程度，提高骨密度，抑制破骨細胞骨吸收活動的同時促進成骨細胞的增殖，且無明顯提高雌激素的作用，值得臨床推廣應用。

[1] 陳堅平,康凱夫,周園園,等.雌激素對ERα-/ERβ-乳腺癌細胞增殖和侵襲的調節(jié)作用及分子機制[J].標記免疫分析與臨床,2016,23(4):459-462

[2] Cepa M,Vaz C.Management of bone loss in postmenopausal breast cancer patients treated with aromatase inhibitors[J].Acta Reumatol Port,2015,40(4):323-330

[3] 俞曾強,袁忠,胡俊.藤黃健骨片治療原發(fā)性骨質疏松癥腎虛血瘀型的療效及機制分析[J].當代醫(yī)學,2016,22(16):119-121

[4] 呂曉皚,王蓓,葉荊.補腎活血方治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致骨丟失療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結合雜志,2014,24(8):684-685

[5] 付靜,沈中華,程飛雄,等.芳香化酶的結構、催化機制及其抑制劑研究進展[J].藥學學報,2012,47(1):18-28

[6] 柳詩意,張寧,孟祥飛,等.補腎活血方通過調節(jié)opg/RANK/RANKL系統(tǒng)對慢性腎臟病大鼠血管鈣化的抑制作用[J].中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(5):1652-1658

[7] Boulanger G,Cibois M,Viet J,et al.Hypogonadism associated with Cyp19a1 (Aromatase) posttranscriptional upregulation in Celf1 knockout mice[J].Mol Cell Biol,2015,35(18):3244-3253

[8] Fromm-Dornieden C,Pepperl J,Herrmann B,et al.Multiplex analysis of genetic markers related to body mass index (BMI) and bone mineral density (BMD)[J].Anthropol Anz,2012,69(4):423-438

[9] 沈追孟.唑來膦酸對骨質疏松癥的療效及其對骨代謝指標的影響[J].中國生化藥物雜志,2016,36(4):74-76

[10] 蔣英.絕經后婦女性激素對骨代謝指標影響的初步觀察[J].現代中西醫(yī)結合雜志,2007,16(24):3542-3543

[11] 文玲波,楊蘭平.氯膦酸二鈉預防芳香化酶抑制劑引起骨丟失的臨床觀察[J].中南醫(yī)學科學雜志,2013,41(2):171-173

[12] 劉海龍,衛(wèi)榮.絕經后骨質疏松癥中西醫(yī)臨床治療進展[J].現代中西醫(yī)結合雜志,2014,23(14):1594-1596

[13] 李賽美,熊莉華,陳長青,等.雙黃益骨方對去卵巢糖尿病骨質疏松大鼠骨形態(tài)計量學影響[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志,2003,9(11):21-23

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.025

R737.9

B

1008-8849(2016)32-3604-03

2016-05-30