適形放療聯(lián)合托泊替康化療治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)卵巢癌療效觀察

劉旭陽，鄭 靜

(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院，重慶 405400)

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適形放療聯(lián)合托泊替康化療治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)卵巢癌療效觀察

劉旭陽，鄭 靜

(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院，重慶 405400)

目的 觀察三維適形放療聯(lián)合托泊替康化療治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢上皮癌的臨床療效。方法 選擇56例鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢上皮癌患者，分為觀察組30例和對照組26例，觀察組給予三維適形放療聯(lián)合托泊替康化療，對照組給予單藥托泊替康化療。觀察組4例中途退出，對照組2例中途退出。比較2組的臨床癥狀改善情況、臨床總緩解率、總獲益率、中位疾病無進(jìn)展期生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組臨床總緩解率、總獲益率顯著高于對照組(P均<0.05)。觀察組中位疾病無進(jìn)展期生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間均顯著長于對照組(P均<0.01)。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 三維適形放療聯(lián)合托泊替康化療治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢上皮癌臨床療效顯著，優(yōu)于單純化療組，可作為復(fù)發(fā)患者的補(bǔ)救治療措施。

三維適形放療；復(fù)發(fā)卵巢上皮癌；鉑類耐藥；托泊替康

卵巢上皮癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，病死率居于婦科常見惡性腫瘤之首。由于缺乏典型臨床癥狀，當(dāng)確診時(shí)大多數(shù)患者已屬中晚期。目前，臨床上多采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TC方案)作為該病的一線化療方案[1]。但晚期患者即使給予了理想的腫瘤減滅術(shù)及多療程規(guī)則一線化療后病情達(dá)到完全緩解，仍有50%以上的患者在短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。復(fù)發(fā)卵巢上皮癌往往對鉑類耐藥，臨床治療難度較大[3]。三維適形放療(3DCRT)是近年來發(fā)展起來的新型放療技術(shù)，通過三維成像系統(tǒng)，可增加腫瘤病灶的受照劑量，而減少對周圍組織的照射損傷，被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療中[4-5]。托泊替康(TPT)是卵巢上皮癌化療的二線治療藥物，研究發(fā)現(xiàn)，將其應(yīng)用于鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，可顯著提高患者的生存期[6]。本研究采用3DCRT聯(lián)合TPT化療治療復(fù)發(fā)卵巢上皮癌30例，并與同期行單純TPT化療患者26例作對照，旨在探討3DCRT聯(lián)合TPT化療治療復(fù)發(fā)卵巢上皮癌及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年1月—2014年1月于我院腫瘤科住院治療的復(fù)發(fā)卵巢上皮癌患者56例，年齡32～65(48.7±12.1)歲。所有患者均確診為復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌患者，既往曾給予腫瘤細(xì)胞滅減術(shù)聯(lián)合多療程紫杉醇+鉑類化療治療，對常用的鉑類化療方案耐藥，且均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療2～6個(gè)療程后，出現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)；②經(jīng)體格檢查、B超、MRI或CT等影像學(xué)檢查證實(shí)未發(fā)生腦部、骨、肺臟、肝臟等部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③Karnofsky體力狀況評分>70分；④無手術(shù)指征；⑤未見合并腸梗阻表現(xiàn)；⑥入組前患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。根據(jù)患者治療方案不同分為2組：觀察組30例，年齡33～66(51.3±16.4)歲；FIGO分期中Ⅱ期10例，Ⅲ期20例；腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，盆腔復(fù)發(fā)17例，合并存在7例；組織學(xué)分級中低分化21例，高分化9例。對照組26例，年齡35～64(53.9±15.1)歲；FIGO分期中Ⅱ期9例，Ⅲ期17例；腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，盆腔復(fù)發(fā)16例，合并存在6例；組織學(xué)分級中低分化19例，高分化7例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者給予托泊替康4.0 mg/m2靜脈滴注，分別于第1，8，15天給藥，每日1次，3周為1個(gè)療程。運(yùn)用2個(gè)周期后觀察患者臨床療效及毒副反應(yīng)，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整治療方案。觀察組給予三維適形放療，囑患者采取雙手抱頭仰臥于治療床上，通過負(fù)壓成型墊固定體位，立體定位框架的輔助下給予體表標(biāo)記以避免擺位誤差。將CT掃描層厚度設(shè)置為0.5 cm，從上腹部開始掃描直至骨盆底，掃描結(jié)束后，將數(shù)據(jù)圖像上傳至計(jì)劃系統(tǒng)工作站進(jìn)行分析。制定放療計(jì)劃，在CT層面進(jìn)行靶區(qū)勾畫，將腫瘤復(fù)發(fā)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位作為腫瘤靶區(qū)，同時(shí)將腫瘤靶區(qū)0.5～1.0 cm作為計(jì)劃靶區(qū)，而勾畫出的脊髓、直腸及股骨部位等周圍器官作為危險(xiǎn)器官。界定好靶區(qū)后，將CT圖像資料傳入計(jì)劃系統(tǒng)建立圖像，將計(jì)劃靶區(qū)中點(diǎn)作為設(shè)野中心，通過直線加速器建立光柵，建立6～10個(gè)共面照射野，采用15 MV X射線進(jìn)行照射。通過三維治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行照射劑量的計(jì)算，腫瘤靶區(qū)給予90%等劑量，計(jì)劃靶區(qū)劑量設(shè)定在45～65 Gy，平均53.5 Gy，每日劑量1.8～2.0 Gy/次，每周5次。同時(shí)，于放療開始后的第1周給予托泊替康2.0 mg/m2靜脈滴注，分別于第1，8，15天給藥，每日1次，3周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 對照組給予至少2個(gè)療程化療后，觀察組在放療結(jié)束1.5～2個(gè)月后，根據(jù)體格檢查、B超檢查或CT等影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評價(jià)。采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)：腫瘤病灶完全消失，且至少維持4周以上，為完全緩解(CR)；腫瘤病灶消退>50%，且至少維持4周以上為部分緩解(PR)；腫瘤病灶消退≤50%，或增大≤25 %為病情穩(wěn)定(SD)；若腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶為病情進(jìn)展(SD)。以CR+PR例數(shù)計(jì)算總緩解率。以CR+PR+PD計(jì)算總獲益率。

1.3.2 生存狀況 從放化療或單純化療開始至死亡或隨訪截止時(shí)間設(shè)定為總生存期。從放化療或單純化療開始至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展設(shè)定為無進(jìn)展生存期。

1.3.3 不良反應(yīng) 按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，觀察2組治療期間胃腸不良反應(yīng)及血液毒性反應(yīng)發(fā)生情況。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療劑量或終止治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。率的比較采用2檢驗(yàn)。等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組患者共30例，4例中途退出治療，堅(jiān)持完成治療者26例；對照組共26例，2例中途退出治療，堅(jiān)持完成治療者24例。觀察組的臨床總緩解率、總獲益率顯著高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 臨床癥狀改善情況 觀察組治療前存在陰道出血者6例，治療后完全消失。治療前存在盆腔脹痛和腰腿痛癥狀者16例，治療后癥狀完全消失者5例，明顯緩解者8例，止痛總有效率為81.2%(13/16)。對組患者治療前存在陰道出血者5例，治療后完全消失者4例。治療前存在盆腔脹痛和腰腿痛癥狀者13例，治療后癥狀完全消失者4例，明顯緩解者6例，止痛總有效率為76.9%(10/13)。2組臨床癥狀改善情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和泌尿系統(tǒng)反應(yīng)。對照不良反應(yīng)主要以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主。所有患者的不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)積極對癥、支持處理后可堅(jiān)持完成治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及相關(guān)死亡病例。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.4 生存狀況 觀察組中位疾病無進(jìn)展期生存時(shí)間為10.7個(gè)月(6.2～14.1個(gè)月)，中位總生存時(shí)間為18.4個(gè)月(17.6～23.4個(gè)月)；對照組中位疾病無進(jìn)展期生存時(shí)間為7.1個(gè)月(4.9～8.9個(gè)月)，中位總生存時(shí)間為13.9個(gè)月(10.6～15.1個(gè)月)。2組2項(xiàng)指標(biāo)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=10.043，P<0.05；2=13.037，P<0.05)。生存曲線見圖1。

表2 2組不良反應(yīng)比較 例

圖1 2組患者的生存曲線

3 討 論

卵巢上皮癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，病死率居于婦科常見惡性腫瘤之首[7]。目前臨床多采用細(xì)胞減滅術(shù)和鉑類為主的聯(lián)合化療，此方案對初治卵巢癌有明顯的臨床療效，但對復(fù)發(fā)的卵巢癌可逐漸產(chǎn)生耐藥性，其耐藥機(jī)制與腫瘤細(xì)胞跨膜蛋白的外輸泵作用[8]、谷胱甘肽的解毒作用及癌細(xì)胞的DNA修復(fù)加快有關(guān)[9]。且隨卵巢癌初治時(shí)間的延長，腫瘤內(nèi)敏感細(xì)胞重新增殖，最終導(dǎo)致卵巢癌的臨床復(fù)發(fā)。特別是對于特殊部位(如盆腔壁轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)病灶，單獨(dú)化療的敏感性較差，因此，化療耐藥已成為目前制約復(fù)發(fā)卵巢癌臨床療效的關(guān)鍵因素。而若通過放射治療對特殊部位的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行有效控制，并聯(lián)合化療，有望提高復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床療效。

2010年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟報(bào)道了晚期卵巢癌患者在完成理想減瘤術(shù)后給予腹盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)調(diào)強(qiáng)放療，可顯著延長其中位生存期。有研究報(bào)道對于卵巢癌復(fù)發(fā)小結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移灶及孤立的復(fù)發(fā)病灶，與化療比較，放療有更高的有效率[10]。三維適形放療與傳統(tǒng)放療相比，可更為精確地縮小放射靶區(qū)，增加靶區(qū)照射劑量，減少周圍正常組織的受射劑量，在提高病灶控制率的同時(shí)減少了不良反應(yīng)[11]。

托泊替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑，為卵巢上皮癌化療的二線治療藥物[12]，與紫杉醇和鉑類無交叉耐藥，已有研究發(fā)現(xiàn)，將托泊替康應(yīng)用于鉑類耐藥的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中可顯著延長患者生存期[13]。

本研究結(jié)果顯示，對照組單獨(dú)采用托泊替康化療，臨床總緩解率為12.5%，總獲益率為25.0%，可顯著改善患者的陰道出血、盆腔脹痛和腰腿痛等癥狀，因此托泊替康對于鉑類耐藥的復(fù)發(fā)卵巢癌患者仍有確切的臨床療效，托泊替康可作為鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的方案選擇。與單獨(dú)化療比較，觀察組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合三維適形放療，其臨床總緩解率、總獲益率顯著高于對照組，說明適形放療聯(lián)合托泊替康化療應(yīng)用于鉑類耐藥的復(fù)發(fā)卵巢癌可顯著提高臨床療效。比較2組無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間，結(jié)果顯示觀察組中位疾病無進(jìn)展期生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間均顯著長于對照組，說明托泊替康聯(lián)合三維適形放療可進(jìn)一步提高臨床療效，延長患者的生存期，且未增加不良反應(yīng)，可作為鉑類耐藥的復(fù)發(fā)卵巢癌補(bǔ)救治療方案。

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鄭靜,E-mail:405673202@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.023

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1008-8849(2016)32-3599-03

2016-03-30