烏司他丁輔助治療急性肺損傷的療效和作用機(jī)制分析

朱學(xué)和

(江蘇省淮安市楚州中醫(yī)院，江蘇 淮安 223200)

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烏司他丁輔助治療急性肺損傷的療效和作用機(jī)制分析

朱學(xué)和

(江蘇省淮安市楚州中醫(yī)院，江蘇 淮安 223200)

目的 探討烏司他丁輔助治療急性肺損傷(ALI)的臨床療效。方法 將55例ALI患者隨機(jī)分為觀察組28例和對(duì)照組27例。對(duì)照組給予ALI常規(guī)療法，觀察組在此基礎(chǔ)上給予烏司他丁注射液20萬(wàn)IU+生理鹽水20 mL靜脈推注，3次/d，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程。比較2組治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治觥⒛[瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、IL-10水平和急性肺損傷評(píng)分(ALIS)的變化以及進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、住院期間行有創(chuàng)機(jī)械通氣和住院28 d內(nèi)的病死率。結(jié)果 觀察組治療后p(O2)、p(CO2)、氧合指數(shù)、pH值、ALIS、TNF-α、IL-8和IL-10水平改善幅度均顯著大于對(duì)照組(P均<0.05)。p(O2)、氧合指數(shù)和pH值與TNF-α和IL-8水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-10水平呈正相關(guān)，p(CO2)和ALIS與TNF-α和IL-8水平呈正相關(guān)，與IL-10水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。觀察組進(jìn)展為ARDS和28 d病死率均低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，住院期間行有創(chuàng)機(jī)械通氣率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 烏司他丁輔助治療ALI可抑制炎性因子釋放，減輕機(jī)體全身炎癥反應(yīng)，以更好地糾正低氧血癥，減輕肺損傷程度，改善呼吸功能，從而有效控制疾病進(jìn)展，降低有創(chuàng)機(jī)械通氣率和死亡率。

烏司他丁；急性肺損傷；炎癥指標(biāo)；血?dú)夥治?/p>

急性肺損傷(ALI)臨床發(fā)病率高，病情進(jìn)展快，如果不能得到及時(shí)而正確的治療，極易進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，并引發(fā)多器官功能衰竭，因此該病成為危重癥患者死亡的重要因素之一。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，ALI的發(fā)生與創(chuàng)傷后全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子均在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1-2]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可有效調(diào)節(jié)炎癥遞質(zhì)水平，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而起到保護(hù)肺功能的作用。本研究對(duì)烏司他丁輔助治療ALI患者的臨床療效進(jìn)行對(duì)比分析，并探討其對(duì)機(jī)體炎癥水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年3月—2016年3月本院收治的ALI患者55例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確為非心源性創(chuàng)傷所導(dǎo)致；②急性起病，臨床表現(xiàn)為呼吸頻數(shù)和/或呼吸窘迫；③低氧血癥：氧合指數(shù)[氧分壓/吸入氣體含氧量，p(O2)/FiO2)]≤300mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④輔助檢查結(jié)果：胸片提示雙肺斑片狀陰影，肺動(dòng)脈嵌頓壓≤18 mmHg，已明確排除心源性肺水腫。其中男34例，女21例；年齡18～75(36.12±5.27)歲；急性病理生理學(xué)和健康評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ評(píng)分)(20.02±5.57)分；致傷原因：肺部感染27例，肺挫裂傷16例，燒傷8例，膿毒癥3例，溺水1例。將上述患者隨機(jī)分為2組：觀察組28例，其中男18例，女10例；年齡18～75(36.02±6.34)歲；APACHEⅡ評(píng)分(20.11±5.92)分；致傷原因：肺部感染14例，肺挫裂傷7例，燒傷6例，膿毒癥1例，溺水0例。對(duì)照組27例，其中男16例，女11例；年齡18～72(36.45±7.10)歲；APACHEⅡ評(píng)分(19.88±6.04)分；致傷原因：肺部感染13例，肺挫裂傷9例，燒傷2例，膿毒癥2例，溺水1例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組給予ALI常規(guī)療法，包括病因治療、吸氧、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，以及無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療等，對(duì)合并有肋骨骨折的患者應(yīng)首先以胸帶固定，合并有血?dú)庑卣邞?yīng)當(dāng)立即行胸腔閉式引流術(shù)，隨后再行相關(guān)常規(guī)治療。觀察組在此基礎(chǔ)上給予烏司他丁注射液20萬(wàn)IU+生理鹽水20 mL靜脈推注，3次/d，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 動(dòng)脈血?dú)夥治龊脱装Y因子 治療前和治療7 d后，于同一時(shí)間點(diǎn)采集2組外周動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治觯^察動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]、動(dòng)脈二氧化碳分壓[p(CO2)]、氧合指數(shù)和pH值；再采集2組外周靜脈血，檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和IL-10水平。

1.3.2 肺損傷評(píng)分 應(yīng)用Murray急性肺損傷評(píng)分(ALIS)對(duì)2組肺損傷程度進(jìn)行評(píng)估，共包括X射線胸片、低氧血癥評(píng)分、呼氣末正壓和順應(yīng)性4項(xiàng)參數(shù)，總分為0～16分，分?jǐn)?shù)越高肺損傷程度越重，最終評(píng)分(0～4分)=各參數(shù)評(píng)分之和/所采用參數(shù)數(shù)目之和。

1.3.3 治療后炎癥因子與肺損傷情況的相關(guān)性 以治療后動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果和ALIS為應(yīng)變量，TNF-α、IL-8和IL-10為自變量，進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3.4 預(yù)后 統(tǒng)計(jì)2組患者進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和住院期間行有創(chuàng)機(jī)械通氣的例數(shù)，以及住院28 d內(nèi)的病死率。

2 結(jié) 果

2.1 2組動(dòng)脈血?dú)夥治龊虯LIS比較 2組治療后p(O2)、p(CO2)、氧合指數(shù)、pH值和ALIS均較治療前顯著改善(P均<0.05)，觀察組各指標(biāo)改善幅度均顯著大于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組炎癥因子水平比較 2組治療后TNF-α和IL-8水平較治療前顯著下降，IL-10水平顯著上升，觀察組各指標(biāo)改善幅度均顯著大于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果和ALIS變化

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后血清炎癥因子水平變化±s，ng/L)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 治療后炎癥因子與肺損傷情況的相關(guān)性p(O2)、氧合指數(shù)和pH值與TNF-α和IL-8水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-10水平呈正相關(guān)，p(CO2)和ALIS與TNF-α和IL-8水平呈正相關(guān)，與IL-10水平呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表3。

2.4 預(yù)后情況 觀察組進(jìn)展為ARDS和28 d病死率有低于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，住院期間行有創(chuàng)機(jī)械通氣率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組治療前后炎癥因子與肺損傷情況的相關(guān)性

表4 2組預(yù)后情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)，早期ALI的發(fā)生與機(jī)體炎癥因子的大量分泌和釋放有關(guān)[3]，其中研究較多的包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10等。具體作用機(jī)制為：當(dāng)機(jī)體遭遇嚴(yán)重感染、外傷、大型手術(shù)、休克、溺水等常見(jiàn)的非心源性創(chuàng)傷后，肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮和上皮細(xì)胞發(fā)生損傷，導(dǎo)致肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量趨化、聚集，并釋放彈性蛋白酶、明膠酶等多種蛋白水解酶，從而激活機(jī)體炎癥反應(yīng)機(jī)制，促進(jìn)大量炎癥因子的分泌和釋放[4-5]。這些炎癥因子互相作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而進(jìn)一步激活機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞功能，增強(qiáng)黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生，一方面使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的通透性顯著升高，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)肺間質(zhì)充血和彌漫性水腫，另一方面還可顯著減少肺泡表面活性物質(zhì)，降低肺順應(yīng)性，導(dǎo)致通氣/血流比例嚴(yán)重失調(diào)，從而引發(fā)急性進(jìn)行性低氧血癥、肺水腫等，影響機(jī)體正常的呼吸功能[6]。發(fā)生ALI的患者如不能得到及時(shí)的診斷和治療，其呼吸功能衰退程度會(huì)呈進(jìn)行性加重，并最終進(jìn)展為ARDS，預(yù)后較差，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。因此，積極探索有效的綜合治療方案是改善預(yù)后、降低病死率的關(guān)鍵所在。

烏司他丁是從健康成年男性的新鮮尿液中提取，并通過(guò)分離和純化等一系列過(guò)程所獲得的一種糖蛋白。研究表明，該藥可以抑制機(jī)體多種酶的活性并促進(jìn)其降解，如胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等，還對(duì)溶酶體膜具有一定的穩(wěn)定作用，使溶酶體酶、彈性蛋白酶等的釋放過(guò)程受阻，從而抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌和釋放，并增加超氧化物歧化酶的含量，使機(jī)體清除氧自由基的能力得到顯著提高[7]。另外，該藥可阻斷IL-8與機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧自由基的連鎖反應(yīng)[8]。還有研究表明，烏司他丁可降低損傷肺組織中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，減少休克患者的缺血再灌注損傷，改善循環(huán)狀態(tài)，減輕ALI對(duì)機(jī)體心肺功能的損傷程度[9]。因此，烏司他丁可從多個(gè)作用途徑來(lái)發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，減輕發(fā)生損傷后機(jī)體出現(xiàn)的全身性炎癥反應(yīng)，從而有效減少肺組織損傷，糾正低氧血癥，保護(hù)肺通氣功能。

本研究中，觀察組治療后p(O2)、p(CO2)、氧合指數(shù)、pH值、ALIS、TNF-α、IL-8和IL-10水平改善幅度均顯著大于對(duì)照組，表明烏司他丁可在一定程度上抑制炎性細(xì)胞對(duì)炎性因子的釋放，從而減輕全身炎癥反應(yīng)，另一方面還可能保護(hù)肺泡血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善缺血再灌注損傷，減輕肺組織充血和水腫情況，以恢復(fù)正常通氣/血流比例，糾正低氧血癥，最終減輕肺組織損傷，這與前述理論相符。其中IL-10是一種抗炎性因子，具有多功能負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可下調(diào)機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，拮抗炎性遞質(zhì)的作用[10]，本研究中2組治療后IL-10水平均顯著升高，且觀察組升高幅度顯著大于對(duì)照組，說(shuō)明烏司他丁可上調(diào)機(jī)體IL-10水平，有助于全身炎癥反應(yīng)的控制。預(yù)后分析結(jié)果顯示，觀察組進(jìn)展為ARDS和28 d病死率有低于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，住院期間行有創(chuàng)機(jī)械通氣率顯著低于對(duì)照組，從一定程度上說(shuō)明烏司他丁輔助治療可有效控制ALI的疾病進(jìn)展，降低有創(chuàng)機(jī)械通氣率，驗(yàn)證了其在ALI治療中的積極作用。

本研究還對(duì)治療后炎癥因子與肺損傷情況的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，p(O2)、氧合指數(shù)和pH值與TNF-α和IL-8水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-10水平呈正相關(guān)，p(CO2)和ALIS與TNF-α和IL-8水平呈正相關(guān)，與IL-10水平呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明患者TNF-α、IL-8和IL-10水平與呼吸功能指標(biāo)有相關(guān)性，可直接反映肺損傷的程度和呼吸功能的改善情況，進(jìn)一步驗(yàn)證了烏司他丁可通過(guò)抑制ALI患者的全身炎癥反應(yīng)來(lái)減輕肺損傷，改善呼吸功能。

綜上所述，烏司他丁輔助治療ALI可抑制炎性因子的釋放，減輕機(jī)體全身炎癥反應(yīng)，以更好地糾正低氧血癥，減輕肺損傷程度，改善呼吸功能，從而有效控制疾病進(jìn)展，降低有創(chuàng)機(jī)械通氣率，改善預(yù)后。

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