復(fù)方莪術(shù)散聯(lián)合醋酸曲普瑞林在中重度子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后藥物鞏固治療中的作用

羅淑靜,孫永琴

(首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院,北京 101500)

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復(fù)方莪術(shù)散聯(lián)合醋酸曲普瑞林在中重度子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后藥物鞏固治療中的作用

羅淑靜,孫永琴

(首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院,北京 101500)

目的 探討中重度子宮內(nèi)膜異位癥(EM)腹腔鏡術(shù)后采用醋酸曲普瑞林聯(lián)合復(fù)方莪術(shù)散序貫療法治療的臨床價值。方法 將行腹腔鏡手術(shù)治療的182例中重度EM患者隨機分為2組，對照組術(shù)后下次月經(jīng)來潮前5 d肌肉注射醋酸曲普瑞林，每4周注射1次，持續(xù)治療6個月；研究組前3個月的治療方案同對照組，3個月后停用醋酸曲普瑞林，改用復(fù)方莪術(shù)散，醋酸曲普瑞林加復(fù)方莪術(shù)散總療程6個月。停藥4周評價2組臨床療效，觀察2組術(shù)前及停藥3個月、6個月、12個月痛經(jīng)疼痛評分(VAS)及血清糖鏈抗原(CA125)、血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平和Kupperman評分，觀察2組1年內(nèi)的受孕率、復(fù)發(fā)率。結(jié)果 2組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組術(shù)前及停藥3個月、停藥6個月、停藥12個月痛經(jīng)VAS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組停藥3個月、6個月和12個月FSH、LH和E2、CA125和VEGF水平均較術(shù)前明顯降低(P均<0.05)，但組間各指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療3個月時Kupperman評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，停藥3個月、6個月和12個月研究組Kupperman評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。2組1年復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組1年內(nèi)自然受孕率明顯高于對照組(P<0.05)，治療費用明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論中重度EM患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用醋酸曲普瑞林聯(lián)合復(fù)方莪術(shù)散序貫療法可提高1年受孕率，減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)，具有臨床推廣價值。

子宮內(nèi)膜異位癥；腹腔鏡；醋酸曲普瑞林

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EM)指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在盆腔生殖器、卵巢、宮骶韌帶、子宮直腸窩等子宮腔以外的身體部位[1]。異位于子宮腔外器官的子宮內(nèi)膜、間質(zhì)組織可導(dǎo)致出血、炎癥和包塊，出現(xiàn)性交痛、痛經(jīng)、盆腔痛、不孕等臨床并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。研究顯示，EM的發(fā)病率為10%～15%，在不孕癥患者中高達35%～50%[3]。腹腔鏡下保守手術(shù)是EM的常見治療方式，但該手術(shù)只能切除肉眼可見的內(nèi)膜異位病灶，不能徹底清除微小病灶、不典型病灶及部分位置特殊的病灶，術(shù)后易受激素水平影響導(dǎo)致復(fù)發(fā)[4]。為減少EM腹腔鏡保守手術(shù)治療后復(fù)發(fā)，臨床上常聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療，GnRH-a術(shù)后治療可使腹腔鏡術(shù)后殘留的EM病灶萎縮，停藥后可恢復(fù)排卵，但患者仍有較高的復(fù)發(fā)率，且價格昂貴，增加了患者的經(jīng)濟負擔(dān)[5]。復(fù)方莪術(shù)散具有活血化瘀、消癥散結(jié)、益腎扶正之功效，可抑制異位內(nèi)膜增生，調(diào)整EM患者內(nèi)分泌，臨床常用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療[6]。本研究觀察了中重度EM患者腹腔鏡術(shù)后采用醋酸曲普瑞林聯(lián)合復(fù)方莪術(shù)散序貫治療的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年1月—2013年12月在我院行腹腔鏡手術(shù)治療的中重度EM患者182例，年齡22～45(31.08±5.23)歲。均有盆腔疼痛、不孕、盆腔包塊等EM的臨床癥狀體征，經(jīng)腹腔鏡和術(shù)后病理證實符合EM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；rAFS分期[8]為Ⅲ～Ⅳ期；有生育要求，行保守手術(shù)治療；中醫(yī)辨證符合腎虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)[9]：經(jīng)行腹痛，腰脊酸軟，月經(jīng)先后無定，經(jīng)量或多或少，或不孕，神疲體倦，頭暈耳鳴，面色晦暗，性欲減退，盆腔有結(jié)節(jié)包塊，舌質(zhì)黯淡，苔白，脈沉細；患者依從性好，可按醫(yī)囑服藥并同意接受隨訪；患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前接受激素治療者；有嚴重器質(zhì)性疾病者；既往有中藥過敏史者；合并認知障礙或精神疾患，不能配合研究者。隨機分為研究組和對照組各91例，2組均完成治療和1年隨訪，2組年齡、臨床分期、癥狀等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組一般情況比較

1.2 方法 2組患者均采用腹腔鏡治療，治療時避開經(jīng)期，去除異位病灶，雙極燒灼清除微小病灶，卵巢囊腫分離粘連后進行剝除，有生育要求的患者術(shù)中進行輸卵管通液，術(shù)畢常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。對照組術(shù)后下次月經(jīng)來潮前3～5 d肌肉注射醋酸曲普瑞林(達菲林，法國益普生生物制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20110290，規(guī)格：3.75 mg)，每4周注射1次，持續(xù)治療6個月。研究組前3個月的治療方案同對照組，3個月后停用達菲林，改用復(fù)方莪術(shù)散，方劑組成：三棱、莪術(shù)、淫羊藿、延胡索、黃芪各10 g，由我院制劑科制成散劑，開水沖服200 mL，每天服藥2次，連續(xù)服用3個月，經(jīng)期不停藥，達菲林加復(fù)方莪術(shù)散總療程6個月。

1.3 觀察指標(biāo) 2組患者均進行為期1年的隨訪。①于停藥4周評價療效。顯效：患者臨床癥狀基本消失，盆腔未查及包塊；有效：患者盆臨床癥狀減輕，盆腔未查及包塊；無效：查及盆腔包塊或痛性結(jié)節(jié)，可伴有痛經(jīng)或下腹痛[10]。②術(shù)前及停藥3個月、6個月、12個月采用視覺模擬評分法(VAS)對患者的痛經(jīng)癥狀進行疼痛評分，0分為完全無疼痛，10分為疼痛不可忍受[11]。③術(shù)前及停藥3個月、6個月、12個月抽取患者空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清糖鏈抗原(CA125)水平，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)水平，采用放射免疫法測定患者的卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)水平。④治療3個月及停藥3月、6月、12月采用Kupperman評分[12]對2組更年期癥狀進行評分。⑤觀察2組1年內(nèi)的受孕及復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)不同時間點比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析；計數(shù)資料采用2檢驗;等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床效果比較 2組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組臨床治療效果比較

2.2 痛經(jīng)VAS評分比較 2組停藥3個月、6個月、12個月痛經(jīng)VAS評分均顯著改善(P均<0.05),但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.3 激素水平比較 2組停藥3個月、6個月和12個月血清FSH、LH和E2水平均較術(shù)前明顯降低(P均<0.05)，但2組間各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表3 2組痛經(jīng)VAS評分比較，分)

表4 2組激素水平比較±s)

2.4 CA125和VEGF水平比較 2組停藥3個月、6個月和12個月CA125和VEGF水平均較術(shù)前明顯降低(P均<0.05)，但2組間各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

2.5 Kupperman評分比較 2組治療3個月時Kupperman評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；停藥3個月、6個月和12個月研究組Kupperman評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表6。

2.6 1年復(fù)發(fā)率和自然受孕率比較 對照組停藥1年復(fù)發(fā)17例，復(fù)發(fā)率18.68%；研究組停藥1年復(fù)發(fā)12例，復(fù)發(fā)率13.19%；2組1年復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=1.025,P>0.05)。對照組停藥1年內(nèi)自然受孕40例，自然受孕率43.96%；研究組停藥1年內(nèi)自然受孕54例，自然受孕率59.34%；研究組1年內(nèi)自然受孕率明顯高于對照組(2=4.312,P<0.05)。

2.7 患者治療費用比較 對照組治療費用為(13897.4±1 887.6)元，研究組治療費用為(8 345.7±796.3)元，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.140，P<0.05)。

3 討 論

腹腔鏡手術(shù)可清除異位病灶，分離粘連，恢復(fù)輸卵管、卵巢正常的解剖和生理狀態(tài)，是治療EM的重要方式，但腹腔鏡手術(shù)治療并不能完全根除異位病灶，無論是保守性手術(shù)還是完全切除均不能完全防止復(fù)發(fā)[13]。腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合藥物治療是治療EM的首選方式，臨床常用的腹腔鏡術(shù)后鞏固治療藥物有GnRH-a和孕三烯酮[14]。醋酸曲普瑞林為GnRH-a，是人工合成的十肽類化合物，具有對垂體的雙相作用，小劑量脈沖性輸入可誘發(fā)排卵，大劑量輸入可刺激FSH和LH分泌及性激素合成，短期內(nèi)可出現(xiàn)點火效應(yīng)即初期的FSH/LH峰，體內(nèi)雌激素水平短暫升高，GnRH-a持續(xù)作用下可導(dǎo)致GnRH受體減少，垂體對GnRH-a和GnRH反應(yīng)降低，產(chǎn)生反向調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)SH和LH分泌降低，體內(nèi)雌激素維持低水平狀態(tài)，可使異位的子宮內(nèi)膜萎縮[15]。研究顯示，GnRH-a用于腹腔鏡術(shù)后鞏固治療預(yù)防EM復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于孕三烯酮[16-17]。但GnRH-a藥物費用昂貴，長期用藥存在較大的經(jīng)濟負擔(dān)，且長期用藥可導(dǎo)致圍絕經(jīng)期癥狀、骨密度流失等不良反應(yīng)，降低了患者的用藥依從性[18]。因此，探討GnRH-a與中藥聯(lián)合用于EM腹腔鏡術(shù)后鞏固治療，減少GnRH-a的用量，可減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)，降低不良反應(yīng)，提高服藥依從性。

表5 2組CA125和VEGF水平比較

表6 2組Kupperman評分比較，分)

中醫(yī)學(xué)認為EM屬“痛經(jīng)”“癥瘕”“月經(jīng)不調(diào)”“不孕”等范疇，稟賦不足或因房勞多產(chǎn)或為人流手術(shù)所傷，腎氣虧損，陽氣不足，溫煦失職，血行遲滯，瘀血阻滯胞宮、沖任而致本病，腎虛血瘀是本病的重要病機，治宜補腎益氣、活血化瘀[9]。復(fù)方莪術(shù)散方中三菱、莪術(shù)破血行氣、消積止痛，淫羊藿補腎精、溫腎陽，延胡索化瘀軟堅止痛，黃芪補氣行血，諸藥共用共奏活血化瘀、消癥散結(jié)、益腎扶正之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，復(fù)方莪術(shù)散可誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細胞凋亡[19]、降低血清CA125水平[20]、抑制VEGF表達[21]，具有多靶點抗EM的效果。因此，復(fù)方莪術(shù)散治療EM有充分的中西醫(yī)理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，2組臨床效果、術(shù)后VAS評分、激素水平、CA125和VEGF水平及復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示EM患者腹腔鏡術(shù)后3個月療程醋酸曲普瑞林聯(lián)合3個月復(fù)方莪術(shù)散的序貫療法可取得與6個月療程醋酸曲普瑞林相似的臨床效果。本研究中2組患者治療3個月時圍絕經(jīng)期癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明醋酸曲普瑞林治療時因為雌激素水平降低，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀；停藥3個月、6個月、12個月研究組Kuppmer評分顯著低于對照組，考慮與3個月后研究組改用復(fù)方莪術(shù)散，降低了醋酸曲普瑞林的用量有關(guān)。本研究中研究組停藥1年內(nèi)自然受孕率高于對照組，說明3個月療程醋酸曲普瑞林聯(lián)合3個月復(fù)方莪術(shù)散的序貫療法可提高EM患者腹腔鏡術(shù)后自然受孕率，但詳細的作用機制尚有待進一步研究。復(fù)方莪術(shù)散藥物組成簡單，費用低廉，故研究組治療費用顯著低于對照組。

綜上所述，中重度EM患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用醋酸曲普瑞林聯(lián)合復(fù)方莪術(shù)散序貫療法治療可提高1年受孕率，減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)，具有臨床推廣價值。

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Effect of compound Wozhu powder combined with Triptorelin Acetate in consolidation therapy in patients with moderate to severe endometriosis after laparoscopic surgery

LUO Shujing,SUN Yongqin

(Miyun Teaching Hospital of Capital Medical University,Beijing 101500,China)

Objective It is to explore the clinical value of compound Wozhu powder combined with Triptorelin Acetate for consolidation therapy in patients with moderate to severe endometriosis after laparoscopic surgery.Methods 182 patients with moderate to severe endometriosis undergoing laparoscopic surgery were randomly divided into 2 groups:control group treated with Triptorelin Acetate by muscle injection one times per 4 weeks at 5 days before menstruation coming,study group treated with the same drugs as control group in the former 3 months and compand Wozhu powder in the latter 3 months.Both groups were treated for 6 months.In 4 weeks after treatment,the curative effects were evaluated,the changes of VAS，serum CA125,VEGF,FSH,LH,E2and Kupperman scores before operation and in 3,6,12 months after treatment were observed,pregnancy rate and recurrence rate within one year between the two groups were compared.Results There was no significant difference in effective rate and VAS scores at every time point between the two groups (P>0.05).The levels of FSH,LH and E2,CA125,VEGF were decreased significantly in 3,6,12 months after treatment compared with that before treatment in both groups (P<0.05),but there was no significant difference between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in Kupperman scores between the two groups after 3 months’ therapy,but the scores were higher in 3,6,12 months after treatment in study group than that in control group (P<0.05).There was no significant difference in recurrence rate within one year between the two groups (P>0.05),but nature pregnancy rate in study group was more higher while treatment cost was lower than that in control group(P<0.05).Conclusion Compound Wozhu powder combined with Triptorelin Acetate can increase one year pregnancy rate,decrease treatment cost in consolidation therapy in patients with moderate to severe endometriosis after laparoscopic surgery,it is worthy of wide application in clinic.

Wozhu powder;endometriosis;laparoscopic surgery;Triptorelin Acetate

羅淑靜，女，主治醫(yī)師，研究方向為婦產(chǎn)科。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.010

R711.71

A

1008-8849(2016)32-3566-04

2016-04-12