肝素鈉與低分子肝素鈣治療頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的療效對比

王 明 鄒樂樂 趙曉玲 陳建明

河南南陽市第二人民醫(yī)院 南陽 473001

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肝素鈉與低分子肝素鈣治療頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的療效對比

王 明 鄒樂樂 趙曉玲 陳建明

河南南陽市第二人民醫(yī)院 南陽 473001

目的 觀察微量泵持續(xù)輸注肝素鈉與皮下注射低分子肝素鈣治療頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的臨床療效。方法 69例頻發(fā)短暫性腦缺血患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組23例，低分子肝素鈣組23例和普通肝素鈉組23例。常規(guī)治療組給予抗血小板聚集、控制血壓、調(diào)脂及活血化瘀治療。低分子肝素鈣組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣皮下注射。普通肝素鈉治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用肝素鈉微量泵持續(xù)輸注。于治療后7 d、1個月分別對比3組總有效率。結(jié)果 與常規(guī)治療組、低分子肝素鈣組比較普通肝素鈉組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，3組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件。結(jié)論 微量泵持續(xù)輸注肝素鈉治療頻發(fā)TIA療效明顯優(yōu)于低分子肝素鈣，且在嚴(yán)密監(jiān)測APTT情況下，出血不良反應(yīng)未明顯增多。

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)指由于局部腦血管或視網(wǎng)膜動脈缺血所致的短暫性神經(jīng)功能障礙，癥狀持續(xù)時間不超過1 h，且無急性腦梗死的證據(jù)[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，TIA是良性、可逆性腦缺血綜合征，然而，最近研究發(fā)現(xiàn)，TIA早期發(fā)生卒中的風(fēng)險很高，尤其頻發(fā)TIA，早期發(fā)生完全腦卒中率高達(dá)42%[2]，因而，及早評估與干預(yù)，控制TIA癥狀發(fā)作可以減少卒中的發(fā)生。本文對2012-12—2014-07入住我院的69例頻發(fā)TIA患者分別給予常規(guī)治療、常規(guī)治療加皮下注射低分子肝素鈣、常規(guī)治療加微量泵持續(xù)輸注普通肝素鈉治療，觀察其療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會第4屆全國腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)24 h發(fā)作TIA次數(shù)≥2次；(3)頭顱CT或MRI未發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血傾向；既往有腦卒中史；有其他腦部原發(fā)性疾??；惡性腫瘤；心功能不全；心血管、泌尿、消化、造血、內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)等嚴(yán)重并發(fā)?。粫炟?、阿-斯綜合征、局灶性癲癇、內(nèi)耳性眩暈等；精神病。將納入的69例患者以隨機(jī)抽樣法分為常規(guī)治療組、低分子肝素鈣組和普通肝素鈉組。常規(guī)治療組23例，男12例，女11例；年齡45～71(54.9±4.3)歲。低分子肝素鈣組23例，男13例，女10例；年齡46～72(55.4±4.7)歲。普通肝素鈉組23例，男12例，女11例；年齡44～73(54.3±5.0)歲。3組性別、年齡、高危因素、TIA發(fā)作頻率、持續(xù)時間、發(fā)作時NIHSS評分等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法：所有患者均在治療前檢測凝血功能及血小板計數(shù)，正常后進(jìn)行后續(xù)治療；常規(guī)治療組給予抗血小板聚集、控制血壓、調(diào)脂及活血化瘀治療。低分子肝素鈣組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣5 000 U臍周皮下注射，q12h，連用10 d后停用，每3 d復(fù)查APTT。普通肝素鈉治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上第1天給予25 000 U肝素鈉加入48 mL 0.9%氯化鈉溶液中，應(yīng)用微量泵以2 mL/h速度持續(xù)泵入，第2天起每日給予12 500 U加入48 mL 0.9%氯化鈉溶液中，應(yīng)用微量泵以2 mL/h速度持續(xù)泵入，每24 h測APTT，據(jù)此調(diào)整泵注速度及藥物用量，使APTT達(dá)到基礎(chǔ)值的1.5倍(肝素化)，最高不超過2.5倍。若治療過程出現(xiàn)APTT>2.5倍或牙齲出血、尿便潛血等情況予以立即停止給藥并視情況予以相應(yīng)止血處理。

1．2．2 療效評定：根據(jù)臨床癥狀評價療效，取7 d、1個月2個時間點(diǎn)觀察。顯效：TIA發(fā)作終止，隨訪期間無復(fù)發(fā)；有效：TIA的發(fā)作得到控制，發(fā)作頻率較前減少；無效：TIA的發(fā)作未控制，發(fā)作頻率無減少，甚至增多或轉(zhuǎn)為腦梗死?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1．2．3 不良反應(yīng)：主要包括各種原因?qū)е碌某鲅虺鲅獌A向，如顱內(nèi)出血、牙齲出血、尿便潛血、皮膚出血點(diǎn)等。

1．3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0軟件統(tǒng)計處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以頻數(shù)(n)或率(%)表示，采取卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效 與常規(guī)治療前相比，其他2組治療7 d后總有效率均有明顯增高(P<0.05)。見表1。低分子肝素鈣治療組及肝素鈉治療組均較常規(guī)治療組總有效率有較大提高，而普通肝素鈉組效果更佳(P<0.05)。見表2。

表1 3組治療7 d后臨床療效比較 [n(%)]

表2 3組治療1個月后臨床療效比較 [n(%)]

2．2 不良反應(yīng) 普通肝素鈉治療組出現(xiàn)牙齲出血1例，皮膚黏膜出血點(diǎn)1例；低分子肝素鈣組尿便潛血1例；常規(guī)治療組未出現(xiàn)牙齦出血、皮膚出血點(diǎn)等不良反應(yīng)。3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

TIA的發(fā)生與動脈粥樣硬化、動脈狹窄、血流動力學(xué)改變、心臟病、血液成分改變等多種因素有關(guān)，其中最主要的發(fā)病機(jī)制為微血栓-栓塞學(xué)說。TIA發(fā)病早期及時應(yīng)用抗凝藥物可減少微栓子的形成，控制TIA癥狀發(fā)作，對預(yù)防腦梗死發(fā)生具有重要意義[4]。

肝素鈉(相對分子量3 000～50 000)是一種黏多糖類物質(zhì)，應(yīng)用于抗凝治療TIA及腦梗死已有60多年歷史，并取得確切療效。其能夠通過抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)作用于眾多靶點(diǎn)(包括FⅡa、FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa)，并能抑制其他凝血因子起作用。低分子量肝素(相對分子量2 000～12 000)為普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶促方法解聚而成。因其主要抑制Xa活性，而對凝血酶的抑制作用較弱，故不易引起出血并發(fā)癥，同時其相對生物半衰期長，現(xiàn)已逐漸代替普通肝素成為治療TIA及腦梗死的重要藥物。本研究結(jié)果顯示，普通肝素組對TIA的治療效果明顯優(yōu)于低分子肝素組，考慮原因如下：(1)肝素鈉能夠作用眾多靶點(diǎn)，而低分子肝素鈣針作用位點(diǎn)單一，主要通過ATⅢ滅活共同途徑中的FXa起作用[5]；(2)肝素鈉的起效時間與給藥方式有關(guān)，靜注即刻發(fā)揮最大抗凝效應(yīng)，以最快的速度阻止微栓子形成，而低分子肝素鈣在使用后約3 h才達(dá)到血漿峰值，可能錯過最佳治療時間；(3)肝素可促使血管內(nèi)皮釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，間接增強(qiáng)了纖溶系統(tǒng)的活性，從而達(dá)到消除血管壁附壁血栓及血管內(nèi)皮修復(fù)作用。

綜上所述，對于頻發(fā)TIA的抗凝治療，持續(xù)靜脈泵注普通肝素鈉效果明顯優(yōu)于低分子肝素鈣組，7 d內(nèi)可基本控制TIA發(fā)作，且在嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能情況下，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件。本文結(jié)果顯示，雖患者皮膚出血點(diǎn)、牙齦出血發(fā)生率稍增加，但給予對癥處理后癥狀消失，對整體效果無影響，考慮為試驗(yàn)過程中定期監(jiān)測凝血，有效防止了肝素應(yīng)用過量。本試驗(yàn)樣本量較少，靜脈泵注普通肝素鈉安全性仍需進(jìn)一步觀察。

[1] 鐘建國，袁振洲，朱記軍，等．新定義短暫性腦缺血發(fā)作與腦梗死的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)的區(qū)別[J]．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，23(5)：375．

[2] 洪曉軍，王愛明，周場，等．短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生早期腦卒中的回顧性研究[J]．中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2013，21(3)：321-325．

[3] 中華神經(jīng)科學(xué)會．各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J]．中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379．

[4] 薛俊尤．短暫性腦缺血發(fā)作39例臨床分析[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(11)：57．

[5] 史旭波，胡大一．凝血機(jī)制與抗凝治療新觀念[J]．臨床薈萃，2008，23(22)：1 597-1 599．

(收稿2015-09-28)

短暫性腦缺血發(fā)作；肝素；低分子肝素；抗凝

R743.31

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1673-5110(2016)19-0129-02