microRNA調(diào)節(jié)脂代謝的研究進展

朱 磊，路瑛麗，馮連世,1，張 輝

microRNA調(diào)節(jié)脂代謝的研究進展

朱 磊1,2，路瑛麗2，馮連世2,1，張 輝3

microRNA(微小RNA，miRNA)是一類具有調(diào)控功能的非蛋白編碼RNA，它大約由22～25個核苷酸構(gòu)成，是進化上高度保守的核苷酸序列。miRNAs參與了脂肪細胞分化、脂代謝等多種生物過程調(diào)控，其自身也受到轉(zhuǎn)錄因子、脂肪細胞因子和環(huán)境因子等調(diào)控，這些復雜的相互作用關(guān)系構(gòu)成了miRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。近期研究表明，miR-27、miR-122、miR-370、miR-33、miR-143可以通過對靶基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，影響脂代謝相關(guān)蛋白表達水平，進而調(diào)節(jié)機體脂代謝能力。相關(guān)調(diào)控機制包括膽固醇、三酰甘油和HDL的合成，膽固醇的轉(zhuǎn)運，脂代謝相關(guān)酶的活性、脂肪酸合成與氧化等。為了促進miRNA在脂質(zhì)代謝紊亂方面的相關(guān)研究，綜述了miR-27、miR-122、miR-370、miR-33、miR-143的作用機制、對脂代謝的調(diào)節(jié)以及低氧、運動對于脂代謝相關(guān)miRNA表達的影響，以期為肥胖機體低氧訓練減重降脂及其脂代謝紊亂引起的相關(guān)疾病的治療與干預提供理論依據(jù)。

miRNA；脂代謝；低氧；運動

超重和肥胖已成為全球性問題，如何通過安全有效的手段調(diào)控脂代謝水平和控制體重是人們不斷研究的熱點。近期研究成果表明：miR-27、miR-122[39,50]、miR-370、miR-33、miR-143等miRNA可以在靶基因轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控機體脂代謝能力[63]。本文通過綜述與脂代謝相關(guān)的miRNA功能、對脂代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)、作用機制及其低氧、運動對miRNA調(diào)控脂代謝能力的影響，探討miR-27、miR-122、miR-370等miRNA與脂代謝的關(guān)系，以及低氧、運動對機體脂代謝水平的影響，以期促進miRNA在脂質(zhì)代謝紊亂方面的研究。

1 miRNA及脂代謝相關(guān)miRNA概述

1993年，Lee等[45]在秀麗新小桿線蟲(Caenorhabditis elegan)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了lin-4基因，它具有時序調(diào)控胚胎后期發(fā)育的功能?；騦in-4是人類發(fā)現(xiàn)的第一個miRNA，隨著科研工作的深入，越來越多的miRNA在動植物體內(nèi)及其病毒中被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。miRNA的長度約為22～25個核苷酸，它是在基因間隔區(qū)、內(nèi)含子、編碼蛋白的外顯子區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的一類具有調(diào)控功能的、內(nèi)源性的非蛋白編碼RNA，miRNA是進化上具備高度保守性的核苷酸序列[59]。它可以不完全互補結(jié)合自身靶基因mRNA 3’非編碼區(qū)，促使mRNA降解或者翻譯抑制，從而實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因的表達水平，并最終影響蛋白質(zhì)的合成[60,67]。miRNA是基因表達的重要調(diào)控因子[61]，一種miRNA具有若干個靶基因，而某個基因也會同時受到多個miRNA的調(diào)控。miRNA在生物體內(nèi)構(gòu)成一個極其復雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，在細胞增殖、分化、凋亡、腫瘤發(fā)生以及脂代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[66]，尤其是miRNA調(diào)控脂代謝成為近年的科研熱點。脂類代謝有關(guān)的miRNA種類較多，目前研究集中于miR-27、miR-122、miR-370、miR-33、miR-143，其調(diào)控方式主要是通過影響與脂類合成、運輸和氧化有關(guān)基因的表達來調(diào)節(jié)脂代謝能力。和體內(nèi)大多數(shù)調(diào)控機制一樣，miRNA對于脂代謝的調(diào)控也是一個系統(tǒng)復雜的體系，多種miRNA的靶基因既能獨立起到調(diào)控作用，又存在重疊且相互影響。例如，miR-370除了可以影響自己靶基因的表達以外，還可以通過調(diào)控miR-122影響下游基因的表達，進而調(diào)節(jié)脂代謝過程。研究表明：與脂代謝調(diào)控密切相關(guān)的miR-27主要參與脂質(zhì)合成以及運輸過程，miR-122主要在脂質(zhì)合成以及氧化利用過程中起到調(diào)節(jié)作用，miR-370和miR-33主要影響膽固醇合成和脂肪β氧化，miR-143則通過影響脂肪分化和脂質(zhì)合成來調(diào)節(jié)脂代謝水平。

1.1 miR-27概述

Mourelatos等人[51]于2002年首先從HeLa細胞中檢測到miR-27，它包含miR-27a和miR-27b兩個亞型，miR-27b是第9號染色體開放閱讀框3(C9orf3)基因的內(nèi)含子型，miR-27a則是非蛋白質(zhì)編碼miRNA[9]。雖然科研人員較早就檢測到miR-27的存在，但是對于它的功能及其靶基因的研究成果相對并不太多。對miR-27靶基因的研究主要集中在PPARγ和C/EBPα。研究顯示：miR-27在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控Runx1基因的表達，進而加快原始粒細胞分化成粒細胞的速度[17]；它同時會調(diào)節(jié)Pax3基因及其蛋白的表達量，進而影響肌肉干細胞的行為[48]。此外，miR-27還具備調(diào)節(jié)細胞色素P4501B1基因及其下游蛋白表達的功能[69]。有研究提示：過表達miR-27可以顯著減少脂肪細胞生成，但是肌漿蛋白分化能力并沒有顯著性變化[64]。

1.2 miR-122概述

miR-122僅在成年人的肝臟細胞中呈現(xiàn)出高表達的特性，它也是較早被報道的miRNA之一，因為后續(xù)研究開展較多，目前對其功能及其靶基因的相關(guān)研究成果也較為詳盡和系統(tǒng)。每個成年人的肝臟細胞含有50 000個miR-122的拷貝，大概占到成年人肝組織總miRNA含量的70%。miR-122最早由Lagos-Quintana等[43]從小鼠的肝臟中發(fā)現(xiàn)，有miR-122a和miR-122b兩種亞型[10]。miR-122是由hcr基因轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)錄生成，該基因轉(zhuǎn)錄本位于人類第18號染色體上，包含2個外顯子和1個內(nèi)含子，其5′端有一個含有miRNA前體的開放閱讀框架，經(jīng)過細胞核內(nèi)的Drosha酶剪切，形成了含有66個核苷酸序列且具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的miRNA前體，此后通過核孔運輸至細胞質(zhì)中，再次被Dicer酶剪切，形成了含有22個核苷酸的miR-122[32]。目前研究顯示，miR-122的靶基因主要有AMPK、PMVK、CYP7A1、PPARβ、HMGCS1、CAT1、HMGCR、DHCR7。抑制miR-122表達后，肝臟的功能受到影響，膽固醇的合成效率降低，提示，miR-122是調(diào)節(jié)脂代謝的關(guān)鍵miRNA，對于保障肝臟功能起到重要作用[7]。

1.3 miR-370概述

miR-370在哺乳動物中的保守性高達100%，它位于人類14號染色體q臂DLK1/DIO3印記基因區(qū)，含有21個核苷酸，主要作用于肝組織，對于維持肝細胞正常功能具有重要意義。目前大多數(shù)研究重點放在miR-370調(diào)控脂代謝水平上。miR-370對于脂代謝的影響與miR-122類似，但是miR-370 更像是miR-122的上游影響因子，因為miR-370是通過修飾miR-122間接調(diào)控脂代謝相關(guān)基因表達，從而影響脂代謝水平。miR-370的靶基因主要包括miR-122、MCPT、CPT1α、DGAT2、SREBP-1、FAS、ACC1和OLR1，miR-370通過影響這些靶基因的表達來影響脂代謝過程，其主要作用機制是調(diào)控膽固醇合成和脂肪β氧化。

1.4 miR-33概述

人類miR-33具有高度保守性，它包含2個亞型：miR-33a和miR-33b，兩者分別由22號染色體上的SREBP2和17號染色體上的SREBP1編碼，而小鼠體內(nèi)的miR-33僅有一種類型，其結(jié)構(gòu)相當于人的miR-33a[49]。miR-33主要功用是通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)膽固醇含量來維持肝細胞內(nèi)膽固醇的動態(tài)平衡，保障肝細胞正常發(fā)育和功能。miR-33的靶基因主要包括ABCA1、NPC1、CPT1A、HADHB、CROT、IRS2、SIRT6、AMPKA1，其調(diào)節(jié)脂代謝的主要作用機制是影響膽固醇的合成與外流、脂肪酸β氧化、脂質(zhì)和能量代謝。

1.5 miR-143概述

miR-143位于人類5號染色體的長臂上，具有高度保守性。早在2004年，Esau等[16]發(fā)現(xiàn)miR-143與脂代謝密切相關(guān)，它是最早被發(fā)現(xiàn)的與脂肪分化相關(guān)的miRNA。miR-143的靶基因主要包含PPARγ、ERK5/BMK1和AP2，其調(diào)控脂代謝的作用機制主要是通過ERK5/BMK1途徑促進成脂分化和胰島素抵抗。

2 miRNA對脂代謝的調(diào)節(jié)

2.1 miR-27對脂代謝的調(diào)節(jié)

miR-27是迄今為止發(fā)現(xiàn)的和人類脂肪細胞分化相關(guān)性最強的miRNA之一。Kasey C[71]利用基因芯片篩選了肝臟中大約150種miRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是人類還是鼠類，miRNA-27b都是最高效的脂質(zhì)代謝調(diào)控因子。miR-27a和miR-27b能夠負調(diào)控細胞中脂代謝相關(guān)基因的表達水平，如RXRα、PPARγ、CD36、AR、FABP4、FAS、SREBP-1c、GLUT4等[40]。Nishi等[53]認為，miR-27a能夠減少甲狀腺激素受體β1的表達水平；miR-27b能夠抑制SREBP-1c基因及其下游蛋白的表達水平，兩種亞型同時作用導致了血液中TC、TG降低[14]。miR-27a和miR-27b都能負調(diào)控作用于脂蛋白酯酶基因，影響其表達水平，即激活miR-27會導致LPL含量降低，減少TG的集聚和脂肪細胞生成。Wang等[72]研究也發(fā)現(xiàn)，miR-27a能夠促進血漿中甘油三酯分解。此外，與瘦小鼠比較，miR-27在肥胖小鼠成熟的脂肪細胞中低表達[40]，下調(diào)miR-27表達會增加肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚[31]，ob/ob小鼠脂肪miR-27含量顯著高于正常組。miR-27的靶基因PPARγ有調(diào)控肝X受體(liver X receptor α,LXRα)的功能，而LXRα可以影響ABCA1、ABCG1和SR-B1基因的表達，Chen等[9]認為，miR-27能抑制性調(diào)節(jié)PPARγ-LXRα-ABCA1轉(zhuǎn)錄級聯(lián)通路。

2.2 miR-122對脂代謝的調(diào)節(jié)

miR-122是第一個被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)脂類代謝的miRNA[18],干預miR-122表達會導致膽固醇和脂肪酸合成水平改變,對維持正常脂代謝具有重要調(diào)節(jié)作用。Esau等[15]利用ASO抑制小鼠miR-122的表達,使得血液中TC和TG含量降低，多種調(diào)控脂肪酸合成的基因表達量下降，膽固醇和脂肪酸的合成速率降低。此外，降低miR-122表達量會導致中央代謝傳感器AMPK的作用增強，進而降低膽固醇和脂肪酸代謝相關(guān)酶的活性。研究還發(fā)現(xiàn)，調(diào)低肥胖小鼠miR-122的表達水平會引起膽固醇含量下降；miR-122被抑制后會降低脂肪酸合成基因的表達，結(jié)果肝組織脂肪變性明顯好轉(zhuǎn)。Elmén等[13]也發(fā)現(xiàn)，miR-122拮抗劑可降低血液、肝臟中膽固醇、低密度脂蛋白表達水平，并降低肝臟中脂肪堆積。Tsai等[68]利用轉(zhuǎn)基因小鼠對 miR-122展開相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)miR-122轉(zhuǎn)基因小鼠的血清TG、TC、VLDL均出現(xiàn)顯著下降，組織學檢查顯示肝臟中有大量脂類聚集。大量研究表明，miR-122是肝組織膽固醇和脂代謝主要調(diào)節(jié)miRNA。

2.2.1 miR-122 調(diào)節(jié)膽固醇代謝

最早研究發(fā)現(xiàn)，反義抑制miR-122可以通過調(diào)控靶基因表達量的途徑來影響膽固醇代謝，進而使血清膽固醇合成減少[28]。Song等[62]研究認為，miR-122調(diào)控PPAR抑制CYP7A1基因的表達，減緩了膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，并最終導致血漿膽固醇含量升高。Hildebrandt Eriksen等[26]利用鎖核酸(LNA) 抑制非洲綠猴miR-122的表達，結(jié)果引起血清中TC、HDL、LDL、ApoA1及ApoB含量下降。也有研究呈現(xiàn)出不同的結(jié)果，Lanford 等[44]抑制miR-122表達后發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)基因的表達和膽固醇代謝具有延遲效應(yīng)，并不會出現(xiàn)血漿膽固醇持續(xù)降低的現(xiàn)象。Krǜtzfeldt等[41]使用“antagomirs”調(diào)低小鼠組織中miR-122的表達量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿中膽固醇含量出現(xiàn)顯著性下降。因此，無論是人類還是鼠類，miR-122都可以通過調(diào)節(jié)膽固醇的合成與輸出途徑在肝臟代謝中發(fā)揮重要作用。

2.2.2 miR-122 調(diào)節(jié)脂肪酸代謝

Esau等[15]研究結(jié)果提示，miR-122可以調(diào)控其靶基因表達水平，進而影響機體脂代謝過程；減少miR-122的表達水平會提高機體氧化脂肪酸的能力，同時導致脂肪合成速度降低。與此相似，Elmén等[13]通過給非洲綠猴靜脈注射鎖核酸修飾的寡聚核苷酸的方法抑制miR-122 的表達，結(jié)果綠猴血漿中TG濃度出現(xiàn)劑量依賴性降低。抑制飲食誘導的肥胖小鼠模型中miR-122的表達，會引起血漿中TC含量下降，顯著性降低了脂肪生產(chǎn)基因的表達水平，有效改善了肝臟脂肪變性[54]。反義抑制miR-122能夠降低脂肪酸合成效率，提高PMVK的活性，且脂肪酸β氧化能力增強。Gatfield等[22]分析研究認為，miR-122能夠直接作用于PPARβ/δ基因，敲除miR-122會顯著增加PPARβ/δ基因水平，影響PPARβ/δ下游蛋白表達，造成血液不飽和脂肪酸濃度降低。Girard等[24]發(fā)現(xiàn)，飲食誘導出現(xiàn)血脂異常的大鼠肝臟miR-122及其靶基因PPARβ、FAS、CPT1α和ABCA1均上調(diào)。

2.3 miR-370對脂代謝的調(diào)節(jié)

Iliopoulos等[29]利用HepG2細胞對miR-370和miR-122的作用展開研究，實驗結(jié)果提示，miR-370可以上調(diào)miR-122的表達，導致TG在肝組織富集，而且脂肪酸的合成也受到影響。Benatti RO等[6]高脂飼料喂養(yǎng)孕鼠，在研究28天幼崽時發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)孕鼠組肝組織中miR-370水平顯著高于普通飲食組(P<0.05)，AGPAT1和TAG也相應(yīng)出現(xiàn)顯著性增加(P<0.05)，從而導致脂代謝速率發(fā)生變化；高脂喂養(yǎng)孕鼠組的后代內(nèi)臟脂肪也顯著性增加(P<0.05)。Gao等[21]研究高脂血病患者時發(fā)現(xiàn)，與對照組的正常人群相比，高脂血病患者血漿中miR-370和miR-122的水平均顯著性增加，而且無論是高脂血患者還是正常人群，血漿中miR-370和miR-122表達量都與TC、TG和LDL-C水平呈正相關(guān)。

2.4 miR-33對脂代謝的調(diào)節(jié)

國外學者研究表明，抑制miR-33的表達，血漿中HDL含量顯著性增加(P<0.05)，機體動脈粥樣硬化程度相應(yīng)減弱[23,52]。Rayner等[57]用高脂飼料喂養(yǎng)敲除miR-33的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠肝細胞內(nèi)ABCA1的表達量顯著性升高，HDL的含量也呈現(xiàn)出同樣的變化趨勢，而且脂質(zhì)含量出現(xiàn)顯著性下降。無論是人還是鼠，miR-33都會調(diào)低靶基因ABCA1H、ABCG1的含量，降低肝細胞合成HDL速率，減緩膽固醇外流。在鼠的巨噬細胞內(nèi)，miR-33通過調(diào)控靶基因ABCG1減少膽固醇外流形成初期的HDL[58]。

2.5 miR-143對脂代謝的調(diào)節(jié)

Esau等[16]認為，過表達miR-143可以促進TG的集聚；而抑制miR-143可以減少脂肪細胞分化中TG的聚積，而且具有濃度依賴性。提示，肥胖小鼠肝臟中高表達的miR-143可能與肝細胞脂質(zhì)聚集及脂肪肝的形成有關(guān)。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-143在肥胖動物成熟脂肪細胞中的表達水平反而下調(diào)[55]。Jordan等[35]調(diào)高小鼠miR-143的表達量后，阻礙了肝組織內(nèi)胰島素信號傳導，這不僅影響了脂肪前體的合成，還減弱了脂肪β氧化能力，促進了肝組織TG合成。

3 miRNA調(diào)節(jié)脂代謝的作用機制

總體來說，miRNA通過調(diào)控與脂類合成、運輸和氧化有關(guān)基因的表達來調(diào)節(jié)脂代謝能力。研究表明，miR-27主要調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成和運輸；miR-122主要干預脂質(zhì)合成和氧化；miR-370和miR-33主要影響膽固醇合成和脂肪β氧化；miR-143則通過ERK5/BMK1途徑促進成脂肪細胞分化。

3.1 miR-27調(diào)節(jié)脂代謝的作用機制

miR-27主要作用部位是脂肪，通過影響脂肪細胞的形成和脂肪分化進行脂代謝調(diào)控。細胞培養(yǎng)和在體實驗驗證miR-27b通過PPAR、GPAM和ANGPTL3調(diào)節(jié)脂代謝。Karbiener等[38]研究表明，miR-27具有負向調(diào)節(jié)脂肪生長的功能，過度表達miR-27通過抑制PPARγ和C/EBPα的表達，進而抑制脂肪的生成和分化。Lin等[46]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠脂肪分化過程中，miR-27被下調(diào)；如果過表達miR-27，會抑制兩種脂肪生成蛋白(PPARγ，C/EBPα)的表達，最終導致脂肪細胞的形成效率下降。其形成機制可能是當miR-27過表達時，會影響到PPARγ基因和蛋白的表達水平，進而抑制了脂肪細胞形成。

3.2 miR-122調(diào)節(jié)脂代謝的作用機制

miR-122主要作用部位是肝臟，通過雙熒光素酶報告基因檢測發(fā)現(xiàn)，miR-122的靶基因主要包括PMVK、AMPK、PPARβ/δ、CYP7A1、CAT1、HMGCS1、DHCR7、HMGCR。miR-122的作用機制主要是通過影響膽固醇合成與轉(zhuǎn)化、脂肪酸β氧化途徑調(diào)控脂代謝。相關(guān)研究表明，miR-122對其靶基因具有正反雙向調(diào)控效應(yīng)，但是以負調(diào)控作用為主，伴隨著靶標和結(jié)合的位置不同，其作用方式也出現(xiàn)不同。ASO能夠影響miR-122的表達，其進入Huh-7細胞后使得miR-122表達沉默，致使miR-122多種靶基因的表達水平增加，特別是一些在正常肝組織中被抑制表達的基因也呈現(xiàn)出表達水平增加的現(xiàn)象，這充分表明miR-122通過負調(diào)控模式影響其靶基因的表達水平。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-122能夠與CAT-1基因mRNA的3’端互補結(jié)合并抑制其表達，提示，miR-122可能是利用調(diào)節(jié)CAT-1基因表達水平的方法來干預肝組織的生長發(fā)育。此外，miR-122還具有正調(diào)控作用，miR-122能夠與丙型肝炎病毒RNA的5’-UTR互補結(jié)合，減少產(chǎn)生丙型肝炎病毒RNA的數(shù)量，進而降低病毒RNA的復制和翻譯水平[34]。Jopling等[33]研究結(jié)果表明，HCV的5’-UTR區(qū)包含有二個位點可以與miR-122匹配，相距大約有14個高度保守nt。這兩個臨近位點可以同時和miR-122結(jié)合，共同調(diào)節(jié)多種靶基因的表達。

3.3 miR-370調(diào)節(jié)脂代謝的作用機制

miR-370主要作用部位是肝組織，目前研究重點在于其對腫瘤和脂代謝的調(diào)控影響。miR-370調(diào)控肝細胞脂代謝的主要作用機制是影響膽固醇合成和脂肪β氧化。因為miR-370和miR-122調(diào)節(jié)脂代謝的作用方式極其相似，所以人們對于miR-370的研究總是與miR-122聯(lián)系在一起。Iliopoulos等[29]利用HepG2細胞對miR-370和miR-122的作用分別展開研究，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者都可以通過調(diào)控SREBP-1c、DGAT2調(diào)節(jié)FAS、ACC1的表達，結(jié)果導致TG在肝組織富集，而且脂肪酸的合成也受到影響，這表明很有可能miR-370和miR-122作用機制相同。但是Iliopoulos等的另外一個實驗設(shè)計抑制miR-122表達后，miR-370對于脂代謝相關(guān)基因的調(diào)控能力降低，這表明miR-370是miR-122上游調(diào)控因子，miR-370通過miR-122間接影響脂代謝效率。此外，Iliopoulos等認為，miR-370除了干預miR-122影響脂代謝以外，也能直接作用于靶基因CPT1α，通過下調(diào)CPT1α基因的表達量來降低脂肪β氧化的效率。Wang X等[73]研究表明，miR-370也可以通過調(diào)控靶基因OLR1影響低密度脂蛋白的降解。

3.4 miR-33調(diào)節(jié)脂代謝的作用機制

miR-33在大多數(shù)組織中都可以廣泛表達，其中，腦和肝臟中表達量最多，其調(diào)節(jié)脂代謝的主要作用機制是影響膽固醇合成和脂肪β氧化。miR-33與靶基因ABCA1的3’UTR結(jié)合后抑制其表達，進而調(diào)控HDL的合成及其膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程，起到調(diào)節(jié)脂代謝的作用。Najafi-Shoushtari等[52]利用siRNA抑制miR-33表達，發(fā)現(xiàn)無論是人還是小鼠，細胞內(nèi)ABCA1表達量均顯著性升高；當他們調(diào)高miR-33含量時，發(fā)現(xiàn)細胞中ABCA1表達量顯著下降。Horie等[27]發(fā)現(xiàn)，miR-33缺陷型小鼠肝細胞內(nèi)的ABCA1蛋白和HDL顯著升高。也有研究者[30]認為，膽固醇也可以負反饋調(diào)節(jié)機體miR-33的表達。慢病毒調(diào)高miR-33會抑制肝細胞中ABCA1的表達，導致血漿中HDL含量降低；相反，阻遏miR-33表達致使肝組織ABCA1增加，血漿中HDL含量也相應(yīng)增加。因此，miR-33既可以調(diào)節(jié)肝臟中HDL生成，也可以調(diào)控膽固醇的外流[58]。Rayner等[57]通過Ldlr-/-小鼠評估動脈粥樣硬化風險時發(fā)現(xiàn)，miR-33經(jīng)過4周的抑制處理，大鼠血漿中HDL含量升高，膽固醇逆轉(zhuǎn)運進入血液、肝臟及其代謝物的能力增強，同時血小板體積和脂質(zhì)含量減小。Rayner等[56]將非洲綠猴作為研究對象也得到相同的實驗結(jié)果，調(diào)低miR-33表達后，肝細胞中ABCA1含量增加，血漿HDL含量升高，而VLDL含量下降。在更早期，Gotto[19]對于非洲綠猴的研究中也發(fā)現(xiàn)阻遏miR-33后，參與脂肪酸氧化的CROT、CPT1α等基因含量上升，而SREBP1、FASN、ACLY等與脂肪酸合成相關(guān)的基因表達量出現(xiàn)下降，導致血漿VLDL、TG含量降低(P<0.05)。除了與ABCA1結(jié)合以外，miR-33還可以結(jié)合NPC1的對應(yīng)位點，調(diào)低NPC1的表達量，激活SREBP，減緩細胞內(nèi)膽固醇的生成效率，減低膽固醇的含量[20]。miR-33還可以通過調(diào)低CROT、CPT1A、HADHB等與脂肪酸氧化相關(guān)蛋白的表達量，依此減緩脂肪酸氧化能力[27]，或者通過調(diào)控SIRT6表達量影響SREBP的靶基因，進而影響脂肪酸氧化效率[11,30]。

3.5 miR-143調(diào)節(jié)脂代謝的作用機制

miR-143在多物種中廣泛表達，是最早被發(fā)現(xiàn)的與脂代謝密切相關(guān)的miRNA，在脂肪分化過程中扮演著重要角色。miR-143調(diào)節(jié)脂代謝的機制主要是通過ERK5/BMK1途徑促進成脂肪細胞分化。Takanabe等[65]發(fā)現(xiàn)，miR-143的表達量與脂肪分化能力呈正相關(guān)，當激活miR-143時，機體脂肪分化能力也隨之增強，而沉默miR-143表達會降低脂肪分化能力。Xie等[74]研究同樣表明，若過表達miR-143可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)高前體脂肪細胞的分化和成熟能力。miR-143可下調(diào)GLUT4、HSL、FABPs和PPARγ等與脂肪細胞分化相關(guān)基因的表達量，減少TG的集聚，減緩脂肪細胞的分化。有研究表明，miR-143可以通過靶向沉默ERK5、PTN，進而上調(diào)甘油三酯合成的關(guān)鍵因子PPARγ、FABP4/AP2、LPL等的表達，參與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。miR-143還可通過胞外信號調(diào)控ERK5/BMK1，進而影響脂肪細胞分化[36]。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)，miR-143可以通過調(diào)低PTN的表達，從而影響3T3-L1前體脂肪細胞的分化[76]。

4 低氧對脂代謝相關(guān)miRNA表達量的影響

將前脂肪細胞暴露于1%O2(模擬肥胖小鼠脂肪組織的氧濃度)，低氧刺激了前脂肪細胞miR-27a表達升高2倍，miR-27b升高1.5倍。脂肪細胞分化過程中，如果是在21%O2條件下，脂肪形成24 h后miR-27a 和 miR-27b的表達降低；而在1%O2條件下，miR-27a和miR-27b的表達依然保持高水平[46]，這與低氧抑制脂肪形成[47]相吻合。C57BL/6小鼠10%O2暴露3周或者人肺動脈內(nèi)皮細胞1%O2暴露72 h，均檢測到miR-27表達升高，PPARγ表達降低。無論是小鼠還是人體肺動脈內(nèi)皮細胞，低氧誘導的miR-27升高均可被PPARγ配體羅格列酮所削弱[37]。Kulshreshtha等[42]研究發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境可以誘導人類miR-122水平下調(diào)。Lin等[46]等研究發(fā)現(xiàn)，miR-27可以被肥胖導致的低氧狀態(tài)所調(diào)控。Fang Chen等[8]研究低氧環(huán)境對于人體內(nèi)miRNA表達量影響時，跟蹤4名登山運動員至海拔8 012 m，此過程中取4個高度采集運動員血液，通過對4個高度miRNA綜合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在氧含量最低既海拔最高的高度時，miR-33b和miR-142-3p一致出現(xiàn)顯著性下降，提示，低氧會調(diào)低miR-33b和miR-142-3p的含量。國內(nèi)學者方際等[1]實驗發(fā)現(xiàn)，急性缺血缺氧大鼠心肌內(nèi)miR-143的表達量下調(diào)2倍以上；1%O2環(huán)境培養(yǎng)心肌細胞24 h后，同樣檢測到miR-143的表達量明顯下降。Yang等[75]研究顯示，經(jīng)過5天的低氧誘導，miR-370表達量下調(diào)>70%。基于當前文獻研究表明，低氧可上調(diào)miR-27表達，而下調(diào)miR-122、miR-33、miR-143、miR-370的表達。

5 運動對脂代謝相關(guān)miRNA表達量的影響

由于miRNA調(diào)控脂代謝研究開始的較晚，所以關(guān)于運動對脂代謝相關(guān)miRNA表達量的影響的文獻報道較少。最近幾年少量學者對運動引起miRNA表達量變化的研究主要集中在miR-1[3,25]、miR-21[3]、miR-126[70]、miR-133[70]、miR-206[5]、miR-208[5]、miR-499[4]、miR-486[2]等。Cui等[12]招募了18名經(jīng)常進行鍛煉的男性受試者，平均年齡20.23±0.97歲，功率自行車進行急性大強度間歇運動后，受試者血漿中miR-122表達量出現(xiàn)下調(diào)，乳酸、IGF-1和睪酮/皮質(zhì)醇顯著升高，提示，其與機體無氧能力關(guān)聯(lián)性較大，可以作為無氧能力的標志miRNA。

6 結(jié)論與展望

miR-27、miR-122、miR-33等與脂代謝密切相關(guān)的miRNA，通過調(diào)控靶基因及下游脂代謝相關(guān)蛋白的表達影響機體脂代謝的能力；低氧會刺激miR-27、miR-122、miR-33等各脂代謝相關(guān)miRNA的表達水平，通過影響脂肪形成和分化、膽固醇合成及脂肪氧化能力來改善血脂異常，進而降低體重；運動同樣也會刺激miR-27、miR-122、miR-33等各脂代謝相關(guān)miRNA的表達水平，影響機體脂代謝能力。因此，研究低氧和運動干預相關(guān)miRNA的降脂分子機制不僅可以為科學降脂、控體重提供理論依據(jù)，還可以將低氧和運動作為脂代謝相關(guān)疾病的預防與控制的干預手段。但是，運動對于脂代謝相關(guān)miRNA表達量的影響，及其低氧和運動刺激miRNA調(diào)控脂代謝的分子機制尚不明了，有待進一步展開研究，其相關(guān)成果可為肥胖機體通過低氧和運動進行減重降脂，及治療和干預脂代謝紊亂相關(guān)疾病提供理論依據(jù)。

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Research Advancement of miRNA Regulation Effect on Lipid Metabolism

ZHU Lei1,2,LU Ying-li2,FENG Lian-shi2,1,ZHANG Hui3

MicroRNA (miRNA),with the length of about 22～25 nucleotide,is a kind of evolutionarily conserved endogenous and regulatory non-protein-coding RNA.The studies reveal that miRNAs are involved in adipocyte differentiation and lipid metabolism and modulated by multiple transcription factors,adipocytokines and environmental factors,which form a complex regulatory network maintaining the homeostasis.Recently research results show that miR-27,miR-122,miR-370,miR-33 and miR-143 affect the level of lipid metabolism related protein and then regulate the lipid metabolic ability of body through regulation of post transcriptional levels of target genes.Mechanisms of these microRNAs are involved in cholesterol,triglycerides and HDL synthesis,modulating cholesterol efflux,the related enzyme activity and fat synthesis and fatty acid oxidation.In this paper,the mechanism and regulation of lipid metabolism of miR-27,miR-122,miR-370,miR-33,miR-143 and the effect of hypoxia,sport to the expression of miRNA are summarized.The main purpose is to promote the research of miRNA in disorder of lipid metabolism,and provide theoretical foundation for hypoxia training and weight loss of fat body,and treatment and intervention of related disease caused by disorder of lipid metabolism.

miRNA;lipidmetabolism;hypoxia;sport

1002-9826(2016)03-0061-08

10.16470/j.csst.201603009

2015-06-03；

2016-03-26

國家自然科學基金資助項目(31471139)；國家體育總局體育科學研究所基本科研業(yè)務(wù)費資助(基本16-27)。

朱磊(1977-)，男，山東成武人，副教授，在讀博士研究生，主要研究方向為低氧訓練調(diào)控脂代謝的機制,Tel:(010)87182595，E-mail：zhulei316@126.com。

1.上海體育學院，上海 200438；2.國家體育總局體育科學研究所，北京 100061；3.曲阜師范大學，山東 曲阜 273165 1.Shanghai University of Sport,Shanghai 200438,China;2.China Institute of Sport Science,Beijing 100061,China;3.Qufu Normal University,Qufu 273165,China.

G804.2

A