MDM2和p53基因在膠質(zhì)瘤中表達(dá)及與其發(fā)生發(fā)展關(guān)系的薈萃分析

洪音 孟浩 徐浚

(1江蘇省蘇北人民醫(yī)院健康管理中心;2揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院;3江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

·論著·

MDM2和p53基因在膠質(zhì)瘤中表達(dá)及與其發(fā)生發(fā)展關(guān)系的薈萃分析

洪音1孟浩2徐浚3*

(1江蘇省蘇北人民醫(yī)院健康管理中心;2揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院;3江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

目的系統(tǒng)評價(jià)鼠雙微染色體2基因(MDM2)基因和抑癌基因p53在腦膠質(zhì)瘤的表達(dá)及其對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響。方法從國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)于MDM2和p53的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的關(guān)系的對照研究，符合條件的研究結(jié)果采用Revman 5.3軟件以優(yōu)勢比(OR)和95%置信區(qū)間 (CI)為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入文獻(xiàn)10篇，Meta分析的結(jié)果顯示：膠質(zhì)瘤和對照組中p53表達(dá)的差異(OR=29.0；95% CI=10.63～79.13；Plt;0.01)〗、膠質(zhì)瘤和對照組中MDM2表達(dá)的差異(OR=24.83；95% CI=8.86～69.63；Plt;0.01)、p53表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系的表達(dá)差異(OR=0.26；95% CI=0.18～0.38；Plt;0.01)、MDM2表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系的表達(dá)差異(OR=0.52；95% CI =0.35～0.77；Plt;0.01)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論p53與MDM2表達(dá)異常與腦膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展過程中密切相關(guān)。對腦膠質(zhì)瘤中MDM2、p53表達(dá)的檢測分析將有利于進(jìn)一步探討腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，以期為臨床的預(yù)防、診斷和治療提供理論依據(jù)。

鼠雙微染色體2基因; 膠質(zhì)瘤; p53; Meta分析

腦膠質(zhì)瘤(glioma)是發(fā)生在神經(jīng)上皮組織的腫瘤，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞在不同分化期間所發(fā)生的，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%～60%[1]，具有廣泛的侵襲性及低級別向高級別轉(zhuǎn)化的趨勢。根據(jù)腫瘤主要的細(xì)胞類型以及有無核異形、核分裂像、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生或壞死，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將膠質(zhì)瘤分為4個(gè)等級[2]。大多數(shù)膠質(zhì)瘤病例惡性程度高，手術(shù)不易切除完全，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后不良，膠質(zhì)瘤患者的平均生存期術(shù)后仍無明顯延長，僅不足5%患者的生存期能達(dá)到5年[3]。許多研究表明膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多基因、多階段作用的結(jié)果[4]，是多種腫瘤相關(guān)基因表達(dá)失常所致，如癌基因的激活、抑癌基因的失活。其中原癌基因和抑癌基因?qū)?xì)胞周期及凋亡通路調(diào)節(jié)的失控是細(xì)胞癌變的重要原因。近年來，p53通路的作用日益受到重視。

鑒于膠質(zhì)瘤發(fā)病率高、惡性程度和侵襲性強(qiáng)以及預(yù)后差等特點(diǎn)，膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制的研究一直是研究的熱點(diǎn)。本文試圖用Meta分析的方法，對既往關(guān)于MDM2及抑癌基因p53的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系的研究結(jié)果進(jìn)行定量分析，以期得到更準(zhǔn)確的結(jié)論。有助于明確膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)理，并為膠質(zhì)瘤的早期診斷及治療提供新的思路。

材料與方法

一、資料來源

檢索PubMed、Medline、Web of Science、CNKI、Wangfang Data、Google學(xué)術(shù)搜索，篩選國內(nèi)外MDM2及p53與人腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，并追溯引文及引證文獻(xiàn)進(jìn)行全面的文獻(xiàn)搜索，中文檢索詞為“小鼠雙微體2基因”、“鼠雙微染色體2基因”、“抑癌基因p53”、“人腦膠質(zhì)瘤”、“神經(jīng)膠質(zhì)瘤”、“惡性膠質(zhì)瘤”、“間膠質(zhì)瘤”、“星形細(xì)胞瘤”、“膠質(zhì)細(xì)胞瘤”、“少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”，英文檢索詞為“murine double mimute 2(MDM2)”、“p53”、“glioma”、“malignant glioma”、“glioblastoma multifome”、“diffuse intrinsic pontine glioma”、“WHO Ⅲ～Ⅳ”、“WHO Ⅰ～Ⅱ”、“oligodendroglioma”、“intracranial glioma”、“cerebral glioma”。檢索結(jié)果由兩位研究員獨(dú)立評閱，若存在爭議或不確定時(shí)咨詢第三方后確定，檢索時(shí)限截至2016年5月。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有納入研究病例均需有完整的臨床病理資料，并且在取材前均未經(jīng)過放療或化療，經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為膠質(zhì)瘤；②文章為病例對照研究；③研究語種僅限中、英文；④原始數(shù)據(jù)提供了陽性表達(dá)的例數(shù)或陽性率；⑤各篇文獻(xiàn)的研究問題及方法類似：即均是關(guān)于MDM2和p53表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理特征之間的研究，研究方法均為免疫組化法。

2.文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案報(bào)道、評述類文獻(xiàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；②無法獲得全文或不能經(jīng)摘要推算出數(shù)據(jù)的研究；③數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表；④樣本量過小、數(shù)據(jù)不完整等方法采用的文章；⑤未設(shè)立對照組的文章。

3.資料提取與分析：首先對檢索到的文獻(xiàn)按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。資料提取主要包括作者、國家、發(fā)表時(shí)間、患者年齡、性別比例、樣本量及診斷試驗(yàn)的參數(shù)信息。

4.質(zhì)量評價(jià)：用Cochrane協(xié)作網(wǎng)診斷性試驗(yàn)方法學(xué)采用的質(zhì)量評價(jià)工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS)評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，每個(gè)項(xiàng)目按“是”2分，“不清楚”1分，“否”0分3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評價(jià)，總分22分。QUADAS得分越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越優(yōu)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供的RevMan 5.3軟件，對膠質(zhì)瘤及MDM2和p53表達(dá)的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分變量采用優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)量。若各篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果之間不存在異質(zhì)性(即Pgt;0.05,Ⅰ2lt;50%)，即多個(gè)同類的研究之間具有同質(zhì)性。在這種情況下，則可以采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)來分析。反之，如果Plt;0.05，I2≥50%，表示異質(zhì)性較大，但如果根據(jù)臨床判斷有合并意義，仍然需要進(jìn)行合并時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(randon effect model)進(jìn)行合并。同時(shí)進(jìn)行敏感性分析評價(jià)其結(jié)果穩(wěn)定性，尋找統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來源。如無法判斷，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。Meta分析的結(jié)果可以由森林圖比較直觀的展現(xiàn)出，并采用RevMan 5.3軟件自動(dòng)生成倒漏斗圖，以進(jìn)一步觀察文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果以及納入研究的基本特征

通過各個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索，最終一共檢索到外文文獻(xiàn)45篇，中文文獻(xiàn)264篇。根據(jù)上述的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合要求的英文及中文文獻(xiàn)共10篇。英文文獻(xiàn)1篇，中文文獻(xiàn)9篇。在入選的10篇文獻(xiàn)中，有3篇單獨(dú)研究p53表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[5～7]，有2篇單獨(dú)研究MDM2表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[8,9]，有5篇同時(shí)研究p53和MDM2表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[10～14]。符合標(biāo)準(zhǔn)的納入研究組基線相似性較好，研究從2004年到2013年不等，共730例患者，平均年齡(41.3±4.2)歲。

二、Meta分析結(jié)果

1.膠質(zhì)瘤和對照組中p53表達(dá)的差異：納入的10篇文獻(xiàn)中，有8篇[5～7,10～14]均報(bào)告了膠質(zhì)瘤和對照組中p53表達(dá)的差異。其中膠質(zhì)瘤組中p53表達(dá)陽性共351例，對照組中p53無表達(dá)，各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%)。因此，可以選用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，膠質(zhì)瘤和對照組中p53表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=29.0;95% CI=10.63～79.13;Plt;0.01) (圖1)。

2.膠質(zhì)瘤和對照組中MDM2表達(dá)的差異：共納入10篇文獻(xiàn)中，有7篇[8～14]報(bào)告了膠質(zhì)瘤和對照組中MDM2表達(dá)的差異。其中膠質(zhì)瘤組中MDM2表達(dá)陽性共319例，對照組中MDM2無表達(dá)，各項(xiàng)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.60,I2=0%)。因此，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤組和對照中MDM2的表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=24.83;95% CI=8.86～69.63;Plt;0.01)(圖2)。

3.p53表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系的分析結(jié)果：納入的10篇文獻(xiàn)中，有8篇[5～7,10～14]均報(bào)告了p53表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系。其中WHO Ⅰ～Ⅱ 組中p53表達(dá)陽性的共130例，WHO Ⅲ～Ⅳ組中p53表達(dá)陽性共221例，各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.53,I2=0%)。因此，可以選用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，WHO Ⅰ～Ⅱ組和WHO Ⅲ～Ⅳ組中的p53表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.26;95% CI=0.18～0.38;Plt;0.01)(圖3)。

4.MDM2表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系的分析結(jié)果：共納入10篇文獻(xiàn)中，有7篇[8～14]報(bào)告了MDM2表達(dá)情況與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系。其中，WHO Ⅰ～Ⅱ組中MDM2表達(dá)陽性共146例，WHO Ⅲ～Ⅳ組中MDM2表達(dá)陽性共173例,各項(xiàng)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.11,I2=42%)。因此，可以選用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，WHO Ⅰ～Ⅱ組和WHO Ⅲ～Ⅳ組中的MDM2表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.52;95% CI=0.35,0.77;Plt;0.01) (圖4)。

三、文章發(fā)表偏倚分析

采用Revman5.3 軟件繪制漏斗圖，進(jìn)而來進(jìn)行發(fā)表偏倚性的分析。在納入的10篇文獻(xiàn)中，通過已經(jīng)繪制的漏斗圖(圖5)，提示漏斗圖形并不對稱，可能存在發(fā)表偏倚。因此，這對研究異質(zhì)性存在一定的影響。

圖1 p53表達(dá)與膠質(zhì)瘤關(guān)系的Meta分析
Fig 1 Forest plots of the associations between the expression of p53 and glioma

圖2 MDM2表達(dá)與膠質(zhì)瘤的關(guān)系的Meta分析
Fig 2 Forest plots of the associations between the expression of MDM2 and glioma

圖3 p53表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系的Meta分析
Fig 3 Forest plots of the associations between the expression of p53 and glioma pathology classification

圖4 MDM2表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系的Meta分析
Fig 4 Forest plots of the associations between the expression of MDM2 and glioma pathology classification

圖5 p53表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理分級關(guān)系的Meta分析結(jié)果的漏斗圖
Fig 5 Funnel plot of the associations between expression of p53 and glioma pathology classification

討 論

腫瘤的形成和發(fā)展與基因之間的關(guān)系是近年來腫瘤學(xué)研究的核心問題之一。細(xì)胞周期的調(diào)控與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中癌基因和抑癌基因?qū)?xì)胞周期調(diào)節(jié)的失控是細(xì)胞癌變的重要原因。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因相互作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，不能孤立而應(yīng)綜合地觀察各個(gè)基因的功能。

p53可分為野生型p53(wild type p53)和突變型p53(mutant p53)兩種，是目前研究最為廣泛深入的抑癌基因，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡中起著重要作用。野生型p53是抑癌基因，當(dāng)外界因素使DNA受到損傷且難以修復(fù)時(shí)快速誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，防止具有潛在癌變可能性的細(xì)胞產(chǎn)生，從而有效地發(fā)揮抑癌作用；一旦野生型p53發(fā)生變異，便不再具有抑癌作用，反而能加速癌細(xì)胞的增殖與生長。當(dāng)野生型p53轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔冃蚿53時(shí)，突變型p53起到了原癌基因的作用，在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定存在，并在腫瘤細(xì)胞核內(nèi)積累，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[15]。最新的研究發(fā)現(xiàn)某些突變型p53還具有獲得性功能(gain of function)，這些新功能包括復(fù)顯性(dominant negative)抑制野生型p53的活性及誘導(dǎo)某些異常基因表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。Cuthbert[16]等研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展與p53的失活及基因突變率增加有關(guān)，突變率越高，腫瘤惡性程度就越高，預(yù)后則越差。

對于突變型p53在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)的情況以及與膠質(zhì)瘤病理級別的關(guān)系，很多學(xué)者均有報(bào)道。目前普遍的研究結(jié)果均提示突變型p53基因在膠質(zhì)瘤組織中陽性表達(dá)率隨著腫瘤惡性程度的增加而增加。關(guān)于突變型p53在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況，本研究納入的8篇文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，突變型p53在非瘤腦組織中失表達(dá)，在膠質(zhì)瘤中合并OR值為29.0，Plt;0.01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示膠質(zhì)瘤的發(fā)生與p53基因的表達(dá)相關(guān)。對于突變型p53基因的表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理級別的研究發(fā)現(xiàn)，合并OR值為0.26，Plt;0.01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示p53在低級細(xì)胞瘤和高級細(xì)胞瘤中二者的表達(dá)水平隨惡性程度的增加逐漸升高。通過研究結(jié)果來看，p53基因的失活與突變可促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展。

鼠雙微染色體2基因(murine double mimute 2,MDM2)是泛素(Ubiquitin)-蛋白酶的重要組分，屬于E3 泛素連接酶，參與Ubiquitin對靶蛋白的標(biāo)識，進(jìn)而導(dǎo)致靶蛋白通過蛋白酶體而被降解。據(jù)報(bào)道，MDM2蛋白通過抑制p53的轉(zhuǎn)錄活化功能和抗腫瘤活性，促進(jìn)腫瘤的形成，并與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)[17]。MDM2與p53基因形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，共同維持體內(nèi)p53蛋白的正常水平。MDM2基因明顯的擴(kuò)增和表達(dá)時(shí)，其表達(dá)產(chǎn)物可與p53蛋白結(jié)合，使p53功能受到抑制或完全失活；還可以與Rb、ARF等蛋白結(jié)合，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[8]。

關(guān)于MDM2基因在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)情況，本研究納入的7篇文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)， MDM2在非瘤腦組織中同樣失表達(dá)，在膠質(zhì)瘤中合并OR值為24.83，Plt;0.01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于MDM2表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理分級的研究發(fā)現(xiàn)，合并OR值為0.52，Plt;0.01。提示MDM2的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的分級呈正相關(guān)，并且提示膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展，可能與MDM2過表達(dá)有關(guān)。

本研究仍然存在一些局限性。本Meta分析中存在發(fā)表偏倚，納入的文獻(xiàn)的數(shù)量及樣本量均相對較少，使結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度受到一定程度的影響。此外，本研究的語種僅限于英語和中文，而其他語種的資料未包括在內(nèi)，使資料的全面性受到影響。

該Meta分析表明了p53和MDM2在膠質(zhì)瘤不同等級中的表達(dá)都具有明顯的差異性。p53與MDM2表達(dá)異常與腦膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，兩者協(xié)同發(fā)揮作用，又各自存在獨(dú)立的作用機(jī)制。對腦膠質(zhì)瘤中MDM2，p53表達(dá)的檢測分析將有利于進(jìn)一步探討腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，以期為臨床的預(yù)防、診斷和治療提供理論依據(jù)。

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ExpressionofMDM2andp53geneingliomaanditsassociationwiththeoccurrenceanddevelopment:ameta-analysis

HONGYin1,MENGHao2,XUJun3

1HealthManagementCenter,TheNorthernJiangsuPeople'sHospital;2MedicalCollegeofYangzhouUniversity;3DepartmentofNeurology,TheNorthernJiangsuPeople'sHospital,Yangzhou225001,China

ObjectiveThe expression of Murine double mimute 2 (MDM2) and p53 in glioma and its association with the occurrence and development were discussed.MethodsOdds ratio (OR) and 95% confidence intervals (95% CI) were determined for expression of MDM2 and p53 using fixed or random model with Revman 5.3.ResultsEventually 10 case-control studies were enrolled. Meta-analysis effect showed that MDM2 and p53 expression differences of each group were all statistically significant. As follows,p53 expression in glioma group versus normal control groupPeople's [Odds ratio(OR) =29.0;95% confidence intervals (95%CI) =10.63～79.13;Plt;0.01],MDM2 expression in glioma group versus normal control group (OR=24.83;95% CI=8.86～69.63;Plt;0.01),p53 expression in WHO Ⅰ～Ⅱ groups versus WHO Ⅲ～Ⅳ groupPeople's (OR=0.26;95% CI=0.18～0.38;Plt;0.01),MDM2 expression in WHO Ⅰ～Ⅱ groups versus WHO Ⅲ～Ⅳ groups (OR=0.52;95% CI=0.35～0.77;Plt;0.01).ConclusionAbnormal expression of MDM2 protein and p53 gene in glioma is closely related to the occurrence and development of glioma. Detection and analysis of the expression of MDM2 and p53 in glioma will be helpful for the research of molecular mechanism of glioma development in order to provide theoretical basis for prevention,clinical diagnosis and treatment.

MDM2; Glioma; P53; Meta-analysis

1671-2897(2016)15-514-05

R 651

A

洪音，主管護(hù)師，E-mail:nbh_hongyin@126.com

*通訊作者：徐浚，主治醫(yī)師，E-mail:neurojun@126.com

2016-05-19；

2016-08-13)