CTRP3在冠心病相關(guān)疾病中的研究進展

楊鎧榕 周靜 宋延彬 綜述 劉衛(wèi)生 審校

(延安大學附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

在外周組織中，脂肪組織有兩個重要作用：作為三酰甘油的主要儲存庫和作為分泌活性多肽激素進入循環(huán)的內(nèi)分泌器官。脂肪衍生的分泌蛋白統(tǒng)稱為脂肪因子。C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(C1q/tumor necrosis factor-related proteins,CTRPs)家族由結(jié)構(gòu)高度保守與脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)類似的一組蛋白組成。CTRPs組織分布廣泛，其生物學功能豐富，參與調(diào)節(jié)機體多項生理或病理過程，如物質(zhì)代謝、血管擴張、炎性反應(yīng)等[1]。CTRP3是該家族成員之一，即人CTRP3(CORS26/cartducin、cartonectin)，由脂肪細胞和脂肪基質(zhì)細胞及其他組織表達。人血清中的CTRP3水平與腰圍、血壓、空腹血糖、三酰甘油和膽固醇負相關(guān)，并與多種心血管及代謝性疾病密切相關(guān)?，F(xiàn)就其在冠心病及其各危險因素中的作用做一綜述。

1 CTRP3的結(jié)構(gòu)與功能

CTRP3的結(jié)構(gòu)獨特，由4個不同的結(jié)構(gòu)域組成：指導蛋白分泌的信號肽、一個或多個保守Cys殘基的N末端結(jié)構(gòu)域、可變數(shù)目Gly-X-Y重復的膠原樣結(jié)構(gòu)域和C末端球狀C1q結(jié)構(gòu)域[2]。CTRP3 C末端的結(jié)構(gòu)域是與其他受體或蛋白相互結(jié)合的區(qū)域，在CTRP家族中高度保守。質(zhì)譜分析顯示，所有C1q家族的成員，均可形成三聚體，并進一步組裝成更高級的六聚體和十八聚體復合物。CTRP3也可通過保守的N末端Cys殘基組裝形成多聚復合物。CTRP3有2個亞型：CTRP3A和CTRP3B。在人類血清中，CTRP3A和CTRP3B同時存在，但在小鼠血清中主要以CTRP3A的形式存在。在人血漿中，CTRP3水平要比脂聯(lián)素循環(huán)(10～30 μg/mL)少1～2個數(shù)量級。在人和小鼠血清中，CTRP3的表達和循環(huán)水平顯示性別二態(tài)性模式，且隨代謝狀態(tài)的改變而發(fā)生變化，在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，CTRP3循環(huán)水平降低[3]。CTRP3可通過5’一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)依賴性信號途徑在腦內(nèi)出血后減輕腦損傷[4]，通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導的肝星狀細胞的增殖和遷移減少肝纖維化[5]，還可通過抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR1)-Ras/PI3K/Akt信號傳導的生長抑制途徑來保護軟骨細胞免受白介素(IL)-1β誘導的損傷，表明其潛在的抗骨質(zhì)疏松作用[6]，并在脈管系統(tǒng)和心臟中具有非代謝功能。

2 CTRP3與冠心病

CTRP已被證明對心血管系統(tǒng)疾病有不同的生物學影響[7]。其中，CTRP3與代謝和血管疾病有關(guān)，且那些疾病均是冠心病危險因素。 2012年孫陽等的研究表明，CTRP3的表達和產(chǎn)生在心肌梗死后大大減少；CTRP3可通過減少遠端區(qū)域間質(zhì)纖維化、增加局部缺血區(qū)域心肌細胞存活/再生、增強梗死邊界區(qū)血運重建和減少細胞凋亡而減弱缺血后病理重構(gòu)；補充CTRP3可改善并恢復心肌梗死后的心臟功能；CTRP3促進血管生成作用是通過涉及Akt-HIF1α-VEGF信號傳導的心肌細胞-內(nèi)皮細胞通路來實現(xiàn)的[8]。該研究提供了第一個直接證據(jù)表明CTRP3是具有強抗重構(gòu)和心臟保護性能的脂肪因子，表明CTRP3可能成為減弱缺血后心臟重構(gòu)，改善心臟功能新的治療目標。Choi等[9]的人體研究與孫陽等的動物研究一致，結(jié)果顯示，與對照受試者相比，急性冠脈綜合征或穩(wěn)定型心絞痛患者中的CTRP3水平顯著降低。國內(nèi)研究[10]證實，在心肌梗死的早期階段,與未能形成側(cè)支循環(huán)的患者相比，血清CTRP3的水平在形成良好側(cè)支循環(huán)的患者中顯著增加，CTRP3表達水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈負相關(guān)；表明CTRP3基礎(chǔ)表達水平的升高對于心肌梗死的早期階段形成側(cè)支循環(huán)具有重要意義，CTRP3水平受冠狀動脈病變嚴重程度的影響，并參與或促進冠狀動脈側(cè)支形成；這可能為早期急性冠脈綜合征的治療提供了新的途徑。由此證實CTRP3是冠狀動脈狹窄程度的指標，低水平的CTRP3可能意味著更嚴重的動脈粥樣硬化和冠狀動脈管腔的狹窄。馮寒等[11-12]的系列研究表明: CTRP3可通過激活A(yù)MPK抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1通路抑制肌成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化，進而抑制心肌梗死大鼠的心肌纖維化；并通過AMPK/PGC-1α依賴性信號通路促進心肌細胞線粒體生物生成。而伏睿臻等提出間歇運動可通過激活心肌CTRP3-Akt通路促進心肌梗死大鼠血管再生[13]。而Fadaei等[14]的研究則證明了較低的循環(huán)水平的CTRP3和CTRP13與增加的冠心病和2型糖尿病(T2DM)的風險相關(guān)。線粒體生物合成對于維持線粒體功能和細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。Zhang等[15]的研究得出結(jié)論：CTRP3通過AMPK/PGC-1α途徑促進心肌細胞中的線粒體生物合成，CTRP3是線粒體生物合成的內(nèi)源調(diào)節(jié)劑，可通過改善線粒體功能障礙來保護心肌細胞。

3 CTRP與冠心病相關(guān)疾病

3.1 肥胖

肥胖被認為是心血管疾病最重要的危險因素之一。CTRP3可通過抑制參與三酰甘油合成(GPAT、AGPAT和DGAT)酶的表達來降低肝臟三酰甘油含量，通過調(diào)節(jié)三酰甘油代謝減弱飲食誘導的肝脂肪變性[16]，表明CTRP3可能是脂質(zhì)代謝以及葡萄糖代謝的重要調(diào)節(jié)劑。最近的體外研究已證明重組CTRP3在減弱脂多糖誘導的全身性炎癥中的抗炎作用，且在飲食誘導的肥胖小鼠中的循環(huán)水平較低[17]。Wolf 等[18]在其包含多個種族的人群的人體研究中發(fā)現(xiàn)，在肥胖個體中，CTRP3水平顯著降低，并且與肥胖人群中的瘦素水平負相關(guān)。體重指數(shù)是CTRP3水平的預(yù)測因子，即使在控制潛在混雜因素(包括年齡、種族和性別)后也是如此。Wolf的另一項研究也表明，CTRP3是一種有益的代謝激素，具有抗炎性質(zhì)，其循環(huán)水平在促炎性肥胖狀態(tài)下下調(diào)[19]。另一項基于增益和功能損失的小鼠模型的研究確定了CTRP3在飲食誘導的肥胖癥及胰島素抵抗相關(guān)的慢性和全身性炎癥中的免疫調(diào)節(jié)作用[20]。

3.2 高血壓

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，一般人群的高血壓患病率為30%～45%，隨年齡增長而增加。預(yù)計2025年，高血壓的成年人數(shù)將增加60%。高血壓發(fā)生率的顯著增加與當今社會人們的生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變密切相關(guān)，其發(fā)病的危險因素除遺傳、高鹽高脂飲食、吸煙、精神壓力外，還包括肥胖、糖尿病等。重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院[21]的一項發(fā)表于《BioMed Central》的研究得出結(jié)論：CTRP3作為脂肪因子，是影響血壓和胰島素抵抗的獨立因素，與胰島素抵抗、糖脂代謝和性別密切相關(guān)；CTRP3是高血壓的獨立危險因素，其與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)。因此，它可能在肥胖和高血壓的機制中發(fā)揮實質(zhì)性的病理生理作用。

3.3 T2DM

T2DM是一種慢性疾病，其特征在于胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙。肥胖個體中一些脂肪因子的異常表達和分泌與胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙的發(fā)展密切相關(guān)，其逐漸進展并最終導致T2DM的發(fā)病。Peterson等[16]通過在正常和胰島素抵抗的ob/ob小鼠中使用重組蛋白質(zhì)，使血漿CTRP3水平升高3倍而降低了葡萄糖水平，其機制可能與通過上調(diào)Akt、抑制葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶在肝臟中的表達有關(guān)。體內(nèi)研究[22]發(fā)現(xiàn)，在高脂肪飲食加低劑量鏈脲霉素(STZ)腹腔注射誘導的T2DM大鼠模型中，內(nèi)臟脂肪組織中的CTRP3的mRNA和蛋白表達在胰島素抵抗、T2DM的病理階段逐漸降低，而Ex-4(一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑)增加了這些動物中CTRP3的表達并改善了它們的胰島素敏感性。另一項研究[23]通過在腹腔注射STZ以便在大鼠中誘導糖尿病，并在STZ注射后12周，使用腺相關(guān)病毒系統(tǒng)實現(xiàn)心肌細胞特異性CTRP3過表達。結(jié)果顯示：糖尿病大鼠心臟中CTRP3表達顯著降低；在基線時敲除心肌細胞中的CTRP3可導致體外氧化損傷，炎癥和凋亡增加；而心肌細胞特異性過表達CTRP3可降低大鼠氧化應(yīng)激和炎癥，減弱心肌細胞死亡和改善心臟功能；其作用機理與CTRP3在H9C2細胞中顯著激活A(yù)MPKα和Akt有關(guān)。證明CTRP3通過激活A(yù)MPKα途徑而延緩甚至避免糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展且CTRP3具有治療糖尿病心肌病的治療潛力。國內(nèi)研究[24]通過檢測糖尿病前期和新診斷的T2DM受試者血漿中CTRP3水平，發(fā)現(xiàn)血漿CTRP3水平在具有糖尿病前期和新診斷的T2DM的受試者中較低，循環(huán)CTRP3可能是預(yù)測糖尿病前期和T2DM的生物標志物。可見，增加循環(huán)CTRP3水平的cartonectin和/或藥理學試劑或可成為治療T2DM患者新的治療領(lǐng)域。

3.4 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是動脈硬化中最常見、最重要的一種，是由變性脂蛋白、巨噬細胞和動脈壁的正常細胞成分的相互作用引起的慢性炎癥過程。越來越多的證據(jù)表明各種脂肪因子直接參與動脈粥樣硬化的過程。Kopp等[25]的體內(nèi)觀察證明了重組CTRP3蛋白可抑制分離自健康供體的原代人巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α的能力，通過抑制脂多糖與Toll樣受體4的結(jié)合以及降低單核細胞中的腫瘤壞死因子-α和IL-6分泌而表現(xiàn)出有效的抗炎性質(zhì)，而這種抗炎作用在T2DM患者中喪失。研究發(fā)現(xiàn)[26]，CTRP3 可促進血管壁平滑肌細胞的增殖和遷移，在血管再通后內(nèi)膜增生和再狹窄發(fā)展的過程中起重要作用。此作用可能是通過自分泌和旁分泌激活細胞外基質(zhì)信號調(diào)節(jié)激酶1/2和p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路實現(xiàn)的。另有研究在人動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)大量鈣化結(jié)節(jié)，同時存在CTRP3的表達，提示CTRP3與血管鈣化有一定關(guān)聯(lián)。體外實驗發(fā)現(xiàn)[27]，CTRP3促進血管平滑肌鈣化呈時間和劑量依耐性。以上研究表明，CTRP3可促進血管平滑肌細胞的增殖和血管鈣化，參與了動脈粥樣硬化的過程。

綜上，CTRP3在肥胖、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的發(fā)展過程中起到了重要作用。雖然其機制尚未完全闡明，但隨著對CTRP家族更深一步的認識，確信CTRP3可為臨床診治代謝綜合征、肥胖相關(guān)炎性疾病、冠心病、心力衰竭等提供新的思路。

[1] Seldin MM,Tan SY,Wong GW.Metabolic function of the CTRP family of hormones[J].Rev Endocrine Metab Disord,2014,15(2):111-123.

[2] 張城林,吳立玲,李麗.補體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3的研究進展[J].生理學報,2017,46(1):43-48.

[3] Peterson JM,Seldin MM,Wei Z,et al.CTRP3 attenuates diet-induced hepatic steatosis by regulating triglyceride metabolism[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2013,305(3):G214-G224.

[4] Yang B,Wang S,Yu S,et al.C1q/tumor necrosis factor-related protein 3 inhibits oxidative stress during intracerebral hemorrhage via PKA signaling[J].Brain Res,2017,1657:176-184.

[5] Cheng C,Yu S,Kong R,et al.CTRP3 attenuates hepatic stellate cell activation through transforming growth factor-β/Smad signaling pathway[J].Biomed Pharmacother,2017,89:1387-1391.

[6] Huang Y,Wan G,Tao J.C1q/TNF-related protein-3 exerts the chondroprotective effects in IL-1β-treated SW1353 cells by regulating the FGFR1 signaling[J].Biomed Pharmacother,2017,85:41-46.

[7] Chen LY,Wu FF,Yuan SJ,et al.Identification and characteristic of three members of the C1q/TNF-related proteins(CTRPs) superfamily in Eudontomyzon morii[J].Fish Shellfish Immunol,2016,59:233-240.

[8] Yi W,Sun Y,Yuan Y,et al.C1q/tumor necrosis factor-related protein-3,a newly identified adipokine,is a novel antiapoptotic,proangiogenic,and cardioprotective molecule in the ischemic mouse heart[J].Circulation,2012,125:3159-3169.

[9] Choi KM,Hwang SY,Hong HC,et al.Implications of C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3) and progranulin in patients with acute coronary syndrome and stable angina pectoris[J].Cardiovasc Diabetol,2014,13:14.

[10] 胡崢.血清CTRP3水平與冠狀動脈病變嚴重程度及側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系[D].河北醫(yī)科大學,2015.

[11] 馮寒,張城林,吳丹,等.CTRP3通過抑制Smad3通路和肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化減輕心肌梗死后心肌纖維化[J].中國病理生理雜志,2015,10:1793.

[12] 張城林,馮寒,李麗,等.CTRP3經(jīng)AMPK/PGC-1α通路促進心肌細胞線粒體生物生成[J].中國病理生理雜志,2016,8:1503.

[13] 候璐,伏睿臻,席悅,等.間歇運動上調(diào)CTRP3表達抑制心梗大鼠心肌細胞凋亡及其機制[J].陜西師范大學學報(自然科學版),2017,4(3):112-118.

[14] Fadaei R,Moradi N,Baratchian M,et al.Association of C1q/TNF-related protein-3 (CTRP3) and CTRP13 serum levels with coronary artery disease in subjects with and without type 2 diabetes mellitus[J].PLoS One,2016,11(12):e0168773.

[15] Zhang CL,Feng H,Li L,et al.Globular CTRP3 promotes mitochondrial biogenesis in cardiomyocytes through AMPK/PGC-1α pathway[J].Biochim Biophys Acta,2017,1861(1 Pt A):3085-3094.

[16] Peterson JM，Wei Z，Wong GW.C1q/TNF-related protein-3( CTRP3)，a novel adipokine that regulates hepatic glucose output[J].J Biol Chem，2010，285(51):39691-39701.

[17] Wang S,Zhou Y,Yang B,et al.C1q/tumor necrosis factor-related protein-3 attenuates brain injury after intracerebral hemorrhage via AMPK-dependent pathway in rat[J].Front Cell Neurosci,2016,10:237.

[18] Wolf RM,Steele KE,Peterson LA,et al.Lower circulating C1q/TNF-related protein-3 (CTRP3) levels are associated with obesity: across-sectional study[J].PLoS One,2015,10(7):e0133955.

[19] Petersen PS,Wolf RM,Lei X,et al.Immunomodulatory roles of CTRP3 in endotoxemia and metabolic stress[J].Physiol Rep,2016,4(5):e12735.

[20] Kopp A,Bala M,Buechler C,et al.C1q/TNF-related protein-3 represents a novel and endogenous lipopolysaccharide antagonist of the adipose tissue[J].Endocrinology,2010,151(11):5267-5278.

[21] Deng W,Li C,Zhang Y,et al.Serum C1q/TNF-related protein-3(CTRP3) levels are decreased in obesity and hypertension and are negatively correlated with parameters of insulin resistance[J].Diabetol Metab Syndrome,2015,7:33.

[22] Li X,Jiang L,Yang M,et al.Expression of CTRP3,a novel adipokine,in rats at different pathogenic stages of type 2 diabetes mellitus and the impacts of GLP-1 receptor agonist on it[J].J Diabetes Res,2014,2014:398518.

[23] Ma ZG,Yuan YP,Xu SC,et al.CTRP3 attenuates cardiac dysfunction,inflammation,oxidative stress and cell death in diabetic cardiomyopathy in rats[J].Diabetologia,2017,Mar 3[Epub ahead of print].

[24] Wei H,Qu H,Wang H,et al.Plasma C1q/TNF-related protein-3(CTRP-3) and high-mobility group box-1(HMGB-1) concentrations in subjects with prediabetes and type 2 diabetes[J].J Diabetes Res,2016,2016:9438760.

[25] Kopp A,Bala M,Weigert J,et al.Effects of the new adiponectin paralogous protein CTRP-3 and of LPS on cytokine release from monocytes of patients with type 2 diabetes mellitus[J].Cytokine,2010,49(1):51-57.

[26] Maeda T,Wakisaka S.CTRP3/cartducin is induced by transforming growth factor-beta1 and promotes vascular smooth muscle cell proliferation[J].Cell Biol Int,2010,34(3):261-266.

[27] 周允,王程,李麗,等.CTRP3-3促進血管平滑肌細胞鈣化及其分子機制研究//中國生理學會.第八屆海峽兩岸心血管科學研討會論文集[C].北京:中國生理學會，2011:2.