擴(kuò)張型心肌病猝死風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)展

胡福莉 綜述

(石家莊長城中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 長城醫(yī)院·哈特瑞姆心臟中心，河北 石家莊 050000)

心力衰竭和猝死是導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)患者死亡的最常見原因，目前根據(jù)國內(nèi)外指南建議，對于紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的DCM患者，如果左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%，均推薦植入心臟復(fù)律除顫器(implanted cardioverter defibrillator，ICD)治療；但從目前幾項(xiàng)ICD一級預(yù)防試驗(yàn)來看，ICD恰當(dāng)治療率并不高，在SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial)試驗(yàn)中隨訪1年，ICD恰當(dāng)治療率為5.1%，DEFINITE(Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation)試驗(yàn)隨訪3年為17.9%，DANISH(Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients With Non-Ischemic Systolic Heat Failure on Mortality)試驗(yàn)隨訪5.6年為11.5%，可見LVEF對心臟性猝死(SCD)預(yù)測的敏感性和特異性并不高，在評估SCD發(fā)生率中的作用有限[1-3]。在院外SCD的人群注冊研究中也發(fā)現(xiàn)，約70%～80%的患者LVEF>35%[4]。ICD價(jià)格昂貴，在中國實(shí)際植入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于指南推薦適應(yīng)證人群的數(shù)量。對于DCM患者如何篩選出真正的猝死高危人群，對指導(dǎo)臨床治療，尤其ICD適應(yīng)證選擇具有重要意義，現(xiàn)對相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心功能和LVEF

1.1 心功能評分

心力衰竭是多種心臟疾病的終末節(jié)段，隨心功能的惡化，患者病死率顯著增加，同時(shí)因非心臟原因?qū)е碌牟∷缆室裁黠@增加。因此，一些基于心功能評分的模型在預(yù)測心力衰竭死亡方面的準(zhǔn)確性，遠(yuǎn)高于對SCD的預(yù)測能力。例如西雅圖心力衰竭模型中評分3～4分和評分為0分的缺血性和非缺血性心力衰竭患者，因心力衰竭死亡相對風(fēng)險(xiǎn)分別是38.4和87.6，而SCD風(fēng)險(xiǎn)都是6.5[5]。在嚴(yán)重心力衰竭患者中常有更多患者合并腎功能及其他臟器功能的損傷，年齡更大，這些原因共同作用，使整體病死率和非SCD原因病死率明顯增加。

1.2 LVEF

LVEF是評價(jià)心功能和猝死的重要指標(biāo)，也在一定程度上間接地反映了心肌組織病變程度，對SCD有一定的預(yù)測價(jià)值。SCD-HeFT試驗(yàn)提示對于NYHA Ⅱ～Ⅲ級，LVEF<35%的缺血性和非缺血性DCM患者，ICD治療可以顯著降低全因死亡率(HR0.77，95%CI0.62～0.96，P=0.007)[1]。DEFINITE 研究評價(jià)了DCM心力衰竭(LVEF≤35%)患者接受ICD治療一級預(yù)防的效果，發(fā)現(xiàn)ICD治療組SCD顯著降低(HR0.20，95%CI0.06～0.71，P=0.006)，但全因死亡率無明顯下降(HR0.65，95%CI0.40～1.1，P=0.08)[2]。DANISH試驗(yàn)[3]進(jìn)一步研究了優(yōu)化治療基礎(chǔ)上，非缺血性心肌病患者ICD植入獲益情況，結(jié)果顯示ICD植入組SCD明顯下降(HR0.50，95%CI0.31～0.82，P=0.005)，但全因死亡率無顯著降低(HR0.87，95%CI0.68～1.12，P=0.28)。基于這些試驗(yàn)結(jié)果，目前國內(nèi)外指南建議，對于紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的DCM患者，合并LVEF≤35%，推薦植入ICD治療可降低患者SCD發(fā)生率。

在DEFINITE和DANISH試驗(yàn)中，ICD治療未能降低患者全因死亡率，分析其原因是多方面的，例如在DANISH試驗(yàn)中，患者SCD發(fā)生率很低，同時(shí)優(yōu)化的藥物治療也顯著減少了嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生率，研究中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和β受體阻滯劑的使用率均超過90%，醛固酮拮抗劑的使用率近60%。對照組中近60%患者接受了心臟再同步化治療，對合并左束支阻滯、QRS時(shí)限≥150 ms患者，93%的患者接受了心臟再同步化治療。另外，年齡也是影響預(yù)后的重要指標(biāo)，隨著年齡增加，合并癥增多，非心血管死亡的比例也增加，在DANISH試驗(yàn)亞組分析中，年齡<68歲患者組與對照組比較，ICD組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)36%；而在年齡≥68歲患者，ICD未顯示出降低全因死亡的作用，主要和非心血管原因死亡的增加有關(guān)。另外，對ICD植入薈萃分析結(jié)果顯示，ICD植入組較單純優(yōu)化藥物治療仍然可以使全因死亡率降低23%，提示即便是在優(yōu)化的心力衰竭綜合管理前提下，SCD仍然是心力衰竭患者死亡的主要原因，ICD治療仍然是有效減少SCD的一項(xiàng)重要措施[6]；但在ICD適應(yīng)證篩選方面，單純依賴心功能分級和LVEF準(zhǔn)確性有限，仍需要其他的指標(biāo)補(bǔ)充。

1.3 心力衰竭生化指標(biāo)

目前臨床常用的心力衰竭評價(jià)指標(biāo)有B型利鈉肽、B型氨基端利鈉肽原、肌鈣蛋白等，目前許多研究顯示這些與心力衰竭相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)和心力衰竭預(yù)后有關(guān)；但在預(yù)測SCD方面的價(jià)值不高。Ahmad等[7]研究發(fā)現(xiàn)對于缺血性和非缺血性DCM患者，B型氨基端利鈉肽原水平對心力衰竭原因?qū)е碌乃劳鲇休^好的預(yù)測價(jià)值，但對SCD預(yù)測價(jià)值不及心力衰竭原因死亡。

2 心電學(xué)指標(biāo)

在過去的10余年中，有關(guān)各種心電學(xué)指標(biāo)與SCD關(guān)系的研究很多，包括QRS時(shí)程、QT間期、QT離散度、信號平均心電圖、心率變異性、壓力反射敏感性、心率震蕩、心電監(jiān)護(hù)或者程序刺激出現(xiàn)的室性期前收縮和非陣發(fā)性室性心動過速等。在一項(xiàng)匯總了45項(xiàng)試驗(yàn)，6 088例非缺血性DCM患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，在不同試驗(yàn)之間各心電學(xué)指標(biāo)與SCD、室性心律失?；蛘逫CD恰當(dāng)放電等終點(diǎn)事件之間關(guān)系的可重復(fù)性較差，總體上較好的預(yù)測指標(biāo)是QRS波碎裂和微伏級T波電交替(microvolt T-wave alternans，MTWA)，而QRS時(shí)限和左束支傳導(dǎo)阻滯、信號平均心電圖陽性、電生理檢查陽性、非持續(xù)性室性心動過速等指標(biāo)也具有比較低的預(yù)測作用(OR值在1.5～3，P<0.05)[8]。Chan等[9]研究發(fā)現(xiàn)缺血性或者非缺血性DCM患者，MTWA對于心律失常的發(fā)生具有一定預(yù)測作用(HR1.95，95%CI1.29～2.96，P=0.002)，這一作用在服用β受體阻滯劑的患者中更明顯(HR5.39，95% CI 2.68～10.84，P<0.001)。此外，也有一些試驗(yàn)認(rèn)為，MTWA陰性的患者，對SCD發(fā)生具有一定陰性預(yù)測價(jià)值，尤其對于LVEF<35%的患者[10]，Hohnloser等[11]提出MTWA試驗(yàn)陰性有助于篩選出ICD治療獲益低的患者。由于各項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)設(shè)終點(diǎn)和研究結(jié)果的不一致，目前各種心電學(xué)指標(biāo)對SCD評估價(jià)值仍存爭議。

3 心臟核磁共振檢查中心肌延遲強(qiáng)化

心臟核磁共振顯像是目前心肌病診斷的重要方法之一，其對心臟軟組織分辨力很高，可以同時(shí)對心臟的解剖結(jié)構(gòu)、運(yùn)動功能、血流灌注和組織學(xué)特性進(jìn)行評估，在心肌病的病因診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷上具有獨(dú)特的價(jià)值。心臟核磁共振檢查中，評價(jià)心肌纖維化程度，常用的方法是采用釓對比劑進(jìn)行強(qiáng)化，觀察心肌延遲增強(qiáng)(delayed-enhanced MRI，DE-MRI)情況。心肌纖維化的定義是在2個(gè)相位編碼方向和2個(gè)正交平面上延遲強(qiáng)化現(xiàn)象清晰可見。近年研究發(fā)現(xiàn)，心肌DE-MRI在心肌纖維化以及對各種房性及室性心律失常、猝死等風(fēng)險(xiǎn)評估方面具有作用[12]。

研究發(fā)現(xiàn)約30%的DCM患者存在DE-MRI，通常表現(xiàn)為心肌中層的線性增強(qiáng)[13]。近年有多項(xiàng)試驗(yàn)及薈萃分析結(jié)果顯示DCM患者中DE-MRI與SCD相關(guān)[14-15]。Gulati等[13]報(bào)道了472例非缺血性DCM患者DE-MRI組SCD或者流產(chǎn)SCD(aborted SCD，包括ICD恰當(dāng)放電，非致死性心室顫動或者引起伴有血流動力學(xué)異常，需要復(fù)律治療的自發(fā)性室性心動過速)發(fā)生率29.6%，而非增強(qiáng)組僅7.0%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR5.24，95%CI3.15～8.72，P<0.001)。DE-MRI與心力衰竭患者的全因死亡、心血管死亡以及心臟移植相關(guān)，而且這種相關(guān)性是獨(dú)立于LVEF降低。對于LVEF≤35%同時(shí)合并有DE-MRI的患者，至隨訪結(jié)束時(shí)其猝死發(fā)生率為27.9%，反之，如果不存在DE-MRI，其猝死發(fā)生率為11.21%。另外，值得一提的是，在這篇研究中有13例患者進(jìn)行了心臟移植。對移植心臟進(jìn)行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)核磁延遲增強(qiáng)所確定的心肌纖維化組織和病理結(jié)果高度一致。此外，Halliday等[16]左心室收縮功能受損(LVEF>40%)的DCM患者研究發(fā)現(xiàn)，DE-MRI組SCD或者是流產(chǎn)SCD，發(fā)生率是非延遲增強(qiáng)組的9倍，即17.28% vs 2.3%(HR9.2，95%CI3.9～21.8，P<0.000 1)。以上結(jié)果提示在DCM患者中DE-MRI對于SCD具有較好的預(yù)測作用，而且這種預(yù)測作用是獨(dú)立于LVEF、紐約心功能分級和年齡之外的。而對于LVEF≤35%的患者，聯(lián)合DE-MRI進(jìn)行評估，有利于猝死高危患者的篩查。

4 基因?qū)W檢測

近年研究發(fā)現(xiàn)，40%的DCM與遺傳有關(guān)，并常常表現(xiàn)為一定的家族聚集性。絕大多數(shù)的突變位于常染色體基因，少數(shù)為X染色體連鎖和線粒體基因突變，多為縮碼肌動蛋白、核膜和細(xì)胞骨架的基因突變[17]。遺傳相關(guān)的DCM可以在任何年齡發(fā)病，但以青少年發(fā)病更多見。而且即使在同一家系，DCM表型可以有很大差異，例如有的患者可以在嬰兒期就出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭，而有的成員也可以長期生存至老年階段，僅表現(xiàn)為非常輕微的DCM。雖然DCM有一定的遺傳傾向性，但對于散發(fā)或者無明顯家族聚集性的患者也應(yīng)注意基因突變因素的可能性。

盡管近年來有關(guān)DCM的基因?qū)W研究取得很多進(jìn)展，但其與SCD的研究仍以一些特例為主，其中研究和報(bào)道最多的是LMNA(Lamin A/C)基因突變。LMNA基因與細(xì)胞核纖層蛋白A/C編碼有關(guān)，該基因突變可使心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育受限，導(dǎo)致各種房性及室性心律失常等?；颊咴诎l(fā)生心力衰竭癥狀之前，常先表現(xiàn)為各種室上性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯等[18]。DCM患者中約5%患者存在LMNA突變，而在合并心律失?；颊咧蠰MNA突變者為33%。Pasotti等[19]對94例LMNA突變患者的研究發(fā)現(xiàn)，陽性表型的患者5年病死率為40%，其中45%表現(xiàn)為SCD或者流產(chǎn)SCD。另一項(xiàng)包括269例LMNA突變患者的研究發(fā)現(xiàn)，除基因突變之外，男性、LVEF<45%、非持續(xù)性室性心動過速者是獨(dú)立于心功能分級的SCD危險(xiǎn)因素，所有發(fā)生惡性心律失?；颊呔⒋?個(gè)以上的危險(xiǎn)因素[20]。

PLN基因編碼肌質(zhì)網(wǎng)受磷蛋白與細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)PLN基因突變與心肌組織心律失常易感性相關(guān)。van Rijsingen等[21]報(bào)道403例該基因突變攜帶者，21%達(dá)到診斷DCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪42個(gè)月，19%患者出現(xiàn)惡性心律失常，而在LVEF<45%的患者中，室性心律失常發(fā)生率進(jìn)一步升高至39%，提示PLN基因等鈣調(diào)節(jié)蛋白基因突變，不僅可導(dǎo)致DCM發(fā)生，還可增加室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)FLNC(編碼細(xì)絲蛋白C)截?cái)嗤蛔?，可影響?xì)胞膜蛋白與細(xì)胞骨架的結(jié)合。Ortiz-Genga等[22]對2 877例遺傳性心血管疾病患者中，有28例FLNC截?cái)嗤蛔兿茸C者，其中97%年齡>40歲的該基因攜帶者出現(xiàn)左心室擴(kuò)張、LVEF降低和心肌纖維化表現(xiàn)，觀察3.5年，43%的先證者和50%親屬發(fā)生SCD，提示該基因突變和SCD發(fā)生有一定關(guān)系?？梢姵薒MNA突變之外，攜帶某種特定PLN基因以及FLNC截?cái)嗤蛔兿茸C者均具有較高的SCD發(fā)生率，應(yīng)引起重視。

綜上所述，目前按國內(nèi)外指南推薦LVEF是評價(jià)DCM預(yù)后的重要指標(biāo)，但其在DCM患者SCD風(fēng)險(xiǎn)評估及指導(dǎo)ICD植入中的作用有一定局限性。DE-MRI是目前評價(jià)心肌組織纖維化的常用指標(biāo)，對各種心律失常發(fā)生具有較好的預(yù)測價(jià)值，與LVEF聯(lián)合使用進(jìn)一步提高SCD評估準(zhǔn)確性。包括QRS時(shí)程、QT離散度以及有創(chuàng)電生理檢查等在內(nèi)的心電學(xué)指標(biāo)在SCD風(fēng)險(xiǎn)評估中的價(jià)值仍存爭議，基于一些臨床試驗(yàn)結(jié)果，MTWA在SCD風(fēng)險(xiǎn)評估，尤其SCD陰性預(yù)測方面可能具有更好的作用。遺傳學(xué)研究顯示LMNA、PLN等基因突變會增加患者發(fā)生SCD風(fēng)險(xiǎn)，在DCM預(yù)后評估方面亦具有價(jià)值。由于DCM患者SCD發(fā)生通常是遺傳及環(huán)境等多因素共同作用的結(jié)果，因此，將LVEF與其他組織學(xué)、遺傳學(xué)及心電學(xué)指標(biāo)結(jié)合起來進(jìn)行綜合評估，可能有利于提高DCM患者SCD評估的準(zhǔn)確性。目前，在DCM患者中應(yīng)用以上指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后評估及ICD植入的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有限，將這些指標(biāo)廣泛應(yīng)用于臨床之前，尚需更多大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)支持。

[1] Bardy GH,Lee KL,Mark DB,et al.Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure[J].N Engl J Med,2005,352(3):225-237.

[2] Kadish A,Dyer A,Daubert JP,et al.Prophylactic defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy[J].N Engl J Med,2004,350(21):2151- 2158.

[3] Koer L,Thune JJ,Nielsen JC,et al.Defibrillator implantation in patients with nonischemic systolic heart failure[J].N Engl J Med,2016,375(13):1221-1230.

[4] Stecker EC,Vickers C,Waltz J,et al.Population-based analysis of sudden cardiac death with and without left ventricular systolic dysfunction:two-year findings from the Oregon Sudden Unexpected Death Study[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(6):1161-1166.

[5] Mozaffarian D,Anker SD,Anand I,et al.Prediction of mode of death in heart failure:the Seattle Heart Failure Model[J].Circulation,2007,116(4):392-398.

[6] Golwala H,Bajaj NS,Arora G,et al.Implantable cardioverter defibrillator for nonischemic cardiomyopathy:an updated meta-analysis[J].Circulation,2017,135(2):201-203.

[7] Ahmad T,Fiuzat M,Neely B,et al.Biomarkers of myocardial stress and fibrosis as predictors of mode of death in patients with chronic heart failure[J].JACC Heart Fail,2014,2(3):260-268.

[9] Chan PS,Gold MR,Nallamothu BK.Do beta-blockers impact microvolt T-wave alternans testing in patients at risk for ventricular arrhythmias? A meta-analysis[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2010,21(9):1009-1014.

[10] Merchant FM,Ikeda T,Pedretti RF,et al.Clinical utility of microvolt T-wave alternans testing in identifying patients at high or low risk of sudden cardiac death[J].Heart Rhythm,2012,9(8):1256-1264.

[11] Hohnloser SH,Cohen RJ.Microvolt T-wave alternans testing provides a reliable means of guiding anti-arrhythmic therapy[J].Am Heart J,2012,164(4):e7.

[12] Halliday BP,Cleland JGF,Goldberger JJ,et al.Personalizing risk stratification for sudden death in dilated cardiomyopathy:the past,present,and future[J].Circulation,2017,136 (2):215-231.

[13] Gulati A,Jabbour A,Ismail TF,et al.Association of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy[J].JAMA,2013,309(9),896-908.

[14] Neilan TG,Coelho-Filho OR,Danik SB,et al.CMR quantification of myocardial scar provides additive prognostic information in nonischemic cardiomyopathy[J].JACC Cardiovasc Imaging,2013,6(9):944-954.

[15] Disertori M,Rigoni M,Pace N,et al.Myocardial fibrosis assessment by LGE is a powerful predictor of ventricular tachyarrhythmias in ischemic and nonischemic LV dysfunction:a meta-analysis[J].JACC Cardiovasc Imaging,2016,9(9):1046-1055.

[16] Halliday BP,Gulati A,Ali A,et al.Association between mid-wall late gadolinium enhancement and sudden cardiac death in patients with dilated cardiomyopathy and mild and moderate left ventricular systolic dysfunction[J].Circulation,2017,135(22):2106-2115.

[17] Neal K,Lakdawala MD,Jeffery R,et al.Dilated cardiomyopathy[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2013,6(1):228-237.

[18] Lakdawala NK,Givertz MM.Dilated cardiomyopathy with conduction disease and arrhythmia[J].Circulation,2010,122(5):527-534.

[19] Pasotti M,Klersy C,Pilotto A,et al.Long-term outcome and risk stratification in dilated cardiolaminopathies[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(15):1250-1260.

[20] van Rijsingen IA,Arbustini E,Elliott PM,et al.Risk factors for malignant ventricular arrhythmias in lamin a/c mutation carriers a European cohort study[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(5):493-500.

[21] van Rijsingen IA,van der Zwaag PA,Groeneweg JA,et al.Outcome in phospholamban R14del carriers:results of a large multicentre cohort study[J].Circ Cardiovasc Genet,2014,7(4):455-465.

[22] Ortiz-Genga MF,Cuenca S,Dal Ferro M,et al.Truncating FLNC mutations are associated with high-risk dilated and arrhythmogenic cardiomyopathies[J].J Am Coll Cardiol,2016,68(22):2440-2451.