以嚴重低鉀血癥為主要臨床表現的Cushing病一例并文獻復習

張文君，黃澤平，王儉勤，王文革，孫化男，戴巧妮

Cushing病即促腎上腺皮質激素(ACTH)依賴性的Cushing綜合征，是因垂體分泌過多的ACTH刺激雙側腎上腺增生，導致皮質醇分泌過多而引起的臨床綜合征。主要表現為滿月臉、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質疏松等。其低鉀血癥的發(fā)生率低且程度輕，發(fā)生機制與垂體性ACTH大量分泌引起高皮質醇血癥有關。本文報道了1例以嚴重低鉀血癥為主要臨床表現的Cushing病并復習相關文獻,以提高對Cushing病患者合并嚴重低鉀血癥的認識。

1 病例簡介

患者，男，56歲，已婚，因“間斷雙下肢水腫伴乏力1個月，加重3 d”入院?；颊哂?個月前無明顯誘因出現雙下肢中度凹陷性水腫，久立后加重，休息后減輕，當地醫(yī)院門診查血鉀2.30 mmol/L，血壓160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，給予對癥治療(非洛地平、枸櫞酸鉀及螺內酯)后癥狀緩解?；颊哂? d前勞累后再次出現雙下肢水腫、乏力、腹脹，遂就診于我院急診科，查血鉀1.91 mmol/L，血壓170/90 mm Hg，隨機血糖18.0 mmol/L，給予對癥治療后收住入院。入院查體：體溫36.5 ℃、脈搏95次/min、呼吸21次/min、血壓160/90 mm Hg、體質指數22.9 kg/m2。無向心性肥胖、滿月臉，無皮膚紫紋及色素沉著，顏面部不腫。心率95次/min，心律齊，未聞及雜音，肺部及腹部無陽性體征，雙下肢中度凹陷性水腫。實驗室檢查：血生化示：葡萄糖(空腹)11.8 mmol/L，血鉀2.00 mmol/L，二氧化碳結合率31.7 mmol/L，鈣2.19 mmol/L，丙氨酸氨基轉移酶43 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶21 U/L，清蛋白31.3 g/L，尿素6.2 mmol/L，肌酐57.0 μmol/L。血常規(guī)示：白細胞計數7.2×109g/L，中性粒細胞分數0.7，血紅蛋白124 g/L，血小板計數149×109g/L。糖化血紅蛋白7.3%。三餐前、后2 h及睡前末梢血糖為8.9 mmol/L、15.7 mmol/L、14.1 mmol/L、12.3 mmol/L、19.0 mmol/L、11.6 mmol/L、13.7 mmol/L。尿常規(guī)示：糖(++)，pH 7.5，蛋白陰性，紅細胞0.5/高倍視野。胸部X線及心電圖檢查未見異常。入院后給予降糖、降壓(鈣拮抗劑聯合血管緊張素受體拮抗劑)及補鉀等對癥支持治療，晨起靜息狀態(tài)下血壓120～130/70～80 mm Hg，空腹血糖6.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L，住院初期在每日靜脈補鉀4.5 g、口服補鉀4 g且未使用排鉀利尿劑的情況下，血鉀一度下降至1.89 mmol/L。鑒于患者存在高血壓及低血鉀，懷疑是否存在原發(fā)性醛固酮增多癥，行血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素(AgⅡ)、血漿醛固酮濃度(PAC)檢查，臥位PRA 0.39 μg/L，PAC 62.55 ng/L，PAC/PRA 160.4，均在參考范圍內，隨即排除原發(fā)性醛固酮增多癥。進一步檢查發(fā)現，24 h尿鉀159.44 mmol/L，甲狀腺功能檢查示血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)及促甲狀腺激素(TSH)水平均降低(T30.65 nmol/L、TSH 0.263 mU/L)，提示繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，血垂體激素檢查示皮質醇>500 nmol/L，ACTH 131.00 ng/L，尿17-羥基皮質類固醇59.8 mg/24 h，尿17-酮基皮質類固醇27.8 mg/24 h(男性參考范圍分別為3.0～10.0 mg/24 h、10.0～25.0 mg/24 h)。行大、小劑量地塞米松抑制試驗示：小劑量不被抑制而大劑量被抑制。影像學檢查：雙側腎上腺CT示雙側腎上腺皮質增生。顱腦磁共振成像(MRI)檢查提示垂體體積如常，信號不均勻，其內可見小點狀長T1、T2信號影，增強后垂體呈顯著不均勻強化，其內可見小范圍未強化區(qū)，提示垂體微腺瘤。請內分泌科及神經外科等相關科室醫(yī)生會診，確定診斷為垂體微腺瘤(ACTH型)、Cushing病。由于患者低鉀血癥(1.89～2.35 mmo/L)難以耐受手術治療，遂行頸內靜脈置管中心靜脈補鉀(15 g/d且口服安體舒通片120 mg/d，連續(xù)20 d)，同時繼續(xù)給予降壓、降糖及營養(yǎng)支持治療，監(jiān)測尿量2 500 ml/d，血鉀2.57～2.85 mmol/L。曾試用酮康唑(400 mg/d，分兩次口服)以期抑制腎上腺皮質醇的合成，但因患者惡心、嘔吐等消化道癥狀明顯，且轉氨酶水平增高而停用。該患者頑固性低血鉀，且在住院期間合并肺部感染，左側腰背部及腹股溝區(qū)帶狀皰疹，竇性心動過速，雙下肢麻木及疼痛，機體消耗逐漸加重，住院40 d后家屬放棄治療自動出院，于出院后1周死亡。

2 文獻復習

2.1 Cushing病與Cushing綜合征 Cushing病1932年由Harvey Cushing首次提出，即ACTH依賴性的Cushing綜合征，是因垂體分泌過多的ACTH刺激雙側腎上腺增生，導致皮質醇分泌過多而引起的臨床綜合征[1]。Cushing綜合征又稱皮質醇增多癥，包括ACTH依賴性(約80%)和非ACTH依賴性(約20%)。前者ACTH的過度分泌主要源于垂體病變如垂體腫瘤或增生的垂體細胞(即Cushing病)，也可來自于垂體以外的組織如小細胞肺癌、胸腺類癌、胰島腫瘤等(異位ACTH綜合征，EAS)，而非ACTH依賴性Cushing綜合征則因腎上腺的良性或惡性腫瘤所致。在Cushing綜合征的多種病因中，Cushing病是最主要的原因，約70%的Cushing綜合征系Cushing病所致，而在Cushing病的病因中，垂體ACTH微腺瘤(80%以上)是主要原因，小部分患者是由于異源性促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)過量分泌致垂體ACTH細胞增生所致[2]。

2.2 Cushing病的臨床表現和生化檢查 Cushing病的年發(fā)病率為1～3/百萬，男女比例約為1∶3，多發(fā)生于成年人，兒童少見[2]。由于心血管并發(fā)癥、感染以及精神障礙，Cushing病使患者死亡率增加。臨床表現包括：(1)向心性脂肪沉積：滿月臉，水牛背，鎖骨上脂肪墊；(2)蛋白質消耗的表現：皮膚變薄，腹部紫紋，易擦傷，愈合緩慢，下肢肌肉萎縮；(3)骨質消耗而導致骨質疏松甚至可能骨折；(4)高血壓；(5)機體免疫防御機制受損而使感染的幾率增加；(6)性腺功能減退和高雄激素血癥：表現為多毛、月經不規(guī)則、閉經等；(7)不同程度的精神障礙如焦慮、抑郁、易怒等[3]。Cushing病的生化檢查改變沒有特異性，包括低鉀血癥、糖耐量異常、糖尿病、血紅蛋白和中性粒細胞增加，淋巴細胞和嗜酸性粒細胞減少[4]。

部分Cushing病患者ACTH和皮質醇分泌呈現出周期性，在ACTH和皮質醇大量分泌前有一段長時間的正常分泌，因此患者Cushing病臨床表現不典型[5]。此外，部分ACTH腺瘤患者無Cushing病的臨床和生化表現，被稱為寂靜瘤[6]。

2.3 發(fā)病機制 Cushing病主要由良性且緩慢生長的垂體微腺瘤(直徑小于10 mm)導致，快速生長的垂體腺瘤或腺癌罕見[7]?；颊哐獫{ACTH和皮質醇失去生理性的晝夜節(jié)律，且對于生理性刺激如糖皮質激素及負反饋調節(jié)無應答。有研究證實，ACTH腺瘤對CRH和血管加壓素(AVP)敏感度增加，CRH分泌異?？赡軈⑴c了Cushing病的發(fā)病，但是Cushing病究竟是原發(fā)于垂體還是繼發(fā)于下丘腦的異常(由于CRH的慢性刺激)仍然存在爭議[8]。

Cushing病具有遺傳易患性，可能為多發(fā)性內分泌腺瘤病的臨床表現之一。多發(fā)性內分泌腺瘤病是由于腦炎病毒突變而導致的一種罕見疾病，為常染色體顯性遺傳，包括甲狀旁腺功能亢進癥、內分泌系統腫瘤和垂體瘤，其中垂體瘤主要是泌乳素瘤和生長激素瘤，5%～10%患者表現為ACTH腺瘤[9]。

2.4 診斷及鑒別診斷 Cushing病診斷比較困難，且由于ACTH腺瘤大多數為微腺瘤，因此垂體MRI輔助診斷Cushing病的敏感度較低(小于70%)，文獻報道高達50%的Cushing病患者MRI無異常表現[10]。診斷Cushing病的第一步為在排除醫(yī)源性使用糖皮質激素的情況下患者存在高皮質醇血癥，方法為檢測血皮質醇、24 h尿游離皮質醇、小劑量地塞米松抑制試驗以及午夜唾液皮質醇測定。由于Cushing綜合征患者皮質醇的分泌失去晝夜節(jié)律，因此清晨血皮質醇檢測的診斷價值低于夜間血皮質醇，夜間血皮質醇大于200 nmol/L可以診斷為Cushing綜合征。至少2次以上24 h尿游離皮質醇大于220～330 nmol/24 h提示存在高皮質醇血癥，但是值得注意的是，8%～15%的Cushing綜合征患者24 h尿皮質醇水平正常。小劑量地塞米松抑制試驗(48 h內每間隔6 h口服地塞米松0.5 mg)陽性可以排除Cushing綜合征，其特異度和敏感度接近100%[11-13]。診斷Cushing病的第二步為通過檢測清晨血ACTH確定是否為ACTH依賴的Cushing綜合征，清晨血ACTH<10 ng/L為非ACTH依賴的Cushing綜合征，大于或等于10 ng/L為ACTH依賴的Cushing綜合征。第三步為Cushing病和EAS間的鑒別，可用于二者間鑒別的方法包括：大劑量地塞米松抑制試驗、CRH試驗和去氨加壓素試驗。大劑量地塞米松抑制試驗為2 d內服用地塞米松8 mg/d，90%以上的Cushing病患者尿皮質醇水平下降超過50%，若患者尿皮質醇水平下降超過90%，則診斷Cushing病的特異度達到100%。CRH試驗為靜脈給予CRH 100 μg，若患者血ACTH增加大于50%，血皮質醇增加大于20%提示為Cushing病，其敏感度和特異度均大于90%。去氨加壓素試驗為靜脈給予去氨加壓素10 μg，若患者血ACTH和皮質醇水平均增加提示Cushing病，其敏感度為70%，特異度為85%[14-15]。對于臨床表現和內分泌學檢查懷疑Cushing病，但MRI無陽性發(fā)現的患者，可以從雙側巖下竇取血，若巖下竇血ACTH與中心靜脈血ACTH比值大于2(或CRH刺激后大于3)則可以診斷為Cushing病[16]。

2.5 治療 Cushing病首選治療方法是在精確的術前腫瘤定位后實施選擇性經蝶竇腫瘤切除術，目的在于盡可能地切除腫瘤并保持和恢復正常血清內分泌水平。文獻報道經蝶竇手術可以使60%～90%的微腺瘤獲得緩解，緩解的標準為患者血ACTH水平正常，皮質醇晝夜節(jié)律恢復正常且小劑量地塞米松抑制試驗陽性[17]。對于MRI無陽性表現的Cushing病患者，經蝶竇腫瘤摘除術的緩解率較低(50%～70%)，術后復發(fā)率約為25%，術后并發(fā)癥主要為垂體功能低下、尿崩癥和腦脊液鼻漏[18]。

對于高皮質醇血癥引起嚴重并發(fā)癥，無法手術或術后復發(fā)的患者需要有效的藥物治療來抑制皮質醇的分泌。目前，Cushing病的治療藥物主要分為兩大類：一類作用于腎上腺，主要抑制皮質醇合成；另一類作用于垂體，主要抑制ACTH分泌。前者的主要代表藥物為美替拉酮和酮康唑，后者的主要代表藥物為維甲酸、帕瑞肽、卡麥角林等。將來可能會有一些新藥用于治療Cushing病和Cushing綜合征。國外臨床試驗的數據表明，糖皮質激素受體拮抗劑米非司酮(RU-486)可有效改善Cushing綜合征患者的血壓和血糖，但是關于米非司酮的治療劑量仍然存在爭議，并且由于米非司酮只是拮抗糖皮質激素受體，因此可能患者已經表現腎上腺皮質功能減退的癥狀，但血清皮質醇水平仍高[19]。帕瑞肽是新型的生長抑素類似物，其與生長抑素受體5(SSTR5)具有高親和力，而ACTH細胞垂體瘤組織富含SSTR5，一項開放性臨床試驗表明，帕瑞肽可以使17%的Cushing綜合征患者尿皮質醇水平恢復正常，不良反應包括胃腸道癥狀和高血糖[20]。另外，有學者提出可以仿照糖尿病和高血壓的治療策略，使用多種藥物聯合來治療高皮質醇血癥。研究表明，在帕瑞肽治療的基礎上加用卡麥角林可以使患者尿皮質醇的正常率從29%上升至53%，在此基礎上聯用酮康唑可以使尿皮質醇的正常率進一步升高至90%[21]。對于藥物治療無效的嚴重高皮質醇血癥，有病例報道可以行腹腔鏡下雙側腎上腺切除術[22]。但是對大多數患者來說，手術治療仍然是徹底的治療方案，臨床很少長期單獨采用藥物治療。

3 討論

本例患者無典型Cushing綜合征的表現，而以雙下肢水腫、低鉀血癥及高血壓為突出表現，因此最初懷疑是否存在腎臟疾病而收住我科，入院后檢查排除了腎臟疾患。鑒于患者存在高血壓及低血鉀，懷疑是否存在原發(fā)性醛固酮增多癥，行腎素血管緊張素系統(RAAS)檢查排除了原發(fā)性醛固酮增多癥，而血ACTH及皮質醇顯著升高，尿17-酮皮質醇及尿17-羥皮質醇水平增高，小劑量地塞米松抑制試驗陰性，而大劑量地塞米松抑制試驗陽性，CT提示雙側腎上腺皮質增生和顱腦MRI提示垂體微腺瘤，其Cushing病診斷明確。本例患者的特殊之處在于難治性低鉀性堿中毒。Cushing綜合征低鉀性堿中毒并不少見，但主要出現在異源性ACTH綜合征，在Cushing病患者中少見，約占10%，低鉀性堿中毒程度也較輕[23]。本例患者在補鉀情況下血鉀一度低至1.89 mmol/L，之后治療過程中每日中心靜脈補鉀15 g，監(jiān)測血鉀2.57～2.85 mmol/L，如此嚴重低鉀性堿中毒在Cushing病中很罕見。Cushing病患者低鉀血癥的原因被認為是過多的皮質醇與鹽皮質激素受體結合，發(fā)揮鹽皮質激素樣作用。研究表明，皮質醇、醛固酮二者與鹽皮質激素受體的親和力相同，但在生理情況下皮質醇僅具有微弱的鹽皮質激素樣作用，在過多分泌時才導致水鈉潴留和鉀丟失。本例患者血皮質醇水平增高，醛固酮水平正常，血鉀低而尿鉀增多，提示患者低鉀血癥為高皮質醇血癥所致尿鉀丟失增加所致。高皮質醇血癥是Cushing病臨床癥狀的基礎，首選治療方法是手術摘除腫瘤，但是患者因嚴重低鉀血癥難以實施手術，必須盡快糾正低鉀血癥，而患者又因嚴重高皮質醇血癥導致積極補鉀效果差，此為治療上的難點所在。藥物治療可能抑制皮質醇或ACTH分泌而有助于患者高皮質醇血癥的控制，但是大部分治療藥物如帕瑞肽仍處于臨床研究階段，需要進一步的臨床研究來證明藥物的安全性和有效性。在本患者的治療中曾一度試用酮康唑(400 mg/d，分兩次口服)以期抑制腎上腺皮質醇的合成，但因患者惡心、嘔吐等消化道癥狀明顯，且轉氨酶水平增高而停用?；颊咭蚋咂べ|醇血癥的并發(fā)癥，包括嚴重低鉀血癥、反復感染及機體消耗而死亡。

總結，Cushing病為少見病，無皮質醇增多癥的典型臨床表現時診斷相對較難，在遇到高血壓-低血鉀綜合征的患者時應該開闊思路，除原發(fā)性醛固酮增多癥外還應仔細排除Cushing綜合征，尤其是Cushing病，行相關檢查以盡早確診及治療。

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