紀(jì)念魏則西：癌癥免疫療法的謬誤與真相

陶杰夫

2016年5月，魏則西死亡事件把癌癥免疫治療的討論推向了高潮，而令人略感欣慰的是5月4日中國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委終于叫停了這個(gè)橫行全國(guó)醫(yī)院十幾年的癌癥細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用。

事實(shí)上，中國(guó)許多二級(jí)醫(yī)院也有這個(gè)免疫治療的方案，4月底就有一個(gè)基層醫(yī)生咨詢過(guò)我，因?yàn)樗陌职值昧朔伟┮灿昧诉@個(gè)療法，他還告訴我，這個(gè)療法自己花了4000多塊錢，是醫(yī)?？梢詧?bào)銷的。

為什么一個(gè)衛(wèi)計(jì)委沒(méi)有同意的治療手段可以進(jìn)入醫(yī)保？這大概也是怪狀之一。對(duì)于這個(gè)療法，我在2014年9月25日首發(fā)于《消費(fèi)者報(bào)道》的《癌癥免疫療法，理應(yīng)在中國(guó)市場(chǎng)禁止》一文指出，這是一個(gè)錯(cuò)誤的醫(yī)療方案，也呼吁中國(guó)衛(wèi)計(jì)委和食藥監(jiān)局取消這個(gè)錯(cuò)誤的方案，以保護(hù)癌癥患者的權(quán)益。

其實(shí)，癌癥免疫治療是很廣的概念。這次被衛(wèi)計(jì)委叫停的癌癥生物免疫治療是屬于CD-CIK方案，通常涉及到將病人血液或者癌癥組織中的免疫細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞，細(xì)胞毒T細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞）分離出來(lái)，在體外刺激，增殖后輸回病人體內(nèi)，以達(dá)到抗癌癥的目的，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明是無(wú)效的，唯一被FDA批準(zhǔn)的是用于治療晚期前列腺癌。

今天，我想與讀者分享一下現(xiàn)在用于臨床上靠譜的免疫療法。自美國(guó)Coley醫(yī)生開(kāi)始，癌癥免疫療法的研究已經(jīng)超過(guò)了一百年的歷史，從機(jī)理上來(lái)分類的話，現(xiàn)在可以把癌癥免疫療法歸納為五類；單克隆抗體類（簡(jiǎn)稱單抗），免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpointinhibitor），非特異性免疫刺激劑（細(xì)胞因子，干擾素，Thalidomide，Ienalidonfide，Pomalidomidel，癌癥疫苗（從尿道直接輸入BCG卡芥苗入膀胱來(lái)治療膀胱癌），嵌合抗原受體T細(xì)胞治療（Chimeric antigen receptor modified T-cell therapy），簡(jiǎn)稱CAR-T治療。

單抗治療癌癥是目前最為成熟的免疫治療手段，有些醫(yī)生也將單抗治療癌癥的手段歸屬于化療。但從機(jī)制上講，它是用免疫手段來(lái)治療癌癥，現(xiàn)在己經(jīng)被美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)的單抗不下十幾種，它們的名字后面都以mab來(lái)結(jié)尾。

用單抗來(lái)治療癌癥起始于上世紀(jì)80年代初，第一個(gè)用抗體來(lái)治療癌癥的是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nadler醫(yī)生，他在1980年首先用抗體來(lái)治療一位54歲男性淋巴瘤患者，經(jīng)過(guò)這么多年的努力，用單抗來(lái)治療一些癌癥已經(jīng)相當(dāng)成熟的技術(shù)了。

在1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了利妥單抗（Rituximah）上市，這是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于治療癌癥的單抗，它在癌癥的治療史上拉開(kāi)了一個(gè)新帷幕，它是準(zhǔn)對(duì)CD20的抗體，所以能夠殺死帶有CD20的B淋巴細(xì)胞來(lái)治療癌癥。

如果說(shuō)利妥單抗通過(guò)殺死對(duì)B淋巴細(xì)胞來(lái)治療白血病和淋巴瘤，那單抗是否也可以用來(lái)治療其它實(shí)體癌呢？答案是，Yes！治療Her2陽(yáng)性的乳腺癌的赫賽汀（Trastuzumab）是第一個(gè)被FDA在1998批準(zhǔn)的準(zhǔn)對(duì)實(shí)體癌的單抗。Her2通路的過(guò)度表達(dá)加速細(xì)胞的生長(zhǎng)，有相當(dāng)一部分的乳腺癌患者Her2陽(yáng)性，Her2是存在細(xì)胞膜上的一種跨膜蛋白，也就是說(shuō)這種蛋白的部分結(jié)構(gòu)在細(xì)胞外，這就可以通過(guò)設(shè)計(jì)單抗與Her2細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)結(jié)合來(lái)影響它的活性，這就是赫賽汀可用以治療Her2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)理。

2014年12月FDA批準(zhǔn)的Blinatumomab是一個(gè)用來(lái)治療B淋巴細(xì)胞癌變的單抗，但它很特別，因?yàn)樗膯捂滊p特異性，由于單鏈，它的分子量只有55kDa，大約是一般單抗的三分之一，從而減小外源蛋白直接進(jìn)入血液的副作用，稱它為雙特異性是因?yàn)樗环矫婵梢耘cB細(xì)胞的CDl9結(jié)合，另一方面可以與T細(xì)胞CD3結(jié)合，從而殺死癌變的B淋巴細(xì)胞。我有幸的參與了這個(gè)藥物的二期臨床試驗(yàn)，入選病人都是復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病。

還有一類現(xiàn)在非常紅火單抗，稱為免疫檢測(cè)查點(diǎn)抑制劑，Ipilimumab，Pembrolizumab，Nivolumab，它們可以用來(lái)治療黑色素瘤，后二種還可以用來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌。Nivolumab還被FDA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌，上周FDA又批準(zhǔn)了用來(lái)治療霍奇金淋巴瘤。一天后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)atezohzumab治療膀胱癌。它們和其它一些免疫檢測(cè)查點(diǎn)抑制劑治療其它癌癥的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

還有已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的還有結(jié)合放射性顆粒的單抗，如Ibritumomab tiuxetan，用來(lái)治療非霍奇金淋巴瘤。還有結(jié)合藥物顆粒的單抗，如用來(lái)治療乳腺癌Ado-trastuzumab emtansine。

不得不提一下的是正在臨床試驗(yàn)中的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是收集病人的T細(xì)胞后，在T細(xì)胞上裝上特制機(jī)械手，讓這個(gè)機(jī)械手與腫瘤細(xì)胞表面的特異分子結(jié)合，從而殺死癌細(xì)胞，這種技術(shù)已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中取得了不錯(cuò)的治療效果，上周我在休息室碰到了一個(gè)在從事這方面研究的醫(yī)生，他告訴我對(duì)成人急性淋巴的完全緩解率大約在80%。

最后，我的想告訴讀者的是，即使是市場(chǎng)上被FDA批準(zhǔn)的治療某一癌癥的藥也不一定適用于所有病人，即使適用于某一特定的病人，有時(shí)有效，有時(shí)無(wú)效，有時(shí)僅僅開(kāi)始有效，目前只能簡(jiǎn)單用“命”來(lái)解釋了。

相信隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，癌癥的免疫治療將成為繼傳統(tǒng)手術(shù)、化療和放療后的一大類治療手段，類似魏則西這樣的病人，或許將得以挽救。